Актуальность
Определение остеопороз было принято на международных конференциях 1991 и
1993 гг. и в настоящее время является общепризнанным. Остеопороз (ОП) - это
системное заболевание скелета, характеризующееся снижением массы костей и
нарушениями микроархитектоники костной ткани, которое приводит к значительному
увеличению хрупкости костей и возможности их переломов. Данное понятие включает
в себя не только определение проявлений остеопороза в клинической практике,
выражающееся возникновением переломов, но и его преклинических форм.[1]. По
данным ВОЗ ОП по распространенности стоит на третьем месте после
сердечно-сосудистых заболеваний и сахарного диабета. Около 80% больных ОП
составляют женщины. Самое грозное осложнение ОП - переломы костей, особенно
шейки бедра, после которых 20% больных погибают в течение ближайшего года после
травмы в результате серьёзных осложнений, около 50% пострадавших становятся
инвалидами, а треть нуждается в длительном уходе, теряет независимость. [2] По
данным Л.И.Беневоленской (2005), риск перелома позвоночника для современной
50-ти летней женщины составляет 15,6%, шейки бедра - 17,5%, костей запястья
-16,0%, любого из трех участков скелета - 39,7%. Хирургическая менопауза
увеличивает вероятность перелома позвонков почти в 9 раз, а лучевой кости - в 2
раза.[1] В последние десятилетия проблема ОП приобрела особое значение в
результате увеличения в популяции людей пожилого и старческого возраста и, в
частности, количества женщин в постменопаузальном периоде (ПМ). В настоящее
время в большинстве стран мира 95% женщин вступают в период менопаузы (доживают
до 45 лет), а 55 % достигают 75 - летнего возраста. Таким образом, около одной
трети общей продолжительности жизни женщин приходится на период постменопаузы,
что увеличивает вероятность развития как ПМ, так и сенильного остеопороза. В
связи с увеличением числа пожилых людей это заболевание становится
медико-социальной проблемой [2,3].
Переломы, обусловленные ОП, сопряжены с большим экономическим ущербом за
счет длительного выключения из трудового процесса работоспособного населения на
период лечения и последующей реабилитации. Велики и экономические потери,
связанные с самим лечением и реабилитацией больных с переломами, так как эти
мероприятия требуют больших материальных затрат. Восстановление прежней
работоспособности часто вообще не достигается вследствие наступающей
инвалидизации. По данным B.Riggs и L.Melton 1,3 млн случаев переломов,
являющихся следствием остеопороза, стоили системе здравоохранения США более
10 млрд долл. По приблизительным подсчетам, около 150 млн человек в
мире (из них около 75 млн человек в Европе, Японии и США) страдают
остеопорозом. В результате этого заболевания у каждой 3-4-й женщины в возрасте
50-55 лет и старше имеется риск переломов костей скелета. [4]. В последние годы
внимание исследователей привлечено к изучению роли нарушения кальциевого
гомеостаза в развитии не только ОП, но и остеоартроза, артериосклероза,
артериальной гипертонии, деменции. Эти заболевания, которые наряду с ОП
являются наиболее частыми формами патологии у лиц пожилого возраста, предложено
определять как "кальций-дефицитные" болезни человека. В 1991 году на
основании эпидемиологического исследования 9700 женщин в возрасте старше 65 лет
было обнаружено, что каждое снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ)
на одно стандартное отклонение от нормы увеличивает риск
преждевременной смерти от сердечно-сосудистых заболеваний на 40% в течение
последующих 2 лет. Было обнаружено, что частота фатального геморрагического или
ишемического инсульта увеличивалась на 60% у пожилых женщин при снижении МПКТ.
Эта связь не теряла достоверности при мультифакторной модели, которая включала
известные предикторы смерти (артериальная гипертензия, сахарный диабет,
табакокурение, ожирение). Примечательно, что снижение МПКТ ассоциировалось с
риском развития инсульта в большей степени, чем повышение АД. Адекватный прием
кальция ассоциируется с достоверным снижением систолического АД. [5]
По нашим данным, у ряда лиц наиболее работоспособного возраста (29-50 лет,
n=730), имеющих снижение МПКТ на 1 стандартное отклонение, выявлены заболевания,
свойственные людям старшего и пожилого возраста: гипертоническая болезнь (60%),
атеросклероз (26 %), дегенеративные заболевания позвоночника (остеохондроз,
спондилез - 67 %), остеоартроз (25 %), которые наряду с ОП называют
кальций-дефицитными болезнями человека.
Основными критериями эффективности лечения ОП тем или иным лекарственным
препаратом являются: снижение частоты новых переломов костей при 3-5-летнем
наблюдении, повышение МПКТ, определяемое с помощью костных рентгеновских
денситометров и нормализация уровня маркеров костного метаболизма (рис.1).
Рис.1 Критерии эффективности лечения как повышение
прочности кости
Общие механизмы действия антиостеопоротических средств по уменьшению риска
переломов направлены на снижение костной резорбции и повышение образования
новой костной ткани. При этом сохраняются или повышаются количество костной
массы, минеральная плотность кости, снижаются повышенный обмен и кортикальная
порозность, поддерживается жизнеспособность остеоцитов. Лечение способствует
сохранению трабекул кости и снижению механического стресса. Считают, что
повышение МПКТ в позвоночнике на 6% или бедренной кости на 3% снижает риск
переломов позвонков примерно на 39, а внепозвоночных переломов - на 46% [6]
(рис.2,3). В течение последнего десятилетия для лечения и профилактики ОП стали
применять лекарственные средства класса бисфосфонатов (БФ) [7]. БФ относятся к
дифосфоновым кислотам и являются синтетическими аналогами пирофосфатов, но
отличаются от них центральным атомом в Р-О-Р связи, в которой кислород заменен
углеродом Р-С-Р. Кроме того, в структуре БФ имеются две боковые цепи
(радикала): R1-OH, увеличивающая физико-химическое связывание БФ с гидроксиапатитом,
и R2, определяющая биологическое действие БФ на клетки.
Рис.2 Снижение риска перелома позвоночника при
применении препарата Бонвива
Рис.3 Снижение частоты внепозвоночных переломов у
пациентов группы высокого риска под влиянием препарата Бонвива
БФ ингибируют остеокластактивируемую костную резорбцию [8, 9], приводя к
увеличению костной массы. К наиболее активным БФ относятся препараты,
содержащие атом азота в R2 боковой цепи, например алендронат натрия
(алендронат), ризедроновая кислота (ризедронат), ибандроновая кислота
(ибандронат, Бонвива). Бисфосфонаты являются важным терапевтическим средством
при лечении постменопаузального ОП в связи с их сильным сродством к костной
ткани, однако эффективность терапии в значительной мере зависит от
приверженности пациенток лечению. Неудобства, связанные с соблюдением лечебных
назначений: рекомендация воздерживаться от завтрака до приема препарата и в
течение как минимум 30 минут после него, необходимость находиться в
вертикальном положении определенное время после приема БФ, а также угроза
развития побочных эффектов со стороны верхних отделов желудочно-кишечного
тракта (ЖКТ), еще в большей степени снижают и без того низкую приверженность
больных терапии при хронических бессимптомных заболеваниях.
По определению ВОЗ, низкая приверженность лечению является «мировой проблемой
огромной значимости». Так, были представлены данные нескольких подробных
отчетов, свидетельствующие о том, что длительное соблюдение назначений врача
при хронических заболеваниях наблюдается лишь в 50% случаев [10]. Эти сведения
подтверждаются результатами исследований, которые проводились при ряде
хронических заболеваний (артериальной гипертензии, гиперлипидемии и эпилепсии),
в т. ч. и при хроническом, обычно бессимптомно протекающем постменопаузальном
ОП. Снижение частоты приема препарата повышает показатели приверженности
проводимому лечению при различных состояниях. При постменопаузальном ОП женщины
также выражали предпочтения еженедельному режиму терапии по сравнению с
ежедневным приемом БФ [11,12,13]. Применение БФ один раз в неделю и реже уменьшало
частоту поражения ЖКТ по сравнению с ежедневным приемом, кроме того,
увеличивался процент получавших лечение в течение 1-го года лечения [14].
Несмотря на то что внедрение в клиническую практику режима еженедельного приема
БФ привело к повышению показателей приверженности терапии, показатели ее, тем
не менее, оставались субоптимальными. Получены данные, подтверждающие сведения
о том, что женщины в постменопаузе предпочитают более редкий прием БФ, чем раз
в неделю [15]. Таким образом, более редкий прием может привести к дальнейшему
повышению приверженности терапии и, соответственно, улучшению клинических
исходов при постменопаузальном ОП (рис.4).
Рис.4 Увеличение комплаенса при применении препарата
Бонвива
Ибандроновая кислота (Бонвива) - новый БФ, который в настоящее время
применяется для лечения постменопаузального ОП. Ибандроновая кислота относится
к БФ, содержащим в R2 боковой цепи азот, ее антирезорбтивная активность в 10
раз выше, чем у алендроната. Она ингибирует остеокластопосредованную костную
резорбцию без прямого влияния на костеобразование. Принятая перорально,
ибандроновая кислота достаточно быстро абсорбируется в ЖКТ. Среднее время
достижения максимальной концентрации в плазме крови составляет 1 час (от 0,5 до
2 часов) при приеме натощак, однако абсолютная абсорбция препарата при этом
низкая (0,6%) и уменьшается почти на 90% в первый час в случае приема пищи или
жидкости (кроме простой воды). Биодоступность препарата не снижается, если
прием пищи происходит через 1 час и более после приема ибандроната [16].
Цель исследования:
оценить приемлемость и эффективность ибандроновой кислоты (Бонвивы) в
лечении постменопаузального остеопороза.
Материалы и методы
Под нашим наблюдением находилось 58 пациенток в всзрасте от 49 до 56 лет в
постменопаузе с ОП, которые имели противопоказания к ЗГТ или отказ от нее.
Основную группу составили 28 женщин, принимавших Бонвиву перорально в дозе
150мг один раз в месяц и 1000 мг кальция и 400 ME bht.D ежедневно, группу
сравнения - 20 пациенток, принимавших 1000 мг кальция и 400 ME bht.D
ежедневно. Группы были сопоставимы по возрасту, антропометрическим данным,
соматическому анамнезу, длительности менопаузы. Проводили анкетирование, оценка
степени выраженности астенического синдрома, болевого синдрома в костях проводилась
по балльной шкале. Исследование МПКТ осуществляли с помощью ультразвуковой
денситометрии, оценка МПКТ производится на основании измерения скорости прохождения
ультразвуковой волны. Согласно стандартам ВОЗ, сопоставление полученных
результатов проведено по двум показателям: сравнение с нормальной «пиковой»
костной массой (Т-критерий) и сравнение с нормальными значениями МПКТ здоровых
людей, но уже с учетом возраста и массы тела (Z-критерий). При оценке степени
снижения МПКТ значения МПКТ до «-1 SD» по Т-крит. являются нормальными
показателями; снижение МПКТ от «-1 SD» до «-2,5 SD» свидетельствует о наличии
остеопении; снижение МПКТ более чем на «-2,5 SD» свидетельствует об остеопорозе
[WHO Study Group Assesment, 1994]. Определяли маркер костной резорбции -
B-CrossLaps (CTx - С-терминальный телопептид, продукт деградации коллагена 1-го
типа) на автоматическом анализаторе «Элексис» (2010) фирмы F. Hoffman La Roche
с использованием тест- систем « Elecsys В - Cross - laps - serum » с
моноклональными антителами в крови утром после ночного голодания. Все виды
патогенетической терапии назначали совместно с Эффективность лечения оценивали
на протяжении 1 года. Визиты после начала терапии осуществляли через 1 месяц,
3, 6, 12, месяцев. Контроль маркеров костного обмена проводили через 3 месяца
от начала лечения. Остеоденситометрию выполняли в динамике до и по истечении 12
месяцев терапии. Все показатели были обработаны методом вариационной статистики
с использованием программы Statgraphics.
Результаты
Исследование состояния минеральной плотности костной ткани (МПКТ) выявило
ОП у всех женщин обеих групп. Уровень маркера резорбции у пациенток обеих групп
был повышен (СТх -0,68 ± 0,03нг/мл), что свидетельствует об
ускоренной потери МПКТ. При комплексной терапии (бонвива + кальций и вит.Д)
улучшение самочувствия отмечали все пациентки к трем месяцам лечения. Это
выражалось в уменьшении боли в области спины, костях, уменьшению общей
слабости, что способствовало расширению объема движений, улучшению самочувствия
и настроения. Определение маркеров костной резорбции через 3 месяца от начала
лечения показало достоверное снижение СТх на 37,8%. Через 6 месяцев лечения
боли полностью прекратились у 57% пациенток, 35% женщин отмечали незначительные
периодические боли в области спины. У 54% пациенток исчезла общая слабость, у
50% - явления астено-невротического синдрома. Stiff, ind. вырос через 12
месяцев на 5,4% (р < 0,05). В группе сравнения имело место
отсутствие динамики остеометрических показателей и клинических проявлений. В
основной группе положительная динамика маркеров костной резорбции, прирост МПКТ
свидетельствуют о замедлении и прекращении процесса потери костной массы, об
улучшении "качества" кости под влиянием терапии. Относительно большие
дозы, необходимые при приеме препарата один раз в месяц, не оказывали
существенного влияния на суммарную переносимость Бонвивы. За период лечения ни
в одном случае не наблюдалось новых переломов костей. Таким образом, для женщин
с постменопаузальным ОП пероральный прием Бонвивы в дозе 150 мг один раз в
месяц сочетает удобство успешного выполнения лечебных назначений с
дополнительными терапевтическими преимуществами благодаря более высокой
суммарной эффективности.
Выводы
Бонвива является эффективным средством в лечении постменопаузального ОП и
его осложнений. Препарат повышает минеральную плотность костной ткани, улучшает
ее прочность, что сопровождается снижением выраженности болевого синдрома,
увеличением функциональных возможностей пациентов, улучшением качества их
жизни. Все это делает использование Бонвивы терапией выбора для женщин в
менопаузе с ОП, которые имеют противопоказания или не хотят принимать ЗГТ и не
могут придерживаться сложных режимов приема препаратов. Литературные данные и
результаты собственных клинических исследований указывают на перспективность
использования Бонвивы в профилактике и лечении постменопаузального ОП и его
осложнений.
Ключевые слова: постменопаузальный остеопороз,
минеральная плотность костной ткани, функциональная возможность пациента.
ЛИТЕРАТУРА
1. Беневоленская Л.И. Руководство по остеопорозу. М.: БИНОМ.
Лаборатория знаний, 2003. - 378 с.
2. Медицина климактерия /Под редакцией В.П. Сметник.- Ярославль: ООО
«Издательство Литера», 2006.- 848 с.
3. Поворознюк В. В., Григорьева Н. В. Менопауза и остеопороз.- К.:
Здоровье, 2004.- 356 с.
4. Линдсей Р. Дефицит эстрогенов // Риге Б.Л., Мелтон Л.Д. III.
Остеопороз: этиология, диагностика, лечение.- М.: БИНОМ, 2000. -
С.157- 160.
5. Скрипникова И. А. Взаимосвязь генерализованного остеопороза и
сердечно-сосудистых заболеваний, обусловленных атеросклерозом у
женщин постменопаузального периода. //Остеопороз и остеопатии. -
2001 -№ 3-С. 27-33.
6. Hochberg MC, Greenspan S, Wasnich RD. Changes in bone density and
turnover explain the reductions in incidence of nonvertebral fractures that
occur during treatment with antiresorptive agents // J Clin Endocrinol Metab.
-2002.- Vol. 87.- P. 1586 - 1592. 7.
7. Беневоленская Л.И. Бисфосфонаты в терапии и профилактике
остеопороза // Российская ревматология. - 1998. - № 2. - С. 2 - 9.
8. Fleisch H. Bisphosphonates: mechanisms of action // Endocr Rev.- 1998.-
Vol. 19.-P. 80-100.
9. Rogers MJ. New insights into the molecular mechanisms of action of
bisphosphonates // Curr Pharm Des.- 2003.- Vol. 9.- P. :2643 -2658.
10. World Health Organization. Adherence to long-term therapies: evidence for
action. - Geneva: WHO, 2003.
11. Baroutsou B, Babiolakis D, Stamatiadou A, et al. Patient compliance and
preference of alendronate once weekly administration in comparison with
daily regimens for osteoporotic postmenopausal women //. Ann Rheum Dis. -
2004.- Vol. 63(Suppl. 1).- P. 455 (SATO240).
12. Kendler D, Kung AW, Fuleihan Gel H, et al. Patients with osteoporosis prefer
once weekly to once daily dosing with alendronate // Maturitas. - 2004.- Vol.
48.-P. 243-251.
13. Simon JA, Lewiecki EM, Smith ME, et al. Patient preference for once-weekly
alendronate 70 mg versus once-daily alendronate 10 mg: a multicenter,
randomized, open-label, cross-over study //Clin Ther.- 2002.- Vol. 24:- P.
1871-1886.
14. Cramer J, Amonkar MM, Hebborn A, et al. Compliance and persistence with
bisphosphonate dosing regimens among women with postmenopausal
osteoporosis // Curr Med Res Opin. - 2005.- Vol.21.- P. 1453 - 1460.
15. Emkey R, Koltun W, Beusterien K, et al. Patient preference for once-monthly
ibandronate versus once-weekly alendronate in a randomized, open-label,
cross-over trial: the Bonviva Alendronate Trial in Osteoporosis // Curr Med
Res Opin. -2005.- Vol. 21.- P.1895 - 1903.
16. Barrett J, Worth E, Bauss F, et al. Ibandronate: a clinical pharmacological
and
pharmacokinetic update // J Clin Pharmacol.- 2004.- Vol. 44.- P. 951 - 965.
SUMMARY
A. M. Ignatiev, T.A.Yermolenko. THE TREATMENT OF
POST-MENOPAUSAL OSTEOPOROSIS.
Bonviva is an efective remedy for post-menopausal osteoporosis treatment
and its complications. The drug increases mineral density of bone tissue, and
improves it condition what results in reduction of algetic syndrome, increase
of functional possibilities of the patients and improvement of the quality of
their life. Bonviva may be used as a therapy of choice in menopausal women with
osteoporosis who have contra-indications or cannot follow a complicated mode of
a drug, usage. The results of our own investigations as well as the data of
literature, point the prophylactical and curative use of Bonviva in
postmenopausal osteoporosis and its complications.
