Описание препарата Мабтера (Mabthera®) не предназначено для назначения лечения без участия врача.
Мабтера (Mabthera®)
Загальна характеристика:
міжнародна непатентована назва: rituximab;
основні властивості лікарської форми: ритуксимаб - химеричні моноклональні антитіла миші/людини, що специфічно зв'язуються з трансмембраним антигеном CD20. Цей антиген розташований на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах. Ритуксимаб зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах і ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність. Препарат являє собою прозору або опалесцюючу рідину, безбарвну чи блідо-жовтого кольору;
Якісний та кількісний склад:
діюча речовина: ритуксимаб 100 мг/10 мл та 500 мг/50 мл;
допоміжні речовини: натрію цитрат, полісорбат 80, натрію хлорид, вода для ін'єкцій, буфер (соляна кислота або натрію гідроксид до рН 6.5).
Форма випуску. Концентрат для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинні засоби (моноклональні антитіла).
Код за АТС: L01X С02.
Імунологічні і біологічні властивості.
Фармакодинаміка. Ритуксимаб - химеричні моноклональні антитіла миші/людини, що специфічно зв'язуються з трансмембраним антигеном CD20. Цей антиген розташований на пре-В-лімфоцитах і зрілих В-лімфоцитах, але відсутній на стовбуровихих гемопоетичних клітинах, про-В-клітинах, здорових плазматичних клітинах і здорових клітинах інших тканин. Цей антиген експресується більш, ніж у 95% В-клітинних неходжкінских лімфом. Після зв'язування з антитілом CD20 не інтерналізується і не видаляється із клітинної мембрани в навколишнє середовище. CD20 не циркулює в плазмі у вигляді вільного антигену і тому не конкурує за зв'язування з антитілами.
Ритуксимаб зв'язується з антигеном CD20 на В-лімфоцитах і ініціює імунологічні реакції, які викликають лізис В-клітин. Можливі механізми клітинного лізису включають комплемент-залежну цитотоксичність (КЗС) і антитіло-залежну клітинну цитотоксичність (АЗКЦТ). Нарешті, проведені in vitro дослідження показали, що ритуксимаб сенсибілізує лінії В-клітинної лімфоми людини до цитотоксичної дії деяких хіміотерапевтичних препаратів.
Медіана числа В-клітин у периферичній крові після першого введення препарату знижується до рівня нижче норми, а через 6 місяців починає відновлюватися, повертаючись до норми між 9 і 12 місяцями після завершення терапії. У 67 хворих, обстежених на предмет наявності антитіл до білків миші, цього антитіла виявлено не були. Антихимерні антитіла були виявлені менше, ніж у 1% (3 хворих) із 355 обстежених.
Ефективність
Неходжкінська лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярні лімфоми
У клінічних дослідженнях хворі з рецидивуючою або резистентною до терапії В-клітинною неходжкінською лімфомою низького ступеня злоякісності або фолікулярною лімфомою одержували Мабтеру в дозі 375 мг/м2 у вигляді чотирьох внутрішньовенних інфузій, проведених з інтервалом в один тиждень. Сумарна частота ремісії склала 48%, повної ремісії - 6%, часткової ремісії - 42%. Медіана часу до прогресування захворювання у хворих, що відповідають на терапію, дорівнювала 13 місяцям.
Мультиваріантний аналіз показав, що сумарна частота ремісії у пацієнтів з гістологічними підтипами пухлини В, С й D (по класифікації IWF) була вища, ніж з підтипом А (58% і 12%, відповідно); у хворих з найбільшим пухлинним вогнищем діаметром менш 5 см - вища, ніж з вогнищем діаметром більш 7 см (53% і 38%) і в хворих з хіміочутливим рецидивом - вища, ніж з хіміостійким (тривалість ремісії менша 3 місяців) (53% і 36%, відповідно). Сумарна частота ремісії у пацієнтів, які раніше перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, досягала 78%. Такі фактори, як вік ≥ 60 років, екстранодальна локалізація уражень, попередня терапія антрациклінами і ураження кісткового мозку, не корелювали з більш низькою частотою ремісії.
Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома
У рандомізованому відкритому дослідженні в 399 пацієнтів літнього і похилого віку (від 60 до 80 років), які раніше не лікувалися, з дифузною В-великоклітинною лімфомою одержували стандартну хіміотерапію за схемою CHOP (циклофосфамід 750 мг/м2, доксорубіцин 50 мг/м2, вінкристин 1.4 мг/м2 максимум до 1 мг на 1-й день, і преднізолон 40 мг/м2 на 1 - 5 добу) кожні 3 тижні, всього 8 циклів, або Мабтеру в дозі 375 мг/м2 плюс схему CHOP (R-CHOP). Мабтеру вводили в перший день терапевтичного циклу. Аналіз ефективності був проведений у 328 пацієнтів. Медіана тривалості спостереження була близько 12 місяців. Застосування схеми R-CHOP приводило до статистично достовірного збільшення "безподійного" виживання, у порівнянні з таким при використанні тільки схеми CHOP (р=0.0002) ("подіями" вважали летальні наслідки, рецидиви або прогресування лімфоми, а також призначення нової схеми антилімфоматозної терапії). Застосування схеми R-CHOP зменшило ризик зазначених подій на 48%. Ця різниця пояснювалась меншою частотою прогресування захворювання на фоні терапії і меншою частотою рецидивів після досягнення повної ремісії. Загальне виживання у групі R-СНОР збільшилося, у порівнянні з групою CHOP (p=0.0055), при цьому ризик летального наслідку знизився на 49%. Терапія за схемою R-CHOP мала також такі клінічні переваги перед схемою CHOP, як частота повної ремісії до кінця курсу лікування (71% і 59%, відповідно; р=0.0176), тривалість життя без прогресування захворювання (р=0.0001) і виживання без ознак хвороби (р=0.0048). Ризик прогресування знижувався на 51%, а ризик рецидиву після повної ремісії - на 55%. Терапія за схемою R-CHOP мала переваги при лімфомах як низького, так і високого ступеня злоякісності (бали міжнародного прогностичного індексу з поправкою на вік 0 - 1 і 2 - 3, відповідно): у групі низького ризику ймовірність "події" знижувалася на 69%, у групі високого ризику - на 36%.
Ревматоїдний артрит
Ефективність і безпечність терапії Мабтерою хворих з ревматоїдним артритом були продемонстровані в трьох багатоцентрових рандомізованих, контрольованих, подвійних сліпих дослідженнях. В цілому 990 хворих отримували 1 курс лікування; 301 пацієнт - 2 чи більше курсів.
Пацієнти отримували курс терапії Мабтерою, який складався із 2-х внутрішньовенних введень по 1000 мг (перерва між введеннями - 15 днів) в комбінації з метотрексатом у дозі 10 - 25 мг/тиждень. Перед введенням Мабтери хворим внутрішньовенно вводився метилпреднізолон у дозі 100 мг. Більшість хворих отримували преднізолон перорально протягом 15 днів.
Дослідження 1 - подвійне сліпе, порівняльне дослідження, яке включало 517 пацієнтів, лікування яких інгібіторами фактору некрозу пухлин було неефективним. У пацієнтів, які приймали участь в дослідженні, було діагностовано активний ревматоїдний артрит згідно критерій Американського Коледжу Ревматології (ACR). Пацієнти отримували Мабтеру за схемою лікування, що складалася із 2-х внутрішньовенних введень по 1000 мг (перерва між введеннями - 15 днів) в комбінації з метотрексатом перорально в дозі 10 - 25 мг/тиждень. Всі пацієнти отримували преднізолон перорально в дозі 60 мг на 2 - 7 день і 30 мг на 8 - 14 день після першого введення Мабтери.
Дослідження 2 - рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження, в якому порівнювались 2 різні дози ритуксимабу з введеням внутрішньовенно кортикостероїдів або без введення, в комбінації з метотрексатом (один раз на тиждень) у хворих з активним ревматоїдним артритом, попередня терапія якого модифікуючими захворювання препаратами була неефективною.
Дослідження 3 - подвійним сліпе, контрольоване дослідження, в якому вивчалась монотерапія ритуксимабом і ритуксимабом в комбінації з циклофосфамідом або метотрексатом у хворих з активним ревматоїдним артритом, попередня терапія якого модифікуючими захворювання препаратами була неефективна.
Пацієнти контрольної групи в усіх дослідженнях отримували метотрексат (10 - 25 мг один раз на тиждень).
Оцінка лабораторних даних
В цілому в клінічних дослідженнях у 54 із 990 хворих на ревматоїдний артрит (5,5%) визначались людські антихимерні антитіла. Наявність людських антихимерних антитіл не асоціювалась з клінічним погіршенням чи з підвищеним ризиком реакцій на наступні інфузії у даним пацієнтів.
У хворих з позитивним ревматоїдним фактором спостерігалось виражене зниження його концентрації після лікування ритуксимабом в усіх трьох дослідженнях (мал.1)
Малюнок 1. Зміни в концентрації (%) ревматоїдного фактору в дослідженні 1 (аналіз всіх включених хворих, хворі з позитивним ревматоїдним фактором)
Плазмова концентрація імуноглобулінів, загальна кількість лімфоцитів і лейкоцитів знаходились в межах норми під час терапії ритуксимабом, за винятком транзиторного зменшення кількості лейкоцитів через 4 тижні після введення препарату. Титри Ig G антиген специфічних антитіл до збудників епідемічного паротиту, краснухи, вітряної віспи, правцю, грипу і стрептококу залишались стійкими через 24 тижні після введення ритуксимабу.
Вплив ритуксимабу на біомаркери вивчався у пацієнтів, що брати участь в дослідженні 3. В даному дослідженні вивчався вплив одного курсу лікування ритуксимабом на рівень біохімічних маркерів, зокрема маркерів запалення (інтерлейкін 6, C-реактивний білок, ін.), синтез аутоантитіл (ревматоїдний фактор), обмін речовин в кістковій тканині (остеокальцин і термінальний пептид проколагену 1 N (P1NP). Лікування ритуксимабом, в якості монотерапіі або в комбінації з метотрексатом або циклофосфамідом, приводило до достовірного зменшення рівнів запальних маркерів при порівнянні з монотерапією метотрексатом протягом 24 тижнів спостереження. Рівень маркерів обміну речовин в кістковій тканині, остеокальцин і P1NP, були значно більшими в групі пацієнтів, що приймали ритуксимаб у порівнянні з пацієнтами, що приймали лише метотрексат.
Фармакокінетика: Розподіл та виведення
У хворих з неходжкінською лімфомою низького ступеня злоякісності або фолікулярною лімфомою, що одержували препарат шляхом внутрішньовенної інфузії в дозах 125, 250 або 375 мг/м2 поверхні тіла чотириразово по одному разу на тиждень, концентрації антитіл у сироватці зростали у міру збільшення дози. У хворих, що одержували дозу 375 мг/м2, після першої інфузії середній період напіввиведення ритуксимабу із сироватки склав 68,1 години, максимальна концентрація - 238,7 мкг/мл, а середній плазмовий кліренс - 0,0459 л/год. Після четвертої інфузії середній період напіввиведення із сироватки, максимальна концентрація і плазмовий кліренс склали 189,9 години, 480,7 мкг/мл і 0,0145 л/год. відповідно. Розходження в концентраціях препарату в сироватці у різних пацієнтах були вираженими.
У хворих з позитивним ефектом після прийому ритуксимабу, сироваткові концентрації препарату до і після четвертої інфузії та після лікування були достовірно вищі. Сироваткові концентрації препарату негативно корелювали з розміром пухлинного навантаження. Звичайно ритуксимаб можна визначити в організмі протягом 3 - 6 місяців після останньої інфузії.
У хворих з дифузною В-великоклітинною лімфомою розподіл і виведення ритуксимабу спеціально не вивчався, але наявні дані дозволяють припускати, що сироваткові концентрації ритуксимабу в цих пацієнтів подібні з такими в хворих неходжкінскою лімфомою низького ступеня злоякісності або фолікулярною лімфомою, що одержували такі ж дози препарату.
Ревматоїдний артрит
Після двох внутрішньовенних введень ритуксимабу в дозі 1000 мг (період між введеннями - 2 тижні), середній період напіввиведення - 20,8 днів (діапазон 8,58 - 35,9 днів), середній системний кліренс - 0,23 л/день (діапазон 0,091 - 0,67 л/день), середній об'єм розподілу - 4,6 л (діапазон 1,7-7,51 л). Корекція дози в залежності від статі не потрібна. Після двох внутрішньовенних введень ритуксимабу в дозі 500 і 1000 мг (період між введеннями - 2 тижні), середні значення максимальної концентрації - 183 мкг/мл (діапазон 81,8 - 279 мкг/мл) і 370 мкг/мл (діапазон 212 -637 мкг/мл), середній період напіввиведення - 17,9 днів (діапазон 12,3 - 31,3 днів) і 19,7 днів (діапазон 12,3 - 34,6 днів), відповідно. Немає фармакокінетичних даних при проведенні багаторазових курсів терапії.
Немає фармакокінетичних даних у хворих з порушенням функції печінки і нирок.
Показання для застосування.
Неходжкінські лімфоми.
Рецидивуючі або стійкі до хіміотерапії В-клітинні, СD20-позитивні неходжкінські лімфоми низького ступеня злоякісності або фолікулярні.
CD20-позитивні дифузійні В-великоклітинні неходжкінські лімфоми у комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP.
Раніше неліковані фолікулярні лімфоми III-IV стадії в комбінації з хіміотерапією.
Підтримуюча терапія фолікулярних лімфом після отримання відповіді на індукційну терапію.
Ревматоїдний артрит.
Активний ревматоїдний артрит у дорослих в комбінації з метотрексатом при неефективності лікування інгібіторами фактору некрозу пухлини.
Спосіб застосування та дози.
Інструкції щодо використання препарату і знищення використаних матеріалів
Потрібну кількість Мабтери набирають в асептичних умовах і розводять до розрахункової концентрації ритуксимабу (1 - 4 мг/мл) в інфузійному флаконі (пакеті) із стерильним, апірогеним, 0.9% розчином натрію хлориду або 5% розчином глюкози. Для перемішування розчину обережно перевертають флакон (пакет), щоб уникнути піноутворення. Препарат перед застосуванням слід спочатку оглянути на предмет сторонніх домішок або зміни забарвлення.
Приготовлені інфузійні розчини Мабтери стабільні протягом 12 годин при кімнатній температурі. Якщо приготовлений розчин не буде використаний відразу ж, його можна зберігати в холодильнику (при температурі від 2 до 8°С) протягом 24 годин. Оскільки Мабтера не містить антимікробних консервантів, потрібно забезпечувати збереження стерильності приготовленого розчину.
Мабтеру вводять шляхом внутрішньовенної інфузії через окремий катетер.
Не можна вводити препарат внутнішньовенно струйно чи болюсно.
Перед кожною інфузією Мабтери необхідно проводити премедикацію, що полягає у введенні анальгетика/антипіретика (наприклад, парацетамола) і антигістамінного препарату (наприклад, дифенгідраміна). Варто проводити також премедикацію кортикостероїдами.
Стандартний режим дозування.
Неходжкінска лімфома низького ступеня злоякісності або фолікулярна лімфома.
Перше введення препарату.
При монотерапії Мабтерою рекомендована доза становить 375 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводиться внутрішньовенною інфузійно один раз на тиждень протягом 4 тижнів.
При комбінованому лікуванні з хіміотерапією рекомендована доза Мабтери становить 375 мг/м2 поверхні тіла на цикл. Загальна кількість циклів становить:
8 циклів з R-CVP (21 день/цикл),
8 циклів з R-МСР (28 день/цикл),
8 циклів з R-CHOP (21 день/цикл); 6 циклів, якщо повна ремісія спостерігається після 4 циклів,
6 циклів з R-CHVP-інтерферон (21 день/цикл).
Мабтеру слід вводити в 1 день кожного циклу хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компоненту хіміотерапії.
Повторне застосування у випадку рецидиву: хворим, у яких був позитивний ефект лікування на першому курсі терапії Мабтерою, препарат можна призначити повторно у дозі 375 мг/м2 поверхні тіла. Препарат вводиться внутрішньовенною інфузійно один раз на тиждень протягом 4 тижнів.
Підтримуюча терапія: хворим, у яких була отримана відповідь на індукційну терапію, Мабтеру призначають в дозі 375 мг/м2 поверхні тіла, яку вводять один раз в 3 місяці до прогресування захворювання або максимум протягом 2-х років.
Дифузна В-великоклітинна неходжкінська лімфома.
Мабтеру варто застосовувати в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP. Рекомендована доза Мабтери - 375 мг/м2 поверхні тіла - вводиться в 1 день кожного циклу 8 циклової хіміотерапії після внутрішньовенного введення кортикостероїдного компоненту схеми CHOP. Інші компоненти схеми СНОР (циклофосфамід, доксорубіцин і вінкристин) повинні застосовуватися після призначення Мабтери.
Перше введення препарату.
Рекомендована початкова швидкість інфузії складає 50 мг/годину. Надалі її можна збільшувати на 50 мг/годину кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/годину .
Наступні введення препарату.
Наступні інфузії Мабтери можна починати зі швидкості введення 100 мг /годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину.
Корекція дози в ході терапії.
Зменшувати дозу Мабтери не рекомендується. Якщо Мабтера вводиться в комбінації з хіміотерапією, потрібно користуватися стандартними рекомендаціями щодо зниження дози хіміотерапевтичних препаратів.
Ревматоїдний артрит.
Курс терапії Мабтерою складається з 2-х внутрішньовенних введень препарату по 1000 мг. Рекомендована доза Мабтери складає 1000 мг внутрішньовенно. Наступне введення препарату у дозі 1000 мг проводиться через 2 тижні. Залежно від симптомів захворювання можливе подальше застосування Мабтери.
Хворим на ревматоїдний артрит з метою зменшення частоти і вираженості інфузійних реакцій за 30 хв. до застосування Мабтери необхідно вводити метилпреднізолон в дозі 100 мг внутрішньовенно.
Перша інфузія.
Рекомендована початкова швидкість інфузії складає 50 мг/годину. Надалі її можна збільшувати
на 50 мг/годину кожні 30 хвилин, доводячи до максимальної швидкості 400 мг/годину .
Наступні інфузії.
Наступні інфузії Мабтери можна починати зі швидкості введення 100 мг/годину і збільшувати на 100 мг/годину кожні 30 хвилин до максимальної швидкості 400 мг/годину.
Дозування в особливих випадках.
Діти. Безпека й ефективність Мабтери у дітей не встановлені.
Хворі похилого віку (>65 років). Хворим похилого віку корекція дози не потрібна.
Побічна дія.
Монотерапія Мабтерою.
У хворих із високим пухлинним навантаженням (розміри поодиноких вогнищ більш ніж 10 см у діаметрі) частота важких (3 - 4 ступеня) побічних реакцій підвищена.
Інфузійні реакції. У більшості хворих під час першої інфузії Мабтери відзначається інфузійний симптомокомплекс, що полягає в появі лихоманки з тремтінням. Інші інфузійні симптоми, які часто спостерігались, включають нудоту, кропивницю, слабкість, головний біль, припливи, свербіж, бронхоспазм, задишку, набряк глотки (судинний набряк), риніт, блювання, гіпотонію, біль у вогнищах захворювання. Як правило, ці реакції виникають протягом 30 хвилин - 2 годин після початку першої інфузії і зникають після сповільнення або зупинки введення Мабтери та проведення підтримуючих заходів (внутрішньовенне введення фізіологічного розчину, дифенгідраміну й ацетамінофену). Під час першої інфузії частота подібних реакцій складає 80% (з них 7% - 3 і 4 ступеня важкості ), при наступних інфузіях - знижується приблизно до 40% (5 -10% 3 і 4 ступеня важкості). У 32 (10%) хворих спостерігалася гіпотонія легкого та помірного ступеню важкості, що вимагала переривання інфузії Мабтери з внутрішьовенним введенням фізіологічного розчину або без нього. Ангіоневротичний набряк був описаний у 41 (13%) хворого, в одного хворого - у важкій формі. Бронхоспазм розвинувся в 24 (8%) пацієнтів, для чверті цих хворих потрібні були бронходилятатори.
Імунологічні реакції та інфекції. Хоч Мабтера призводить до виснаження пула В-клітин у 70 - 80% хворих і зменшення концентрацій імуноглобулінів у сироватці в невеликої кількості пацієнтів, частота інфекцій при цьому не перевищує очікувану для цієї популяції хворих. Під час лікування в 50 хворих у базовому дослідженні розвинулося 68 інфекційних епізодів (3 ступеню важкості - шість випадків, 4 ступеню важкості - жодного ). Жодне з 6 серйозних інфекційних ускладнень не супроводжувалося нейтропенією. Серйозні бактеріальні ускладнення включали сепсис, викликаний Listeria (1 випадок), стафілококову бактеріємію (1 випадок) і полімікробний сепсис (1 випадок). Бактеріальні інфекції, що виникли після закінчення лікування (від 30 днів до 11 місяців після останнього введення препарату), включали сепсис (1 випадок); вірусні інфекції включали простий герпес (2 випадки) і оперізуючий лишай (3 випадки).
Побічні ефекти під час повторних курсів лікування. Двадцять один пацієнт одержав більше ніж один курс Мабтери. Відсоток хворих з небажаними явищами був таким же, як у ході першого курсу лікування. При повторній терапії частіше відзначалися наступні явища: астенія, подразнення глотки, припливи, тахікардія, анорексія, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія, периферичні набряки, запаморочення, депресія, респіраторна симптоматика, нічна пітливість, свербіж.
Побічні ефекти з боку кровотворної системи. Під час терапії (до 30 днів після останнього введення препарату) важка тромбоцитопенія і нейтропенія розвинулась в 1,3% і 1,9% хворих відповідно, а важка анемія - у 1% хворих. Після лікування Мабтерою описаний один випадок транзиторної апластичної анемії (аплазія тільки еритроцитарного ростка) і два випадки гемолітичної анемії.
Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи. Під час інфузії Мабтери аритмія розвинулась в 4 хворих. В одного з них застосування препарату довелося зупинити внаслідок шлуночкової і суправентрикулярної тахікардії. У трьох інших пацієнтів відзначалися тригемінія та аритмічний пульс; зупинити терапію в них не було можливості. Описано випадки стенокардії під час інфузії та інфаркту міокарда через 4 дні після інфузії (в одного пацієнта з інфарктом міокарда в анамнезі).
Побічні ефекти, що виникали в ≥1% хворих:
Організм у цілому: біль в поперековому відділі хребта, біль в грудній клітці, загальна слабкість, здуття живота, біль в місці інфузії.
Порушення обміну речовин і харчування: гіперглікемія, периферичні набряки, підвищення
активності ЛДГ, гіпокальциємія.
Кістково-м'язова система: болі в суглобах, м'язовий гіпертонус.
Нервова система: тривога, парестезії, гіпестезії, перезбудження, порушення сну, нервовість.
Органи дихання: посилення кашлю, синусит, бронхіт.
Шкіра і її придатки: нічна пітливість герпетичні інфекції (Н. simplex і Н. zoster).
Органи чуття: порушення сльозовиділення, кон'юнктивіт, порушення смакових відчуттів.
Серйозні побічні ефекти, що зустрічалися менш, ніж у 1% хворих:
Система кровотворення: порушення згортання крові.
Органи дихання: астма, ураження легень.
Мабтера в комбінації з хіміотерапією за схемою CHOP
Інфузійні реакції. Інфузійні реакції 3 і 4 ступені важкості (що починалися під час або в межах 1 дня після інфузії Мабтери) відзначалися під час першого циклу R-CHOP приблизно в 9% хворих. До 8-мого циклу R-CHOP частота інфузійних реакцій зменшилася до менш ніж 1%. Їхні прояви були такими ж, як при монотерапії Мабтерою, і включали лихоманку, озноб, артеріальну гіпотонію і гіпертензію, тахікардію, задишку, бронхоспазм, нудоту, блювоту, болі й ознаки синдрому лізису пухлини. В окремих випадках під час проведення схеми R-CHOP відзначалися такі реакції, як інфаркт міокарда, фібриляція передсердь і набряк легень.
Інфекції. Частка хворих з інфекціями 2 - 4 ступеня важкості і/або фібрильною нейтропенією в групі R-CHOP склала 54,5%, а в групі CHOP - 50,5%. Випадки фібрильної нейтропенії (тобто, без супутньої документованої інфекції) відзначалися тільки в ході терапії - у 20.3% пацієнтів, що одержували схему R-CHOP, і в 15.3% пацієнтів, що одержували схему CHOP. Сумарна частота інфекцій 2 - 4 ступеня важкості в групі R-CHOP дорівнювала 44,6%, у групі CHOP - 41,3%, при цьому ніякої різниці в захворюваності системними бактеріальними і грибковими інфекціями не було. Частота грибкових інфекцій 2 - 4 ступеня важкості в групі R-CHOP була вище, ніж у групі CHOP (4.5% і 2.6%, відповідно); ця різниця була обумовлена більш високою частотою місцевих кандидозів у ході терапії. Частота розвитку герпесної інфекції 2-4 ступеня важкості, у тому числі, з ураженням очей, була вище в групі R-CHOP (4.5%), ніж у групі CHOP (1%), у 7 з 9 випадків, що відзначалися в групі R-CHOP, дане захворювання виникло на етапі терапії.
Гематологічні побічні ефекти. Після кожного циклу R-CHOP лейкопенія і нейтропенія 3 і 4 ступеня важкості відзначалися частіше (88% і 97%), ніж у групі CHOP (79% і 87%, відповідно). Різниці в частоті анемії 3 і 4 ступеня важкості в двох групах не було (19% у групі CHOP і 14% - у групі R-CHOP); була відсутня різниця й у частоті тромбоцитопенії (15% у групі CHOP і 16% у групі R-CHOP). Термін часу до зникнення всіх гематологічних порушень у двох терапевтичних групах був подібний.
Кардіологічні побічні ефекти. Частота порушень серцевого ритму 3 і 4 ступеня важкості, головним чином, суправентрикулярних аритмій (тахікардія, тріпотіння і мерехтіння передсердь), у групі R-CHOP була вище (5.9%), ніж у групі CHOP (1.0%). Усі ці аритмії розвивалися або в зв'язку з інфузією Мабтери, або були пов'язані з такими станами, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або супутні захворювання дихальної і серцево-судинної системи. Групи R-CHOP і CHOP не відрізнялися між собою по частоті інших кардіологічних побічних ефектів 3 і 4 ступеня важкості, включаючи серцеву недостатність, кардіоміопатії та ішемічну хворобу серця.
Неврологічні побічні ефекти. На етапі лікування, у ході першого циклу терапії, у 4 хворих (2%) групи R-CHOP, що мали серцево-судинні фактори ризику, розвилися тромбоемболічні порушення мозкового кровообігу. Різниці між групами в частоті інших тромбоемболій не було.
Мабтера в комбінації з хіміотерапією за схемою CVP
Вказані дані базуються на результатах рандомізованого дослідження ІІІ фази, в якому приймало участь 321 пацієнт, де порівнювалась терапія Мабтерою в комбінації із схемою CVP (R-CVP) і монотерапія CVP (162 R-CVP, 159 CVP відповідно).
Побічні ефекти 3 - 4 ступеня відзначались у ≥2% пацієнтів, що отримували терапію R-CVP, у порівнянні з групою лікування CVP.
Інфузійні реакції. Симптоми важких чи загрозливих для життя (3 і 4 степеня) інфузійних реакцій (що починалися під час або протягом 1 дня від початку інфузії Мабтери) відмічались в 9% хворих, які отримали R‑CVP. Ці результати включали озноб, слабкість, задишку, диспепсію, нудоту, висипання, гіперемію.
Інфекції. Частка хворих з інфекціями під час лікування і протягом 28 днів після завершення в групі R-CVP склала 33%, в групі CVP - 32%. Найчастіше виникали інфекції верхніх дихальних шляхів (12,3% хворих в групі R-CVP і 16,4% - в групі терапії CVP). Найчастіше відмічався назофарингіт.
Серйозні інфекції спостерігались у 4,3% пацієнтів, що отримували R-CVP і у 4,4% хворих, що отримували CVP. Небезпечні для життя інфекцій в даному дослідженні не реєструвались.
Відхилення лабораторних показників
Гематологічні побічні ефекти: у24% пацієнтів, що отримували R-CVP і у 14% пацієнтів, що отримували CVP протягом лікування реєструвалась нейтропенія 3 або 4 ступеня.
Різниці в частоті анемії 3 і 4 ступеня важкості і тромбоцитопенії в двох групах не було (0,6% в групі R-CVP і 1,9% - в групі CVP), (1,2% в групі R-CVP і її відсутність в групі CVP).
Вказані дані отримані з клінічного дослідження ІІІ фази, в якому хворі з рецидивом чи рефрактерною до хіміотерапії неходжкінською лімфомою отримували індукційне лікування по схемі CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристін, преднізолон) чи Maбтеру в комбінації зі схемою CHOP (R-CHOP) (перша фаза дослідження). Хворі, в яких була отримана відповідь на індукційну терапію по схемі CHOP чи R-CHOP, отримували підтримуючу терапію Maбтерою (друга фаза дослідження). Мабтера призначалась в дозі 375 мг/м2 поверхні тіла у вигляді інфузії один раз на 3 місяці протягом 2-х років або до прогресування хвороби.
Інфузійні реакції: під час підтримуючої терапії інфузійні реакції відмічались у 41% хворих, які проявлялись загальними розладами (aстенія, підвищення температури, грипоподібний синдром, біль) і в 7% хворих розлади імунної системи (гіперчутливість). Важкі інфузійні реакції (що спостерігалися під час або в 1 день після інфузії Мабтерою) спостерігались у <1% хворих, що отримували підтримуючу терапію Мабтерою.
Інфекції: частка хворих з інфекціями 1 - 4 ступеня важкостісклала 25% в групі спостереження і 45% в групі терапії Мабтерою: інфекції 3 - 4 ступеня важкості спостерігались у 3% хворих в групі спостереження і 11% пацієнтів, отримуючих підтримуючу терапію Мабтерою. Серед інфекцій 3 - 4 ступеня важкості, які повідомлялись у ≥ 1% хворих, що отримували Мабтеру, були пневмонія (2%), інфекції дихальної системи (2%), фібрильні інфекції (1%), оперізуючий лишай (1%). Інфекційний агент у більшості випадків не був ідентифікований. У випадку виділення збудника його природа була бактеріальною (в групі спостереження у 2%, в групі терапії Мабтерою - 10%), вірусною (група спостереження - 7%, в групі терапії Maбтерою - 11 %) і грибковою (група спостереження - 2%, В групі терапії Мабтерою - 4%).
Гематологічні побічні ефекти: лейкопенія (всіх ступенів важкості) спостерігалась в 21% хворих з групи спостереження у порівнянні з 29% пацієнтів з групи підтримуючої терапії Мабтерою; нейтропенія спостерігалась у 12% хворих з групи спостереження і 23% пацієнтів з групи терапії Мабтерою. В групі терапії Мабтерою нейтропенія і лейкопенія 3 - 4 ступеню виникали частіше у порівнянні з групою спостереження (4% в групі спостереження, 10% в групі Мабтери), (2% в групі спостереження, 5% в групі Мабтери) відповідно. Частота виникнення тромбоцитопенії 3 - 4 ступеню була низькою (1% в групі спостереження, <1% в групі терапії Мабтерою).
Кардіологічні побічні ефекти: частота розладів зі сторони серця 3 - 4 ступеню була порівнюваною між досліджуваними групами (4% в групі спостереження, 5% в групі терапії Мабтерою). Серед важких побічних ефектів, які відмічались у <1% хворих в групі спостереження і у 3% пацієнтів, що отримували Мабтеру, були фібриляція передсердь (1%), інфаркт міокарда (1%), лівошлуночкова недостатність (<1%), ішемія міокарда (<1%).
Рівень IgG: після індукційної терапії рівень IgG був менше нижчого рівня (<7 г/л) в обох групах. В групі спостереження рівень IgG перевищив нижню межу норми і залишався незмінним протягом терапії Мабтерою. Частка хворих, у яких рівень IgG був меншим нижнього рівня визначення, склала 60% в групі терапії Мабтерою протягом 2-х років, в той час як спостерігалось його зменшення в групі спостереження (36% через 2 роки).
Мабтера при терапії ревматоїдного артриту
Інфекції: імовірність інфекцій при терапії Мабтерою склала 0,9 пацієнтів на рік, частка важких інфекцій, деякі з яких були фатальними не перевищувала 0,05 пацієнтів на рік.
Злоякісні захворювання: частота злоякісних захворювань після призначення Мабтери складає 1,5 на 100 пацієнтів на рік і не перевищує показників в популяції.
Особливі категорії хворих
При високому пухлинному навантаженні (діаметр поодиноких вогнищ більше 10 см). Підвищена частота побічних реакцій 3-4 ступеня важкості.
Літній вік (старше 65 років): частота і ступінь важкості всіх побічних реакцій і побічних реакцій 3-4 ступеня важкості не відрізняється від таких у пацієнтів більш молодшого віку.
Повторна терапія: частота і ступінь важкості всіх побічних реакцій не відрізняється від таких при проведенні терапії вперше.
Побічні дії, зареєстровані в післяреєстраційному періоді: при комбінованому лікуванні ритуксимабом та хіміотерапією чи в комбінації з трансплантацією стовбурових гемопоетичних клітин були зареєстровані випадки вірусних інфекцій: вірус герпесу (цитомегаловірус (CMV), вітряної віспи (zoster virus) та вірус герпесу простий (Herpes simplex virus), JC вірус прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) та реактивація вірусу гепатиту С.
Випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії були також зареєстровані при лікуванні Мабтерою певних аутоімунних захворювань, включаючи системного червоного вовчака та васкуліт. Також ПМЛ було діагностовано у пацієнті з аутоімунними захворюваннями, що в минулому чи на даний час отримують імуносупресивну терапію упродовж 12 місяців з часу останньої інфузії Мабтери.
Випадків прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії у хворих з ревматоїдним артритом не спостерігалося. Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія також спостерігалась у пацієнтів з аутоімунними захворюваннями, що не лікувались Мабтерою. Були зареєстровані фактори ризику ПМЛ, що включають захворювання, які лежать в основі ПМЛ та тривалу імуносупресивну терапію.
Ефективність та безпечність лікування Мабтерою аутоімунних захворювань, за винятком ревматоїдного артриту, не встановлена.
Також при комбінації ритуксимабуз хіміотерапією для лікування неходжкінських лімфом можуть мати місце побічні реакції у вигляді гастро-інтестинальних обструкцій та гастро-інтестинальних перфорацій, що в окремих випадках може завершитись летальним наслідком.
При застосуванні Мабтери у пацієнтів з макроглобулінемією Вальденстрома спостерігалося збільшення рівня IgМ в сироватці, що може супроводжуватися підвищеною в'язкістю крові та відповідною симптоматикою. Підвищення рівня IgМ є транзиторним та звичайно повертається до вихідного значення через 4 міс.
Протипоказання. Гіперчутливість до будь-якого компонента препарату або до білків миші.
Випадків передозування в клінічних дослідженнях у людини не спостерігалося. Проте разові дози вище 500 мг/м2 поверхні тіла не вивчалися.
Передозування. Випадків передозування під час клінічних досліджень зареєсторовано не було. При передозуванні слід негайно зупинити чи зменшити інфузії препарату та провести детальний огляд пацієнта. Потрібно проводити ретельний моніторинг клітин крові та провести заходи по зменшенню ризику інфекційних ускладнень у пацієнтів з виснаженням В клітин.
Особливості застосування. Запобіжні заходи
Неходжкінські лімфоми.
Застосування Мабтери супроводжується розвитком інфузійних реакцій (див. "Побічні дії"), що можуть бути зв'язані з вивільненням цитокінів або інших біохімічних медіаторів. Важкі інфузійні реакції можуть клінічно не відрізнятися від реакцій гіперчутливості або синдрому вивільнення цитокінів. Є повідомлення про важкі інфузійні реакції з летальним результатом при післяреєстраційному застосуванні препарату. Звичайно важкі реакції починалися протягом 1 - 2 годин після початку першої інфузії Мабтери, характеризувалися легеневою симптоматикою і, крім таких симптомів, як лихоманка, озноб, артеріальна гіпотонія, кропивниця, ангіоневротичний набряк та інші, у деяких випадках включали швидкий лізис пухлини і ознаки синдрому лізису пухлини (див. "Побічні дії").
У хворих з великим числом циркулюючих злоякісних клітин (> 25000 у 1 мкл) або високим пухлинним навантаженням (наприклад, при хронічному лімфолейкозі або лімфомі з клітин мантійної зони) ризик важких інфузійних реакцій може бути особливо високий.
Легенева симптоматикавключала гіпоксію, появу інфільтратів у легенях і гостру дихальну недостатності. Деяким з цих симптомів передували важкий бронхоспазм і задишка. У деяких випадках симптоматика згодом наростала, у той час як в інших пацієнтів клінічне погіршення наступало за первинним поліпшенням. Отже, хворих з легеневою симптоматикою або іншими важкими інфузійними реакціями варто ретельно спостерігати до повного зникнення симптомів. Хворі з дихальною недостатністю в анамнезі або з пухлинною інфільтрацією легень можуть мати більш високий ризик ускладнень, їх необхідно лікувати з особливою обережністю. Продовження терапії після повного зникнення симптомів рідко супроводжувалося повторним розвитком важких їнфузійних реакцій.
Швидкий лізис пухлини.Мабтера викликає швидкий лізис доброякісних і злоякісних CD20-позитивних клітин. Описано появу симптомів, характерних для синдрому лізису пухлини (наприклад, гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальциємія, гостра ниркова недостатність, підвищення рівня ЛДГ), після першої інфузії Мабтери хворим з великим числом циркулюючих злоякісних лімфоцитів. У хворих з високим ризиком синдрому лізису пухлини необхідно провести профілактику цього ускладнення. Цих пацієнтів варто ретельно спостерігати, проводячи відповідний лабораторний моніторинг. При розвитку симптомів швидкого лізису пухлини необхідно провести відповідну медикаментозну терапію. В окремих обмежених випадках після повного зникнення симптомів терапію Мабтерою слід продовжувати в поєднанні з профілактикою синдрому швидкого лізису пухлини.
Інфузії Мабтери повинні виконуватися під ретельним спостереженням онколога або гематолога, при цьому напоготові повинне бути все необхідне для проведення реанімаційних заходів у повному обсязі.
Симптомокомплекс, що розвивається при інфузії Мабтери, може виявлятися артеріальною гіпотонією, лихоманкою, ознобом, тремором, кропивницею, бронхоспазмом і ангіоневротичним набряком. Звичайно ці симптоми зникають після зупинки інфузії. Рекомендується лікувати інфузійні симптоми дифенгідраміном і ацетамінофеном. Крім того, можна призначати бронходилататори або внутрішньовенно вводити фізіологічний розчин. У більшості випадків після повного зникнення симптоматики інфузію можна відновити зі швидкістю, що складає 50% від попередньої (наприклад, 50 мг на годину замість 100 мг на годину). У більшості хворих з інфузійними реакціями, що не загрожують життю, курс лікування ритуксимабом вдалося цілком завершити.
Хворих з великим числом циркулюючих злоякісних клітин (> 25000 у 1 мкл) або високим пухлинним навантаженням (наприклад, хворі хронічним лімфолейкозом або лімфомою із клітин мантійної зони), у яких ризик надзвичайно важких інфузійних реакцій може бути особливо високий, варто проводити лікування Мабтерою дуже обережно і лише при неефективності всіх інших методів лікування. У ході першої інфузії таких хворих потрібно дуже ретельно спостерігати, доцільно використовувати меншу швидкість інфузії.
Гостру дихальну недостатність може супроводжувати утворення інтерстиціальних інфільтратів в легенях або набряк легень, які видно на рентгенограмах грудної клітки. Синдром часто виявляється в перші години після початку першої інфузії. При розвитку важких реакцій з боку легень інфузію варто негайно припинити і почати інтенсивну симптоматичну терапію. Оскільки перше поліпшення клінічної симптоматики може змінитися погіршенням, хворих варто ретельно спостерігати до зникнення легеневої симптоматики.
Через можливість гіпотонії під час інфузії Мабтери необхідно відмінити антигіпертензивні препарати за 12 годин до початку і протягом усього часу інфузії Мабтери. При лікуванні Мабтерою відзначалися випадки стенокардії і порушень серцевого ритму, наприклад, мерехтіння і тріпотіння передсердь, тому пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі варто ретельно спостерігати.
Хоча монотерапія Мабтерою не має мієлосупресивної дії, необхідно з обережністю призначати препарат хворим з числом нейтрофілів менш ніж 1500 клітин у 1 мкл і/або числом тромбоцитів менш 75000 клітин у 1 мкл, оскільки досвід його клінічного застосування в таких хворих обмежений. Мабтера застосовувалася в пацієнтів, які перенесли аутологічну пересадку кісткового мозку, і в інших групах ризику з можливим порушенням функції кісткового мозку, не викликаючи при цьому явищ мієлотоксичності. У ході монотерапії Мабтерою необхідно регулярно визначати розгорнуту формулу крові, включаючи число тромбоцитів.
Інфекції. В дуже рідких випадках при призначенні Мабтери з цитотоксичною хіміотерапією може спостерігатися відновлення вірусного гепатиту В, фульмінантний гепатит, тому пацієнтам з вірусним гепатитом В в минулому слід ретельно проводити моніторинг печінкових показників.
Імунізація.
Безпека проведення імунізації будь-якою вакциною, особливо живими вірусними вакцинами, після лікування Мабтерою не оцінювалася. Здатність давати первинну або анамнестичну гуморальну реакцію на будь-яку вакцину також не вивчалася.
Ревматоїдний артрит.
Інфузійні реакції
Застосування Мабтери супроводжується розвитком інфузійних реакцій (див. "Побічні дії"), що можуть бути зв'язані з вивільненням цитокінів або інших біохімічних медіаторів. Премедекація внутрішньовенним введенням глюкокортикоїдів значно зменшує частоту і тяжкість інфузійних реакцій.
Більшість інфузійних реакцій легкого або помірного ступеню важкості. При подальших введеннях препарату кількість інфузійних ускладнень зменшується. Інфузійні реакції зазвичай зворотні. В більшості випадків введення препарату слід продовжувати при зникненні симптомів інфузійних реакцій зі зменшенням швидкості введення препарату на 50% (наприклад. від 100 мг/год до 50 мг/год).
Оскільки після внутрішньовенного введення білкових препаратів описані випадки анафілаксії й інші реакції гіперчутливості, варто мати напоготові засоби для зняття реакцій гіперчутливості при застосуванні Мабтери, наприклад, адреналін, антигістамінні і кортикостероїдні препарати.
В клінічних дослідженнях серйозні інфузійні реакції спостерігались у 10/990 (1%) хворих з ревматоїдним артритом при першому введенні ритуксимабу в будь-якій дозі. Вводити ритуксимаб потрібно під ретельним спостереженням досвідченого лікаря.
Через можливість гіпотонії під час інфузії Мабтери необхідно відмінити антигіпертензивні препарати за 12 годин до початку і протягом усього часу інфузії Мабтери. При лікуванні Мабтерою хворих з неходжкінськими лімфомами відзначалися випадки стенокардії і порушень серцевого ритму, наприклад, мерехтіння і тріпотіння передсердь, тому пацієнтів із захворюваннями серця в анамнезі варто ретельно спостерігати.
Інфекції
У пацієнтів, що проводять лікування ритуксимабом, є підвищений ризик виникнення інфекційних захворювань. Не рекомендується застосовувати Мабтеру у хворих з активним інфекційним захворюванням або важкими імунодефіцитними станами.
Імунізація
Безпека проведення імунізації будь-якою вакциною, особливо живими вірусними вакцинами, після лікування Мабтерою не оцінювалася. Здатність давати первинну або анамнестичну гуморальну реакцію на будь-яку вакцину також не вивчалася. Вакцинацію потрібно завершити як мінімум за 4 тижні до першого введення Мабтери. Живі вакцини не рекомендуються у пацієнтів із зменшеною кількістю В-лімфоцитів.
Внаслідок ураження нормальних В-клітин з порушенням продукції антитіл та ослабленням імунітету хворих, можуть виникати інфекційні ускладнення, що потребує застосування γ-імуноглобуліну.
Вагітність і лактація.
Токсична дія ритуксимабу на репродуктивну систему тварин не вивчалася. Чи може Мабтера мати пошкоджуючу дію на плід при призначенні вагітним жінкам невідомо. Немає даних про використання ритуксимабу у вагітних. Однак, оскільки відомо, що імуноглобуліни класу IgG проникають через плацентарний бар'єр, ритуксимаб може викликати виснаження пулу В-клітин плоду. Тому Мабтеру не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можливі переваги терапії не перевищують потенційний ризик для плоду.
Під час і до 12 місяців після закінчення лікування Мабтерою жінки дітородного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції.
Невідомо, чи потрапляє ритуксимаб у грудне молоко. Однак з врахуванням того, що імуноглобуліни класу IgG, що циркулюють у крові матері, потрапляють у грудне молоко, Мабтеру не слід призначати при годуванні груддю
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Даних про взаємодії Мабтери з іншими лікарськими засобами немає. При введенні інших моноклональних антитіл із діагностичною або лікувальною метою хворим, що мають антитіла проти білків миші або антихимеричні антитіла, у них можуть розвитися алергічні реакції або реакції гіперчутливості.
Переносимість одночасного або послідовного застосування Мабтери і препаратів, що можуть зменшити число здорових В-клітин (крім схеми СНОР чи CVP), точно не встановлені.
Одночасне застосування метотрексату хворим з ревматоїдним артритом не впливає на фармакокінетику Мабтери.
Несумісність
Випадків несумісності між Мабтерою і полівінілхлоридними або поліетиленовими інфузійними
системами або пакетами не спостерігалося.
Умови зберігання. Зберігати флакони при температурі від + 2 до + 8°С в захищеному від світла та недоступному для дітей місці.
Приготовлений розчин для інфузій зберігати не більше 24 годин при температурі від + 2 до + 8°С та 12 годин при кімнатній температурі.
Термін придатності. 2,5 роки.
Умови відпуску. За рецептом.
Пакування. Флакони по 100 мг/10 мл № 2, по 500 мг/ 50 мл №1 в картонній упаковці.
Про всі випадки незвичайних реакцій необхідно інформувати:
МОЗ України Головне санітарно-епідеміологічне управління (03115 м. Київ, вул. Грушевського, 7, тел.: 253-52-03); Державну службу лікарських засобів та виробів медичного призначення (01001 м. Київ, п-т. Перемоги, 120, тел.: 424-72-53); ДП ''Науково-експертний інститут лікарських засобів і виробів медичного призначення" (01042, м. Київ, вул. Чигоріна, 18, тел.: 495-16-91); Представництво Хоффман-Ла Рош Лтд в Україні (01001 м. Київ, Музейний провулок, 2-б; тел.: 490-70-50, факс: 490-70-29).
