PRO   Врачу   DAS-28   Мероприятия
Заболевания Найти ревматолога Препараты Ревмоблог

Беременность у женщин с ревматическими заболеваниями

Врач-ревматолог, канд. мед. наук, В.А. Мелехина, Клиника современной ревматологии
Рейтинг 
+5
+

В статье обсуждаются вопросы лечения женщин с ревматическими заболеваниями во время беременности и лактации, возможные риски и осложнения со стороны матери и плода, а также рекомендации по применению биологических агентов у беременных.

Вступление

Беременность при ревматических заболеваниях считают фактором высокого риска, поскольку мать и/или плод имеют повышенный риск осложнений во время беременности, родов или в послеродовом периоде. Для плода — это преждевременные роды до 37 недели гестации, многоплодие, врожденные аномалии и задержка роста, отслойка плаценты и замершая беременность. Мать может страдать от гипертензии беременных (повышение АД после 20-й недели), преэклампсии (гипертензия беременных с протеинурией более 0,3 г в сутки), эклампсии (преэклампсия с судорогами), гестационного сахарного диабета, сепсиса, обострения или ухудшения течения основного заболевания или тромбозов.

Многие ревматические заболевания развиваются у женщин детородного возраста. Обычно фертильность при ревматических болезнях не нарушена (если только ранее не применялся циклофосфамид, вызывающий недостаточность яичников). Однако у таких женщин, особенно при системной красной волчанке (СКВ), высок риск неблагоприятных исходов беременности, таких как преэклампсия (14–23%), эклампсия, преждевременные роды (20–31%) и задержка развития плода (5–23%). Эти осложнения объединены термином материнско-плацентарный синдром, т. к. являются следствием плацентарной недостаточности. Обострения СКВ связаны с худшими акушерскими исходами. У женщин с люпус-нефритом (ЛН) очень высок риск преэклампсии и преждевременных родов, особенно в случае высокой активности заболевания в течение 6 месяцев до зачатия. Для плода или новорожденного повышен риск невынашивания, преждевременных родов, низкого веса при рождении, госпитализации в отделение интенсивной терапии новорожденных и неонатальной смерти.

Таблица 1. Препараты, наиболее часто применяемые при ревматических заболеваниях, и их влияние на беременность и лактацию

Препарат

Влияние на органогенез

Влияние на плод/новорожденного

Грудное вскармливание

Рекомендации по применению во время беременности

НПВС неселективные

Нет

Закрытие артериального протока после 27 недели, маловодие. Транзиторная анурия и почечная недостаточность при применении до родов

Да

Вероятно классовый эффект для всех НПВС. По показаниям в минимально необходимой дозе до 32й недели гестации

НПВС селективные (Ингибиторы ЦОГ-2)

Тератогенный эффект у животных, но не у человека

Аналогичные неселективным НПВС эффекты на сердце и почки плода

Да

Безопаснее поменять на неселективные НПВС до получения информации

Преднизолон

нет

Редко в очень больших дозах — катаракта, надпочечниковая недостаточность, инфекция

Да

Применять минимально возможную дозу. Убедитесь, что есть план снижения дозы. При постоянной активности заболевания рассмотреть назначение базисного/биологического препарата, чтобы избежать длительного применения высоких доз

Гидроксихлорохин

нет

Нет

да

Продолжать во время беременности и лактации

Сульфасалазин

Вероятно нет

Нет

Да, кроме случаев очень недоношенных новорожденных с желтухой

Начать прием фолиевой кислоты 5 мг/сут за 3 мес до беременности. У мужчин с бесплодием заменить на другой препарат (вызывает нарушения сперматогенеза и подвижности сперматозоидов)

Метотрексат

Аминоптериновый синдром. Высокая частота невынашивания и менее 15% случаев пороков развития, если принимался во время беременности, но не до зачатия. Не влияет на мужскую фертильность

В случае отсутствия врожденных аномалий, у таких детей не наблюдалось патологических изменений в дальнейшем

нет

Рекомендована надёжная контрацепция. Отменить минимум за 3 мес до зачатия с назначением высоких доз фолиевой кислоты. Тщательное наблюдение за плодом на предмет врожденных пороков до 16 недель, прерывание беременности при желании матери

Лефлуномид

В исследованиях на животных дефекты головы, крестца, позвоночника, конечностей. высокая частота выкидышей

Если беременность продолжается, в дальнейшем не наблюдалось пороков, особенно после вымывания холестирамином, как рекомендует производитель

нет

Рекомендована надёжная контрацепция. Холестирамин по 8 гр 3 раза в день 11 дней, затем повторять до достижения концентрации в крови 0,03 мкг/мл с интервалом 2 недели. При приеме на ранних сроках назначить холестирамин. Исходы беременности не отличаются от таковых у женщин в группе контроля

Азатиоприн

нет

Низкий вес новорожденного и преждевременные роды, возможно в связи с основным заболеванием

Да

Продолжать во время беременности и лактации

Циклоспорин

нет

Преходящие иммунные нарушения у новорожденных

Да

Продолжать во время беременности. Вероятно безопасен при кормлении, хотя в разных концентрациях экскретируется в грудное молоко.

Такролимус

нет

Нет

да

Продолжать во время беременности, безопасен при кормлении

Внутривенные иммуноглобулины

нет

Нет

да

Могут применяться, но рекомендована профилактика тромбозов

Циклофосфамид

Эмбриопатия с высоким уровнем невынашивания

Транзиторная цитопения. Нет отдаленных эффектов на плод, если беременность продолжается

нет

Применять в случае жизнеугрожающего состояния матери после первого триместра. Если необходим в первом триместре, обсудить прерывание

Мофетила микофенолат

Врожденные пороки сердца

В описанных в литературе случаях дети подвергались воздействию на этапе органогенеза. Фенотип не дозозависим.

нет

Отменить минимум за 3 мес до беременности

Инфликсимаб

Исследования на животных многообещающие. Кроме того, анти-ТНФ препараты применяют в репродуктологии для лечения аутоиммунных причин выкидышей

Активный трансплацентарный транспорт препарата. Риск иммуносупрессии плода в случае применения во время всей беременности

Да

До 21й недели беременности

Адалимумаб

То же

То же

Да

Можно применять до 28й недели беременности

Сертолизумаб

То же

Пассивная диффузия препарата приводит к более низкой концентрации у плода

Да

Недостаточно данных, но в связи с низкой концентрацией в пуповинной крови вероятно безопасен при беременности

Ритуксимаб

Нет информации

Транзиторные цитопении и угнетение В клеток у плода

Да

Отменить за 12 недель до родов, если возможно предупредить В-клеточную депрессию у новорожденного

Лечение обострений ревматических заболеваний

Глюкокортикоиды неизменно используются для лечения обострений ревматических заболеваний во время беременности. В недавно опубликованном датском популяционном 12-летнем исследовании опровергли связь между развитием орофациальных расщелин и применением стероидов. Беременность является инсулин-резистентным состоянием, а стероиды повышают риск гестационного сахарного диабета, который в свою очередь может приводить к макросомии плода, ятрогенным преждевременным родам, долгосрочному риску развития сахарного диабета II типа. Использование стероидов повышает риск инфекций, а в высоких дозах — приводит к преждевременному разрыву оболочек. Плод получает менее 10% материнской дозы преднизолона в связи с плацетарным метаболизмом.

НПВС не тератогенны, но их применения следует избегать после 32 недели гестации в связи с риском преждевременного закрытия артериального протока и развития лёгочной гипертензии у новорожденного. НПВС оказывают дозозависимый, но обратимый эффект на функцию почек плода (диурез), хотя описаны редкие случаи анурии плода и терминальной почечной недостаточности. При ревматических заболеваниях их использование целесообразно до 32-й недели беременности, особенно при внкилозирующем спондилите, когда нет ответа на стероидную терапию. Появляются данные о безопасности ингибиторов ЦОГ-2 при беременности, в единственном популяционном исследовании было показано отсутствие риска пороков развития плода.

К лечению обострений можно добавлять гидроксихлорохин, хотя он действует медленно. Азатиоприн также следует продолжать при беременности. Его также применяют как стероид-сберегающий препарат. При высокой активности заболевания может потребоваться применение цитотоксических иммуносупрессантов. Циклофосфамид, метотрексат и мофетила микофенолат тератогенны и могут вызывать пороки развития плода. У новорожденных от матерей, получавших лефлуномид на ранних сроках беременности, частота аномалий развития не увеличена и нет каких-либо специфических аномалий, хотя большая часть женщин получали холестирамин для вымывания лефлуномида на ранних сроках беременности.

Прием Мофетила микофенолата в первом триместре вызывает целый ряд типичных пороков развития плода, но связи между дозой препарата и их тяжестью не установлено. Минимальное воздействие Мофетила микофенолата на ранних сроках беременности приводит к врожденным уродствам.

Циклофосфамид является тератогенным при приеме в первом триместре, но продолжительные исследования не показали различий в росте и развитии детей (возрастом от 3 до 19 лет), которые подверглись воздействию этого препарата на более поздних сроках беременности матери. В связи с иммуносупрессией сепсис был наиболее частым осложнением у беременных.

Беременность является естественным протромботическим состоянием. Активные воспалительные заболевания являются фактором риска венозной тромбоэмболии. Активное воспалительное заболевание трудно установить во время беременности, следует проконсультироваться у эксперта по тромбозам по поводу того, стоит ли назначать низкомолекулярные гепарины и как долго для продолжительной профилактики тромбозов.

Обострения и риск неблагоприятных акушерских исходов у женщин с СКВ

Факторами риска являются лёгочная гипертензия, осложнения при беременности в анамнезе, хроническое заболевание почек, высокая активность заболевания (особенно с поражением почек), недавно перенесенный инсульт (менее 6 мес). Улучшить акушерские исходы можно путем тщательного планирования, включая достижение низкой активности болезни минимум 6 месяцев до зачатия, постоянный прием гидроксихлорохина в течение всей беременности, быстрое начало лечения при обострении и тщательный мониторинг женщин с Ro и La антителами на наличие врожденной блокады сердца новорожденного. Люпус-нефрит в прошлом или в настоящее время является фактором высокого риска неблагоприятного акушерского исхода с приблизительно 30% риском преждевременных родов, низким весом новорожденного и преэклампсии.

Даже при отсутствии симптомов у матери La и Ro антитела могут проникать через плаценту и вызывать врожденную блокаду сердца и неонатальный люпус-синдром. Гидроксихлорохин у таких пациенток значительно снижает частоту рецидивирующей врожденной блокады плода.

Анти-В-клеточная терапия при тяжелом рефрактерном течении заболевания, особенно у молодых пациенток, является привлекательным вариантом лечения, поскольку вероятно не влияет на фертильность. Концентрация препаратов у плода может быть значительно выше, чем в сыворотке крови матери, и сохраняться до 6 месяцев после родов. Однако ответ на вакцинацию у новорожденных не нарушен. Считают, что ритуксимаб безопасен при беременности, хотя производители по-прежнему рекомендуют избегать наступления беременности по меньшей мере в течение 12 месяцев после его применения. Если препарат показан для лечения тяжелого заболевания матери, когда другие варианты не доступны, тогда в идеале лучше последнюю дозу ввести за 6 месяцев до родов, а новорожденному своевременно проводить лечение любой инфекции. Белимумаб — первый таргетный биологический препарат, разработанный специально для СКВ. У новорожденных от матерей, получавших этот препарат, в возрасте до 12 месяцев не наблюдалось нарушений роста и развития нервной системы.

Антифосфолипидный синдром и антитела к фосфолипидам

Антифосфолипидный синдром (АФС) связан с неблагоприятными исходами беременности, включая рецидивирующие выкидыши на ранних сроках беременности и симптомы плацентарной недостаточности, такие как преэклампсия, задержка внутриутробного роста плода и новорожденные с малым весом.

Низкие дозы аспирина (75–100 мг/сут) часто назначают для снижения риска выкидыша и преэклампсии. Женщинам с тромбозом в анамнезе показаны низкомолекулярные гепарины с целью профилактики во время беременности. АТ к кардиолипину вероятно играют менее значимую роль в невынашивании. При СКВ волчаночный антикоагулянт является наиболее сильным фактором риска неблагоприятных акушерских исходов.

Ревматоидный артрит

Предположение о том, что течение ревматоидного артрита (РА) при беременности более благоприятное, больше не является истиной. Популяционные исследования показали, что менее четверти женщин остаются в ремиссии во время беременности. Пациентки с тяжелым РА имеют более высокий риск преждевременных родов и рождения плода с низким весом. Количество замерших беременностей в 2 раза выше, чем у здоровых женщин, а у первородящих риск материнской смертности в 3 раза выше.

У пациенток с отрицательными РФ и АЦЦП течение РА более благоприятное во время беременности, но после родов частота обострений одинакова у серонегативных и серопозитивных больных. У женщин с более чем одной беременностью эрозий было меньше, а функциональные результаты лучше. Приблизительно у 30% женщин с ювенильным идиопатическим артритом симптомы сохраняяются и во взрослом возрасте. У некоторых из них возникает потребность в эндопротезировании сустава в связи с его деструкцией, особенно тазобедренного. Эндопротезирование сустава не является показанием для кесаревого сечения.

В последнее время все больше информации поступает о безопасности применения билогических препаратов во время беременности. Подход в их применении должен быть индивидуализированным. Например, у пациенток с тяжелым течением АС, когда другие препараты и глюкокортикоиды могут быть неэффективны, лечение такими препаратами во время беременности может быть оправданным. Не рекомендуется применение этих препаратов после 28–30 недели беременности, однако подтверждающих данных в настоящее время нет. Описан один случай смерти новорожденного в возрасте 4,5 мес от диссеминированного туберкулеза после БЦЖ вакцинации в 3 месяца у матери, получавшей анти-ТНФ препарат на поздних сроках. Рекомендуют не использовать живые вакцины новорожденным в течение первых 6 мес. жизни, если их матери во время беременности получали анти-ТНФ препараты. Нарушений иммунного ответа у таких новорожденных не зарегистрировано.

Склеродермия

Во время беременности материнская смертность от легочной гипертензии достигает по разным данным 17–33%. Женщинам с легочным давлением более 30 мм рт.ст в покое, по данным ЭхоКГ, или с легочной гипертензией, установленной при катетеризации сердца, настоятельно не рекомендуется беременеть. Силденафил и эпопростенол применяются при беременности. Низкомолекулярные гепарины снижают риск тромбоэмболии. Показано плановое кесарево сечение с региональной анестезией и исключение гемодинамических сдвигов.

Почечные кризы при склеродермии редки, но могут давать осложнения в третьем триместре, когда повышенное АД и протеинурию принимают за преэклампсию. При таких исключительных обстоятельствах показано применение ингибиторов АПФ (обычно во время беременности они противопоказаны). Ингибиторы АПФ показаны беременным с поражением почек при ССД. С целью созревания легких плода при вероятности преждевременных родов назначают бетаметазон 2 дозы по 12 мг с интервалом 24 часа. Потенциально это может вызвать почечный криз у беременной со склеродермией, однако ни одного случая в литературе описано не было.

Васкулиты сосудов крупного и мелкого калибра

Артериит Такаясу поражает женщин преимущественно детородного возраста. Гипертензия усугубляется во время беременности, преэклампсия развивается у 75% пациенток, хотя недавние исследование показали более низкую частоту, вероятно, благодаря лучшему контролю АД и применению аспирина для профилактики преэклампсии. После родов может развиться расслоение аорты, если АД плохо контролируется при повышении общего периферического сопротивления.

Системные некротизирующие васкулиты

Материнская смертность связана с тяжелыми обострениями гранулематоза с полиангиитом во время беременности или после родов, хотя у женщин, у которых беременность наступила во время ремиссии, описаны благоприятные исходы, несмотря на титры АНЦА. Иммуносупрессанты, безопасные для беременных, следует продолжать во время всей беременности, т. к. катастрофические последствия тяжелых обострений перевешивают все риски от лекарств. ЦФ применялся в случаях жизнеугрожающих состояний у беременных с хорошими исходами. В будущем в таких ситуациях предпочтение будут отдавать ритуксимабу.

Таблица 2. Клинические ситуации, при которых беременность нежелательна

Лёгочная гипертензия

Пациенткам показана надёжная контрацепция. В случае незапланированной беременности рекомендуется прерывание в сроке до 12й недели, если это возможно

Хроническая болезнь почек 4 и 5 стадии

Повышен риск преэклампсии и преждевременных родов. Риск рождения новорожденного с низким весом и перинатальной смертности в 3 раза и 5 раз выше, соответственно. Повышен риск снижения функции почек у женщины и развития терминальной стадии ХПН, потребности в гемодиализе во время беременности или сразу после ее разрешения. Пациентки с ХПН и протеинурией более 1 г в сутки в наиболее тяжелом положении

Высокая активность заболевания

Тяжелые ревматические заболевания матери редко приводят к рождению здорового новорожденного

АФС с рецидивирующими плацентарно-обусловленными нежелательными исходами беременности

Женщины с рецидивирующей внутриутробной гибелью плода, ранней преэклампсией, HELLP-синдромом и тяжелой внутриутробной задержкой развития плода с низким уровнем выживаемости новорожденных, несмотря на лечение аспирином и низкомолекулярными гепаринами, зачастую продолжают попытки забеременеть, хотя шансы на успешный результат низки

Запланированная беременность играет ключевую роль как для матери, так и для плода.

Таблица 3. Дифференциальная диагностика обострения СКВ (люпус-нефрита) и преэклампсии

 

Преэклампсия

Обострение СКВ

Протеинурия

++, >0,3 г/сут или соотношение белок: креатинин>30

++ при ЛН

цилиндры

нет

Есть при ЛН

эритроциты

нет

Есть при нефритическом синдроме

Гипертензия

Если САД выше 20 мм рт.ст или ДАД выше 10 мм рт.ст. базового АД

Может быть

Поражение кожи и суставов

нет

Сыпь на лице, фотодерматит или суставной синдром

Судороги

Да при эклампсии

Да при неврологических нарушениях

Мочевая кислота

Уровень повышен

Уровень повышен при ХБП

Альбумин

Уровень снижен

Значительно снижен при нефротическом синдроме

АТ к нативной ДНК

В норме

Повышены

Трансаминазы

Могут изменяться

Редко изменяются

С3 и С4

Остаются на одном уровне с показателями в течение всей беременности

Снижены (ниже исходного уровня, уровень комплемента повышен)

Выводы

Ревматолог должен рекомендовать пациенткам обращаться в женскую консультацию как можно раньше — до 12 недели и общаться с акушерской службой для получения достоверной информации обо всех необходимых препаратах, лабораторных исследованиях и т. д. Следует быстро начинать лечение обострений СКВ при помощи глюкокортикоидов. Дифференциальная диагностика преэклампсии от обострения ревматического заболевания часто сложна (табл. 3).

В основном препараты для лечения ревматических заболеваний безопасны в плане органогенеза плода и при кормлении грудью (табл. 1). В случае жизнеугрожающего состояния матери ее благополучие превалирует над таковым плода. В идеале ревматолог проводит наблюдение в раннем послеродовом периоде, а также имеется задокументированный упреждающий план лечения обострений системных заболеваний, особенно с учетом, что посещение врача затруднительно для женщины с новорожденным.

Женщины с ревматическими заболеваниями имеют повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Добавлено 4 мая 2016.Версия для печати

comments powered by Disqus