Безопасность терапии Адалимумабом

Ревматоидный артрит (РА) является самым частым аутоиммунных заболеваний человека, и его распространенность составляет около 0,5-1% всего населения земного шара. Лечение этой болезни остается одной из наиболее сложных задач современной ревматологии. Базисные препараты (БП), которые в настоящее время широко применяются для лечения РА, в заметной части случаев оказывают заметное положительное действие на течение этого заболевания. Однако, у большинства больных при назначении БП не удается добиться стойкой клинической ремиссии и остановить прогрессирование суставной деструкции.

Одним из самых крупных достижений ревматологии ХХ века является патогенетическое обоснование и применение биологической терапии. Было показано, что фактор некроза опухоли альфа (ФНО-α) является одним из важных цитокинов в патогенезе РА, и его блокирование является эффективным методом антиревматической терапии. На сегодняшний день существует 3 основных блокатора ФНО-α: инфликсимаб, этанерцепт и адалимумаб (АДА). Первым из них широко был применен инфликсимаб - химерное (75% человеческого белка и 25% мышиного) моноклональное антитело к ФНО-α. АДА начал активно назначаться позже, чем 2 других препарата этого класса. По мере накопления опыта использования ингибиторов ФНО-α было установлено, что нейтрализация ФНО-α способна приводить не только к значительному подавлению иммуно-воспалительного процесса, но и к развитию ряда серьезных побочных эффектов. Безопасность применения этих средств стала восприниматься как важная проблема антиревматической терапии [1,2]. Настоящая статья посвящена безопасности назначения АДА, который сравнительно недавно был разрешен для применения в России.

J.Braun выделяет 7 основных типов побочного действия антагонистов ФНО-α [3]:

1. Инфекции, включая сепсис и туберкулез.
2. Злокачественные заболевания - в частности, лимфомы.
3. Гематологическая патология типа анемии и панцитопении.
4. Демиелинизирующие заболевания и нейропатия.
5. Ухудшение симптомов застойной сердечной недостаточности.
6. Продукция аутоантител и развитие аутоиммунных реакций.
7. Инъекционные (инфузионные) и аллергические реакции.

Характер этих побочных эффектов определяет и противопоказания для применения ингибиторов ФНО-α: онкологические злокачественные заболевания, активные инфекции, демиелинизирующие болезни, выраженная недостаточность кровообращения, значительные цитопении. Эти препараты не рекомендуется назначать также при беременности. Относительными противопоказаниями являются признаки нарушения функций внутренних органов и аллергические реакции на введение белковых препаратов.

Представляет большой интерес выяснить, в какой степени различным антагонистам ФНО-α свойственны побочные эффекты, присущие всем представителям этого класса препаратов, и каковы индивидуальные особенности переносимости каждого из применяемых антицитокинов.

Адалимумаб (Adalimumab, HUMIRA, Abbott Labоratories, США) является первым и пока единственными препаратом, представляющим собой полностью человеческое рекомбинантное моноклональное антитело к ФНО-α. Он разрешен к применению в США (FDA, декабрь 2002) и странах Западной Европы (EMEA, сентябрь 2003), а в начале 2007 зарегистрирован в России. В настоящее время АДА разрешен к применению в 67 странах мира. Более 180 000 пациентов уже пролечено этим препаратом. Основное показание для применения АДА - тяжелый или умеренно тяжелый РА, при котором недостаточно эффективны один или более БП. Кроме того, АДА может применяться как препарат «первого ряда» у пациентов с ранним быстро прогрессирующим тяжелым РА, а также у больных псориатическим артритом и анкилозирующим спондилитом, плохо поддающихся обычной терапии [4].

Накопленный к настоящему времени обширный клинический материал свидетельствует о хорошей переносимости АДА, что в значительной степени связано с полностью человеческой структурой данного препарата и подкожным путем его введения. Наиболее частым побочным эффектом АДА является легкая воспалительная реакция в местах его инъекций. Нередко (чаще, чем в 1% случаев) описываются также инфекции дыхательных и мочевых путей, вирусные инфекции (включая герпетическую), кандидоз, диарея, стоматит, дерматит, тошнота, головная боль, повышение температуры, боли в мышцах, головокружение, парестезии, астения, лимфопения, повышение печеночных ферментов. У большинства больных назначение АДА оказывается вполне безопасным и не обнаруживает препятствий для длительного лечения.

В первом же клиническом исследовании АДА было показано, что переносимость препарата оказалась очень хорошей - сопоставимой с переносимостью плацебо [5].

Высокую общую частоту побочных эффектов как в группе АДА (98,84%), так и в контрольной группе  (95,45%) наблюдали также van de Putte и соавторы [6]. У больных, получавших АДА, по сравнению с контролем достоверно чаще встречались головная боль, инъекционные реакции (локальная эритема, зуд, геморрагии, боль и/или припухлость), кожная сыпь (не связанная с инъекциями) и зуд. В частности, инъекционные местные реакции отмечались у 10,6% больных в группе АДА и у 0,9% в контрольной группе. Частота серьезных побочных эффектов, инфекций, серьезных инфекций (т.е. требующих лечения антибиотиками или госпитализации), онкологических заболеваний и прекращения терапии в связи с ее непереносимостью в обеих группах достоверно не различалась. Не зарегистрировано ни одного случая развития туберкулеза. Интересно, что количество серьезных побочных реакций при назначении плацебо (14,5%) было несколько больше, чем в группе АДА (12,2%). Зависимости развития или выраженности серьезных побочных эффектов от дозы АДА (20 или 40 мг еженедельно либо один раз в 2 недели) не отмечено.

Bennet и соавторы [7] при анализе переносимости АДА в рутинной клинической практике нашли, что из 70 больных РА побочные эффекты регистрировались у 12 (17%). У 5 (7%) они были клинически значимыми и привели к отмене АДА: остро развившаяся одышка; анафилактическая реакция с отеком лица и кожной сыпью; обострение сопутствующей системной красной волчанки с повышением уровня печеночных ферментов (каждый побочный эффект у одного больного); тяжелая тошнота и гриппоподобный синдром у 2 пациентов. Нетяжелые побочные эффекты, встретившиеся у 7 (10%) больных и не потребовавшие отмены АДА, включали инъекционные реакции (4 больных), тошноту, развитие бронхиальной астмы и инфекцию мягких тканей (каждый у одного больного).

Исследование STAR [8] было специально посвящено безопасности лечения АДА и включало 636 больных РА. 318 пациентов получали стандартную терапию (традиционные базисные лекарственные средства, малые дозы глюкокортикоидов и нестероидные противовоспалительные препараты) и АДА по 40 мг 1 раз в 2 недели. Контрольная группа, также состоявшая из 318 больных, на фоне аналогичной стандартной антиревматической терапии вместо АДА получала плацебо. Длительность лечения составила 24 недели. В результате было установлено, что переносимость АДА и плацебо в данном исследовании оказалась одинаковой: побочные эффекты наблюдались у 86,5% больных в группе получавших АДА и 82,7% в группе плацебо. Важно отметить, что различий между группами не было также в частоте серьезных побочных эффектов (5,3%-6,9%) и инфекционных осложнений (52,2%-49,4%), в том числе серьезных инфекций (1,3%-1,9%). Отмена терапии потребовалась только у 2,8% больных, лечившихся АДА, и у 2,2% в контрольной группе.

Двойное слепое исследование ARMADA, включавшее 271 пациента, было посвящено сопоставлению результатов назначения больным РА различных доз АДА (20, 40 и 80 мг) в сочетании с метотрексатом и монотерапии метотрексатом [9]. Общее число инфекций в этих группах не различалось. У 2 пациентов на фоне терапии АДА развилась пневмония, которую успешно лечили антибиотиками, и оба больных остались в исследовании. Всего из-за побочных явлений выбыли из исследования 7 больных. 4 из них получали АДА по 20 мг (кожная гипертрофия; зуд; местная инъекционная реакция; кашель и слабость), один - АДА по 80 мг (аденокарцинома толстой кишки) и 2 - плацебо (асептический некроз головки бедра и аллергическая реакция). Авторы приходят к заключению о хорошей переносимости АДА и подчеркивают, что ни у одного пациента не развились оппортунистические инфекции, в том числе туберкулез.

В последующем 262 из 271 пациента были переведены на открытое назначение АДА; 168 больных остались в исследовании после 4 лет лечения. За весь период наблюдения выбыли из исследования в связи с побочными явлениями 12%. Суммарная частота серьезных инфекций и онкологических заболеваний соответствовала таковой в общей популяции больных РА, но обращает внимание частота базально-клеточных раков кожи (5 случаев). По-прежнему не было зарегистрировано случаев развития туберкулеза, хотя среди получавших АДА у 9 больных (4,3%) до начала терапии была положительная проба Манту. Все они получали стандартное  профилактическое лечение изониазидом. В целом частота и характер побочных эффектов за время длительного назначения АДА существенно не отличались от соответствующих показателей в течение двойного слепого периода наблюдения и соответствуют вполне удовлетворительной переносимости препарата [10].

В крупном двойном слепом исследовании PREMIER 799 больных ранним и очень активным

РА были рандомизированно разделены на 3 группы. Одна из них (257 чел) получала МТ до 20 мг/нед, вторая (274 чел) - АДА по 40 мг каждые 2 недели, третья (268 чел) - комбинацию этих препаратов. Длительность лечения была рассчитана на 2 года. Общая частота серьезных побочных реакций во всех группах не различалась, но серьезные инфекции при назначении АДА (3 больных - пневмония, целлюлит, септический артрит) встретились несколько реже, чем при назначении МТ (7 больных), и достоверно реже по сравнению с комбинацией обоих препаратов (9 больных с серьезными инфекциями). Не было также достоверных отличий в частоте злокачественных заболеваний, диагностированных в течение двух лет наблюдения [11].

По данным обзора Navarro-Sarabia и соавт. [12], проанализировавших 6 рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), в которые вошли 2390 пациентов, частота побочных эффектов у пациентов, получавших комбинированную терапию АДА и МТ, мало отличалась от таковой в контроле (монотерапия МТ). АДА назначался в дозах 20, 40 и 80 мг еженедельно или один раз в 2 недели. В 5 из 6 этих исследований существенных различий между группами АДА и плацебо не отмечалось. Только в одной работе [13] наблюдались достоверные различия между АДА и плацебо по частоте развития серьезных инфекций и обнаружения в сыворотке антител к ДНК (анти-ДНК) и антинуклеарного фактора (АНФ). У пациентов, получавших АДА, серьезные инфекции регистрировались у 3,81% по сравнению с 0,5% в группе плацебо. АНФ в группе АДА был обнаружен у 16,10%, анти-ДНК - у 9,5%; в группе плацебо - у 11,8% и 0,7%, соответственно.

Очень большое количество больных РА, у которых целенаправленно изучалась безопасность АДА, рассматривается в работе Schiff и соавторов [14]. Они проанализировали обобщенные материалы ряда основных РКИ и открытых наблюдений в течение 4-летнего (2002-2005 гг.) периода применения АДА в США (10050 пациентов, 12506 пациенто-лет). Полученные результаты свидетельствуют о том, что лечение этим препаратом больных РА хорошо переносится и в основном безопасно. В частности, частота серьезных инфекций (5,1/100 пациенто-лет) не отличалась от таковой в популяции больных РА, никогда не получавших ингибиторов ФНО-α.

Еще большим материалом располагают Burmester и соавторы, которые провели аналогичный анализ безопасности АДА год спустя и включили в него РА, ювенильный ревматоидный артрит (ЮРА), анкилозирующий артрит (АС), псориатический артрит и болезнь Крона [15]. Больные РА составляли большинство: 12202 пациента, 16973 пациенто-лет. Они не только подтвердили выводы предыдущего исследования, но установили также, что на фоне терапии АДА значительно снижается смертность от указанных заболеваний (по сравнению с соответствующими показателями до введения в практику антагонистов ФНО-α). Среди больных ЮРА и АС в процессе лечения АДА вообще не было зарегистрировано летальных исходов.

Особый интерес представляет оценка сравнительной эффективности АДА и других ингибиторов ФНО-α. Прямые сопоставления в этом отношении не проводились, и многие ревматологи считают переносимость 3 главных представителей этого класса препаратов в принципе одинаковой. Тем не менее, по данным некоторых исследований АДА обнаруживал определенные преимущества перед двумя другими препаратами. Прежде всего, его полностью человеческая структура и подкожный способ введения объясняют редкость и слабую выраженность инъекционных реакций, что выгод но отличает АДА от биологических препаратов, вводимых внутривенно.

Одной из вероятных причин постепенного снижения лечебного эффекта антагонистов ФНО-α считается постепенная выработка нейтрализующих антител к этим препаратам, особенно к химерным препаратам, содержащим в своей молекуле мышиный белок. Так, при лечении химерным инфликсимабом в сочетании с метотрексатом антитела к нему обнаруживались у 11% пациентов [16]. Назначение адалимумаба, имеющего структуру человеческого белка, сопровождалось появлением антител к нему только у 6%, а при его комбинировании с метотрексатом - всего у 1% больных. [17]. Отмечается, что при лечении адалимумабом не наблюдалось развития васкулитов, и это, возможно, также связано с меньшей иммуногенностью данного препарата.

При назначении антагонистов ФНО-α особую настороженность вызывает риск возможного развития туберкулеза или обострения латентных форм этого заболевания. В этом смысле обращает внимание ряд наблюдений, в которых среди больных с развившимся на фоне анти-ФНО-α терапии туберкулезом не было ни одного, лечившегося АДА [18,19].

При анализе тяжелых грибковых инфекций, развившихся у 281 пациента на фоне лечения антагонистами ФНО-α, оказалось, что в 80% случаев эти больные получали инфликсимаб, в 16% - этанерцепт и только в 4% - АДА [20].

Dixon и соавторы сравнили частоту серьезных инфекций у 8659 больных РА, лечившихся антагонистами ФНО-α, и у 2170 пациентов, получавших стандартную базисную терапию /21/. При этом анализировалась частота развития инфекций в различные временные периоды: только время лечения; время лечения плюс 90 дней после отмены терапии; весь период времени после отмены терапии независимо от его длительности. Оказалось, что при любом из 3 указанных вариантов расчета частота серьезных инфекций у лечившихся АДА, этанерцептом и инфликсимабом достоверно не отличалась. Так, среди когда-либо лечившихся сопоставляемыми препаратами частота серьезных инфекций в расчете на 1000 пациенто-лет составила: обычная базисная терапия - 39,2; этанерцепт - 61,7; инфликсимаб - 68,9; АДА - 54,2.

Особый интерес представляет сравнение переносимости антагонистов ФНО-α при вынужденной замене одного из них на другой. В работе Nikas и соавторов [22]. описывается группа из 24 больных РА, у 16 из которых инфликсимаб был отменен из-за непереносимости и у остальных из-за неэффективности. Побочные эффекты, приведшие к отмене этого препарата, включали инфекции у 6 больных (в том числе туберкулез у двух), аллергические реакции у 9 и парестезии у одного. Эти больные были переведены на терапию АДА в течение года. В течение этого срока только 4 пациента прекратили лечение: 2 из-за неэффективности и 2 в связи с побочными эффектами (аллергическая реакция и герпетическая инфекция).

Таким образом, на основании анализа многочисленных опубликованных материалов можно обоснованно заключить, что АДА является не только высоко эффективным, но и в значительной

степени безопасным биологическим препаратом. Необходимо также иметь в виду, что для обеспечения его хорошей переносимости обязателен строгий учет противопоказаний для всего класса ингибиторов ФНО-α. Препарат заслуженно занимает одно из важных мест в современной антицитокиновой терапии.

ЛИТЕРАТУРА

1. Насонов Е.Л. Перспективы применения полностью человеческих моноклональных антител к фактору некроза опухоли (адалимумаб) при ревматоидном артрите. Клин. фармакол. терапия, 2007, 1, 71-74.

2. Алекберова З.С. Адалимумаб в терапии ревматоидного артрита. Научно-практ. ревматология, 2007, 4, 103-108.

3. Braun J., Sieper J., Dreban M. et al. Anti-tumour necrosis factor α therapy for ankylosing spondylitis: international experience. Ann.Rheum.Dis., 2002, 61, suppl.III, 51-60.

4. Kavanaugh A, Tutuncu Z, Catalan-Sanchez T. Update on anti-tumor necrosis factor therapy in the spondyloarthropathy including psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol., 2006, 18, 347-353.

5. Kempeni J. Preliminary results of early clinical trials with the fully human anti-TNFα monoclonal antibody D2E7. Ann.Rheum.Dis., 1999, 58, suppl.1, 170-172.

6. Van de Putte L.B.A., Atkins C., Valaise M. et al. Efficacy and safety of adalimumab in patients with rheumatoid arthritis for whom previous disease modifying antirheumatic drug treatment has failed. Ann. Rheum.Dis., 2004, 63, 508-516.

7. Bennett A.N., Peterson P., Zain A. et al. Adalimumab in clinical practice. Outcome in 70 rheumatoid arthritis patients, including comparison of patients with and without previous anti-TNF exposure. Rheumatology, 2005, 44, 1026-1031.

8. Furst D.E., Schiff M.H., Fleischmann R.M. et al. Adalimumab, a fully human anti-TNF-α monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (safety trial of adalimumab in rheumatoid arthritis. J.Rheumatol., 2003, 30, 2563-2571.

9. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor α monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate. Arthr.Rheum., 2003, 48, 35-45.

10. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al. Long term efficacy and safety of adalimumab plus methotrexate in patients with rheumatoid arthritis: ARMADA 4 year extended study. Ann.Rheum.Dis., 2006, 65, 753-759.

11. Breedveld F.C., Weisman M.H., Kavanaugh A.F. et al. The PREMIER Study. A multicenter, randomized, double-blind clinical study of combination therapy with adalimumab and methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate therapy. Arthr.Rheum., 2006, 54, 26-37.

12. Nаvarro-Sarabia F, Ariza-Ariza R, Hernandez-Cruz B, Villanueva I. Adalimumab for treating rheumatoid arthritis. J. Rheumatol., 2006; 33, 1075-1081.

13. Keystone EC, Kavanaugh AF, Sharp JT, et al. Radiographic, clinical, and functional outcomes of treatment with adalimumab (a human anti-tumour necrosis factor monoclonal antibody) in patients with active rheumatoid arthritis receiving concomitant methotrexate therapy. A randomized, placebocontrolled, 52 weeks trial. Arthr.Rheum., 2004, 50, 1400-1411.

14. Schiff MH, Burmester GR, Kent JD, et al. Safety analysis of adalimumab (HUMIRA) in global clinical trials and US postmarketing surveillance of patients with rheumatoid arthritis. Ann. Rheum.Dis., 2006, 65, 889-894.

15. Burmester G.R., Mease P.J., Dijkmans B.A. et al. Adalimumab safety profile in global clinical trials and reduction in standardized mortality ratios (SMR) across multiple indications. Arthr.Rheum., 2007, 56, suppl., S399.

16. Lipsky P., Heijde van der D., St Clair E. et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. NewEngl.J.Med., 2000, 343, 1594-1602.

17. Anderson P.J. Tumor necrosis factor inhibitors: clinical implications of their immunogenicity profiles. Semin. Arthr.Rheum., 2005, 34, suppl.I, 19-22.

18. Opris D., Balanescu A., Bojinca A. et al. Tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis treated with biologic agents. Ann.Rheum.Dis., 2006, 65, suppl.II, 496.

19. Akkoc N., San I., Akar S. et al. Tuberculosis in patients on anti-TNF therapy in Turkey. Ann.Rheum. Dis., 2006, 65, suppl.II, 499-500.

20. Tsiodras S., Samonis G., Boumpas D.T., Kontoyiannis D.P. Fungal infections complicating tumor necrosis factor alpha blockade therapy. Mayo Clin.Proc., 2008, 83, 181-94.

21. Dixon W.G., Symmons D.P.M., Lunt M. Serious infection following anti-tumor necrosis factor α therapy in patients with rheumatoid arthritis. Arthr.Rheum., 2007, 56, 2896-2904.

22. Nikas S.N., Voulgari P.V., Alamanos Y. et al. Efficacy and safety of switching from infliximab to adalimumab: a comparative controlled study. Ann.Rheum.Dis., 2006, 65, 257-260.