Целекоксиб ингибирует рост опухоли и ангиогенез при ортотопической имплантации рака толстой кишки человека

Цель: изучить влияние целекоксиба на рост опухоли и ангиогенез в модели ортопической имплантации опухоли толстой кишки человека.

Методы: клетки колоректальной аденокарциномы человека НT-29 подкожно имплантировали бестимусным мышам. После имплантации опухоли четыре группы животных получали разные дозы целекоксиба. Через 42 дня изучали изменения веса животных, объем опухолей, эффект ингибирования роста опухоли. С помощью радиоиммунного анализа (RIA) в гомогенате опухолей определяли содержание простогландина E₂ (PGE₂). В опухолевой ткани иммуногистохимическим методом выявляли экспрессию циклооксигеназы-2 (COX-2) и CD34 и оценивали плотность микрососудов (MVD). Апоптотические клетки выявляли методом TUNEL. Экспрессия мРНК фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и металлопротеиназы-2 (MMP-2) в опухолях проанализирована методом обратной транскриптазной реакции (RT-PCR).

Результаты: статистически достоверных различий в весе животных между разными группами обнаружено не было. Вто же время, с увеличением дозы целекоксиба объем и вес опухоли уменьшался. По сравнению с контрольной группой (C), рост опухоли статистически достоверно ингибировался в L (низкая доза), M (средняя доза) и H (высокая доза) группах животных на 25,30%, 38,80% и 76,92% соответственно. Были обнаружены значительные отличия в экспрессии COX-2 в опухолевых тканях между всеми группами животных, кроме групп L и M. Было показано целекоксиб-зависимое уменьшение уровня PGE₂ в гомогенатах опухолей. Уровень PGE₂ коррелировал с весом опухоли (r = 0,8814, P < 0,05) и экспрессией COX-2 (r = 0,8249, P < 0,05). По сравнению с контрольной группой опухолевые клетки мышей, получавших целекоксиб, имели значительно более высокий апоптотический индекс. Целекоксиб также снижал экспрессию CD34⁺ на поверхности опухолевых клеток. Были обнаружены статистически достоверные различия в MVD между всеми исследованными группами, кроме H и M. Целекоксиб способствовал уменьшению экспрессии мРНК VEGF и MMP-2 в группе Н, но не в группах L и M. MVD в опухолевой ткани кореллировал с уровнем PGE₂, а также с экспрессией мРНК VEGF и MMP-2 (r = 0,9006, r = 0,8573 и r = 0,6427 соответственно; P < 0,05).

Выводы: целекоксиб способствует апоптозу опухолевых клеток, ингибирует рост опухоли и ангиогенез при ортотопической имплантации мышам колоректальной аденокарциномы человека. Такой эффект целекоксиба связан с угнетением синтеза COX-2, PGE₂ и экспрессии мРНК VEGF и MMP-2 в опухолевой ткани.