Консультация ревматолога в Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись по тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Безопасность лечения антиревматическими лекарственными средствами?

Профессор Ю. В. Муравьев, Институт ревматологии РАМН
Рейтинг 
+4
+

Лекарственное средство (лекарство) — любое вещество или продукт, который употребляется или предполагается к употреблению для того, чтобы благоприятно повлиять на физиологическую систему или исследовать патологическое состояние принимающего его лица. Такое определение было впервые предложено в 1967 г. научной группой ВОЗ по принципам доклинических испытаний безопасности лекарственных веществ.

В настоящее время можно определенно говорить о том, что не существует совершенно безопасных лекарств. Это связано прежде всего с тем, что они не обладают абсолютной избирательностью. Поэтому, попадая в «мишень», лекарственные средства одновременно могут влиять и на другие органы и системы организма, вызывая при этом побочные явления. Побочные действия лекарственного средства — вредные, нежелательные действия, наблюдающиеся при обычно применяемых дозах. Условно их подразделяют следующим образом:

  1. побочные действия группы А: результат фармакологического действия лекарства; возникают довольно часто и зависят от дозы, поэтому их можно избежать путем подбора индивидуальной дозы (побочные действия этой группы известны еще до поступления лекарственного средства в аптечную сеть, поскольку изучаются и воспроизводятся в условиях эксперимента);
  2. побочные действия группы Б: являются иммунологически или генетически обусловленной реакцией больного, у которого могут быть предрасполагающие факторы к такой реакции (о них, как правило, заранее ничего не известно). Побочные действия этой группы возникают реже и не зависят (или почти не зависят) от дозы препарата.

Судя по данным зарубежных авторов, побочные действия возникают в среднем у 10-20% госпитализированных больных, в развивающихся странах этот показатель достигает 30-40%.

В России не существует достоверных статистических данных о частоте развития побочных действий лекарственных средств вообще и антиревматических препаратов в частности, но ситуация вряд ли коренным образом отличается от других стран. В настоящее время известно, что, нуждаясь в диагностике и лечении, не менее 10 млн жителей России ежегодно посещают поликлиники, причем по обращаемости одно из первых мест среди хронических неинфекционных заболеваний занимают ревматические заболевания.

НПВП — наиболее широко применяемые в ревматологии лекарственные средства. Основной механизм их лечебного действия связывают с подавлением синтеза простагландинов (ПГ), ключевую роль в этом процессе играет фермент циклооксигеназа (ЦОГ), существующая по крайней мере в двух изоформах — ЦОГ-1 (физиологический фермент, регулирующий продукцию цитопротективных ПГ) и ЦОГ-2 (принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления). Это позволило J.Vane сформулировать гипотезу о том, что НПВП, ингибируя оба изофермента, вызывают как противовоспалительный эффект, так и побочные действия.

В настоящее время в Институте ревматологии проводится работа по регистрации и изучению причин побочных действий антиревматической терапии у стационарных больных. Предварительные данные показали, что у больных ревматоидным артритом они встречаются в 32,5%, причем 42% из них составляют эндоскопически обнаруживаемые эрозии и язвы в верхних отделах желудочно-кишечного тракта. Данные литературы также свидетельствуют о частом повреждении слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта в результате применения НПВП. Установить последнее стало возможно благодаря применению эндоскопа, позволяющего осмотреть пищевод, желудок и двенадцатиперстную кишку.

Первое сообщение о том, что аспирин может повреждать желудок, появилось в 1938 г., когда A.H.Douthwaite и G.A.M.Lintott, проведя эндоскопическое исследование у 16 больных, принимавших ацетилсалициловую кислоту, у 13 из них обнаружили геморрагии и участки гиперемии на слизистой оболочке желудка. H.W.Davenport (1967), сообщив о повреждениях слизистой оболочки желудка, вызываемых аспирином, впервые указал на связь между приемом НПВП и пептическими язвами. E.N.Larkai и соавт. (1987) обнаружили, что систематическое применение НПВП даже в течение 6 нед вызывает у 68% больных эндоскопически видимое повреждение слизистой оболочки желудка (геморрагии, эрозии), в том числе язвы — у 15%. При этом жалобы со стороны желудочно-кишечного тракта предъявляли только 19% больных. На большом клиническом материале F.F.Fries и соавт. (1989) убедительно показали, что больные ревматоидным артритом, принимающие НПВП, имеют в 6,5 раза больше шансов быть госпитализированными в связи с осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта, нежели больные, не получающие эти препараты. Причем смерть от этих осложнений у больных ревматоидным артритом в два раза превышает популяционную. Эти авторы установили также, что в США ежегодно регистрируется не менее 76 000 госпитализаций, обусловленных осложнениями со стороны желудочно-кишечного тракта, связанными с приемом НПВП; в 10% случаев эти осложнения приводят к летальному исходу. Полученные в разных странах данные свидетельствуют о достоверной связи между приемом НПВП и развитием повреждений желудочно-кишечного тракта, что послужило поводом называть их гастропатиями, связанными с приемом НПВП (NSAID-induced gastropathy). Этот термин был предложен S.H.Roth, поскольку повреждения слизистой оболочки желудка, вызываемые этими препаратами (геморрагии, эрозии, язвы), имели ряд отличий от классической пептической язвы. В частности, предполагалось, что соляная кислота, основной фактор агрессии при пептических язвах, не имеет значения при НПВП-гастропатиях, а повреждения связаны главным образом с подавлением синтеза простагландинов, регулирующих секрецию слизи и бикарбонатов эпителиальными клетками желудка, а также кровоснабжение слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта и обеспечивающих, таким образом, ее защитные и репарационные свойства.

НПВП-индуцированные гастропатии часто протекают бессимптомно. Сопоставление многочисленных эндоскопических исследований с клинической картиной показало, что у больных, систематически принимающих НПВП, возникновение повреждений слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (геморрагии, эрозии, язвы) не зависит от того, имеются ли у них характерные симптомы или нет. Это подтверждается и результатами большого исследования, проведенного в Институте ревматологии (А.Е.Каратеев) и показавшего, что лишь 18,2% больных с гастропатиями, возникшими на фоне лекарственной терапии, активно предъявляли жалобы на гастралгии или диспепсические явления.

Считается, что факторами риска развития НПВП-индуцированных гастропатий являются возраст старше 65 лет, одновременный прием глюкокортикостероидов (ГКС), высокие дозы НПВП, значительное ограничение подвижности (обусловленное основным заболеванием).

Обработав результаты эзофагогастродуоденоскопии (А.Е.Каратеев) у 280 больных ревматоидным артритом, находившихся на лечении в Институте ревматологии в связи с обострением основного заболевания в 1995 г., мы с помощью специально разработанной программы (А.В.Гринько) установили, что эрозивно-язвенные изменения слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне проводимой терапии возникают в средней (35-60 лет) и старшей (старше 60 лет) возрастных группах почти в два раза чаще, чем у больных в возрасте до 35 лет (с равной частотой у женщин и мужчин).

Частота обнаружения НПВП-индуцированных гастропатий у больных ревматоидным артритом

Пол

Возраст (годы)

Число больных

Гастропатий

n

%

Женщины
n-238

 

До 35

31

7

22,6

35-60

155

70

45,2

>60

52

28

55,8

Мужчины
n=42

 

До 35

4

1

25

35-60

29

12

41,4

>60

9

4

44,4

В целом у этой группы больных ревматоидным артритом эрозивные изменения слизистой оболочки желудка встречались чаще, нежели двенадцатиперстной кишки (более чем в 20 раз). При этом эрозии желудка преобладали у женщин (в 1,8 раза), а эрозии двенадцатиперстной кишки у мужчин (в 3 раза), в то время как частота обнаружения язв желудка и двенадцатиперстной кишки не зависела от пола больных и была практически одинаковой. Установлена еще одна особенность НПВП-индуцированных гастропатий — отсутствие сезонности их возникновения.

Локализация эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом

 

Локализация, n (%)

Пол

желудок

желудок и двенадцатиперстная кишка

двенадцатиперстная кишка

 

эрозии

язвы

эрозии

язвы

эрозии

язвы

Женщины n=238

59 (24,8)

23 (9,7)

3(1,3)

2 (0,8)

2 (0,8)

16(6,7)

Мужчины n=42

5(11,9)

4 (9,5)

3(7,1)

1 (2,4)

1 (2,4)

3(7,1)

В дальнейшем было установлено, что в группе больных, получавших комбинацию НПВП и ГКС, не происходило увеличения частоты гастропатий, а изолированное применение ГКС даже уменьшало ее.

Следующим этапом нашей работы было изучение возможностей лекарственной терапии и профилактики НПВП-индуцированных гастропатий. Впервые в России нами проведена сравнительная оценка эффективности антисекреторных противоязвенных препаратов — ранитидина и пирензепина при НПВП-индуцированных гастропатиях. Установлено, что ранитидин оказывал не только лечебное, но и профилактическое действие независимо от продолжавшегося приема различных лекарственных форм НПВП. В то же время пирензепин был недостаточно эффективным, и переносимость его оказалась намного хуже, нежели у ранитидина.

Нами сделана специальная попытка уменьшить «ятрогенный простагландиновый дефицит» у больных, продолжающих принимать НПВП. Для этого проведено многоцентровое открытое 4-недельное исследование эффективности и переносимости мизопростола при НПВП-индуцированных гастропатиях. Примечательно, что 4-недельный прием мизопростола был достаточным для заживления язв желудка у всех больных и язв двенадцатиперстной кишки — у 71% больных. Из-за побочных действий (гастралгии и/или метеоризм, жидкий стул) препарат был отменен у 9,5% больных.

Весьма актуальным нам представляется изучение влияния НПВП на желудочную секрецию, в частности у больных ревматоидным артритом, вынужденных принимать эти препараты длительно, поскольку уточнение значения соляной кислоты в патогенезе НПВП-индуцированных гастропатий является немаловажным для проведения адекватной терапии и профилактики. Исследование желудочной секреции, проведенное с помощью современного физиологического метода- 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии (А.В.Гринько), позволило установить, что у 68% больных ревматоидным артритом без НПВП-гастропатий время закисления превышает 360 мин, что является фактором риска возникновения повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта. При НПВП-индуцированных гастропатиях отмечено усиление кислотообразующей функции желудка с одновременным снижением нейтрализующей функции. Показано, что влияние диклофенака натрия и индометацина на секрецию желудка при ревматоидном артрите разнонаправлено и требует дальнейшего изучения.

Таким образом, тот факт, что НПВП могут повреждать слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта с возникновением угрожающих жизни осложнений (кровотечений, перфораций), не вызывает никаких сомнений и заслуживает самого серьезного отношения в плане диагностики, лечения и профилактики. Однако механизмы этих повреждений не совсем понятны.

В частности, несмотря на простоту и логичность простагландиновой гипотезы возникновения НПВП-индуцированных гастропатий, в последние годы стали накапливаться контраргументы.

  1. В отличие от доказанного противовоспалительного действия этих препаратов, четкой корреляции между степенью подавления активности ЦОГ и повреждением НПВП слизистой оболочки желудка не имеется.
  2. Ко времени возникновения язвы активность ЦОГ нормализуется.
  3. Подавление активности ЦОГ более чем на 95% не сопровождается повреждением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта.
  4. Малые дозы аспирина почти полностью инактивируют ЦОГ, однако повышение его дозы ведет к прогрессирующему увеличению повреждений слизистой желудка, не сопровождаясь при этом дальнейшим подавлением ЦОГ.
  5. Повреждения возникают в течение 5-10 мин после приема НПВП, что представляется слишком быстрым для развития процессов, обусловленных простагландинами.
  6. После прекращения терапии НПВП риск возникновения геморрагий и перфораций желудочно-кишечного тракта сохраняется в течение нескольких недель.
  7. У гомозиготных мышей, лишенных простагландинсинтетазы-1 (ЦОГ-1) в результате разрушения соответствующего гена, язвы сли зистой оболочки желудка не развиваются, что ставит под сомнение тезис о цитопротективной роли ЦОГ-1.
  8. 8. У гомозиготных мышей, лишенных простагландинсинтетазы-2 (ЦОГ-2), отмечаются выраженная почечная дисплазия и фиброз сердца (а у самок также бесплодность), при этом полностью сохранен нормальный воспалительный ответ. Следовательно, положение о том, что фермент ЦОГ-2 отвечает за воспаление, также представляется не совсем убедительным.

Поскольку предполагалось, что, влияя на метаболизм биологически активных веществ (ПГ, кинины, тромбоксан, АТФ), НПВП способны нарушать состояние ряда систем, в том числе и сердечно-сосудистой, мы оценили их воздействие на функциональное состояние сердца и тканевой микроциркуляции при ревматоидном артрите. Были обследованы больные в возрасте от 18 до 45 лет, с давностью заболевания до 2 лет, без заболеваний сердца в анамнезе и патологических изменений на ЭКГ и при проведении эхокардиографии. Установлено, что диклофенак натрия и индометацин в средних терапевтических дозах оказывают клинически не проявляющееся негативное влияние на функциональное состояние миокарда. Даже однократный прием диклофенака натрия и индометацина вызывал снижение скорости раннего диастолического наполнения левого желудочка. Назначение этих препаратов в течение месяца сопровождалось снижением амплитуды зубцов Т на ЭКГ у 52% больных, получавших диклофенак натрия, и у 66% больных, получавших индометацин. При эхокардиографическом исследовании отмечено снижение показателей раннего диастолического наполнения левого желудочка у 87 и 89% больных соответственно. Индометацин после 3-месячного применения оказывал более выраженное неблагоприятное влияние на функциональное состояние миокарда, максимально снижая амплитуду зубца Т на ЭКГ, а также снижая показатели не только диастолической, но и систолической функции левого желудочка. После месячной терапии диклофенаком натрия и индометацином происходило снижение кожного и мышечного кровотока у 50% больных, а через 3 мес — у всех больных.

Обнаруженные изменения функции миокарда являются обратимыми при небольших сроках лечения (до 6 мес): при снижении дозы до 50 мг или после отмены диклофенака натрия и индометацина; зубцы Т и показатели функции левого желудочка, по данным эхокардиографии, имели тенденцию к нормализации.

НПВП могут влиять на регуляцию артериального давления через широкий спектр простагландинзависимых механизмов. Специально проведенный мета-анализ 54 исследований [Роро F.E. et al., 1993] показал, что НПВП достоверно повышали среднее артериальное давление у больных с артериальной гипертензией, мало влияя на него у больных с исходно нормальными показателями. Популяционные исследования, проведенные в США, позволили установить, что НПВП и гипотензивные средства принимают по крайней мере 20 млн больных, в том числе 12% в возрасте 60 лет и старше [Quilley et al., 1994].

Это сочетание препаратов весьма существенно, поскольку НПВП могут снижать эффективность гипотензивных средств, лечебное действие которых частично или полностью связано со стимуляцией синтеза ПГ, а повышение диастолического артериального давления на 5-6 мм рт. ст. в течение нескольких лет увеличивает риск возникновения инсульта на 67% и инфаркта миокарда — на 15%.

В настоящее время в Институте ревматологии начата работа по изучению влияния антиревматической терапии на артериальное давление с использованием метода его суточного мониторирования (Т.Н.Цапина). Установлено, что даже однократное внутрисуставное введение пролонгированных ГКС (кеналог, дипроспан) вызывает заметное повышение как систолического, так и диастолического артериального давления.

Нельзя забывать, что дополнительно к прямому действию на сосуды НПВП могут изменять артериальное давление, влияя на различные почечные механизмы. У здоровых людей участие ПГ в регуляции функции почек незначительно, однако при ряде состояний, в частности при реноваскулярной гипертензии, активирующей ренин-ангиотензиновую систему, клубочковая фильтрация и почечный кровоток становятся в значительной мере зависимыми от синтеза ПГ. При активации ренин-ангиотензиновой системы ангиотензин вызывает сужение как прегломерулярных, так и постгломерулярных сосудов, но его влиянию на последние противодействует локальный синтез ПГ, что позволяет сохранить на должном уровне клубочковую фильтрацию. Подавление синтеза ПГ вызывает несдерживаемую вазоконстрикцию, ведущую к падению внутригломерулярного давления и к снижению функции почек, нередко выраженному.

Впервые проведенное в России изучение влияния НПВП на фильтрационную функцию почек у больных ревматоидным артритом показало, что ибупрофен, индометацин, диклофенак натрия и пироксикам в терапевтических дозах оказывают разнонаправленное влияние, зависящее от перенесенной ранее почечной патологии. При длительности основного заболевания более 10 лет риск снижения фильтрационной функции почек на фоне терапии ибупрофеном и диклофенаком натрия нарастал.

Заслуживает внимания тот факт, что НПВП, подавляя синтез ПГ, приводит к повышению продукции ИЛ-1. Так, после 3-недельной терапии 10 больных диклофенаком натрия (100 мг/сут) отмечено значительное (р<0,05) повышение уровня ИЛ-1, ТНФ-α, лейкотриена-В4 и ТkВ2. Повышенная продукция ИЛ-1 подавляет синтетическую активность хондроцитов, стимулирует выброс металлопротеиназ синовиальной оболочкой, что в последующем повышает катаболизм хряща. Кроме того, ИЛ-1 является мощным индуктором активности гена ЦОГ-2, а именно ЦОГ-2 принимает участие в продукции ПГ, вовлеченных в процессы воспаления, клеточной пролиферации и деструкции.

Для ряда ревматических болезней, в частности для ревматоидного артрита, характерно развитие вторичного остеопороза — заболевания, характеризующегося снижением массы костной ткани и изменениями ее микроструктуры, что приводит к повышению ломкости кости и риска переломов.

В результате впервые проведенного в России денситометрического исследования плотности костной ткани при ревматоидном артрите нами было установлено, что остеопения и остеопороз наблюдаются у 77% больных, нарастая до 86% в период менопаузы и при назначении ГКС. Длительное (в течение 12 мес) исследование эффективности отечественного бифосфоната ксидифона показало, что этот препарат достоверно превосходил плацебо по влиянию на трабекулярный остеопороз и остеопению.

Таким образом, терапия антиревматическими препаратами нередко вызывает побочные действия, возникновение которых в большинстве случаев можно прогнозировать, но только с помощью специальных методов обследования. Поэтому, назначая антиревматическую терапию, нельзя забывать о необходимости ее мониторировании: исследовании анализов крови, мочи, функциональных проб печени, почек, ЭКГ, проведении эзофагогастродуоденоскопии, остеоденситометрии, рентгенографии, измерение артериального давления и др., что позволит избежать серьезных побочных действий.

Добавлено 18 ноября 2010.Версия для печати

comments powered by Disqus