Прогресс в понимании патогенеза и лечения ревматических заболеваний с поражением
почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный
нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов. В связи с
улучшением выживаемости больных вследствие применения циклофосфамида и
кортикостероидов, на первый план вышли вопросы, связанные с длительностью
терапии, в частности снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне
иммуносупрессивной терапии. Многие иммунодепрессанты, применяемые при
волчаночном нефрите, сначала эффективно и безопасно использовались в
трансплантологии солидных органов. Мофетила микофенолат (Селлсепт, ММФ) в
настоящее время широко используется в трансплантологии. В первых сообщениях
отдельных случаев применения мофетила микофенолата, описывающих преимущества
терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом, затем в небольших
исследованиях и больших рандомизированных контролируемых исследованиях доказана
необходимость использования ММФ при данной патологии (особенно при волчаночном
нефрите). Применение ММФ при других ревматологических заболеваниях с
вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и нескольких
рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время проводится много
исследований применения ММФ при данной патологии. В данной статье представлены
опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских центров Нью-Йорка
использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с поражением почек.
(Transplantation 2005;80:S265-S271)
Ключевые слова: фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA
нефропатия, волчаночный нефрит, мофетила микофенолат, системная красная
волчанка.
Прогресс
в понимании патогенеза и лечения ряда ревматических заболеваний с поражением
почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный
нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов [1-4]. Особенно
заметно это на примере волчаночного нефрита. В связи с улучшением выживаемости
больных вследствие широкого применения циклофосфамида и кортикостероидов, на
первый план вышли новые проблемы [5]. Одна из них касается терапии пациентов, у
которых интенсивная терапия была неэффективной, или по ее окончанию развился
рецидив заболевания. Вторая проблема состоит в том, какие препараты применять в
качестве поддерживающей терапии после индукции ремиссии. Третий вопрос касается
способа снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне приема
иммунодепрессантов. Бесплодие, алопеция, рак мочевого пузыря, повышенный риск
инфекционных осложнений являются наиболее выраженными побочными эффектами
циклофосфамида. Побочные эффекты кортикостероидов в высоких дозах являются не
менее серьезными [6, 7].
Многие
иммунодепрессанты, применяемые в лечении СКВ, впервые использовались как
эффективные и безопасные средства при трансплантации солидных органов.
Пульс-терапия метилпреднизолоном, циклоспорин и такролимус начали применяться у
больных с СКВ после того, как использовались у больных после пересадки почек.
ММФ в настоящее время широко применяется в трансплантологии и является
высокоэффективным в снижении частоты острого отторжения у больных после
трансплантации почек [8, 9]. Иммунодепрессивное действие ММФ и его другие
свойства связанны с подавлением фермента, который подавляет синтез гуанозиновых
нуклеотидов de novo [10]. ММФ угнетает пролиферацию лимфоцитов, нарушает экспрессию
молекул адгезии клеточных мембран, снижает продукцию антител, и вероятно
обладает другими иммунологическими эффектами у больных с ревматологическими
заболеваниями с поражением почек.
В
первых сообщениях отдельных случаев применения мофетила микофенолата,
описывающих преимущества терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом,
затем в небольших исследованиях и больших рандомизированных контролируемых
исследованиях доказана необходимость использования ММФ при данной патологии
(особенно при волчаночном нефрите). Применение ММФ при других ревматологических
заболеваниях с вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и
нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время
проводится много исследований применения ММФ при данной патологии. В данной
статье представлены опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских
центров Нью-Йорка использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с
поражением почек.
ММФ при волчаночном
нефрите
Из
всех ревматологических заболеваний, протекающих с поражением почек, наиболее
широко и успешно ММФ применяется при СКВ и волчаночном нефрите. Результаты
многочисленных исследований на животных, сообщений отдельных случаев и
небольших исследований у больных с СКВ свидетельствуют, что ММФ может
применяться у отдельных пациентов, которые резистентны к другим
иммунодепрессантам, у больных с непереносимостью этих препаратов, или
возникновением рецидива после окончания такой терапии. В этих исследованиях
принимали участие не только больные с тяжелым поражением почек, но и с
энцефалитом, легочными кровотечениями и другими висцеральными проявлениями и
тяжелой гемолитической анемии. В недавно проведенных масштабных контролируемых
клинических исследованиях была доказана роль ММФ в индукционной и поддерживающей
терапии волчаночного нефрита.
В
течение многих лет в США внутривенная пульс-терапия высокими дозами
циклофосфамида в комбинации с котрикостероидами (такая схема назначалась один
раз в месяц) была стандартом лечения тяжелого волчаночного нефрита [6]. В
рандомизированных контролируемых исследованиях, проводимых Национальным
институтом здоровья, было показано, что схема, включающая шесть месячных циклов
циклофосфамида, с последующим применением препарата один раз в три месяца в
комбинации с кортикостероидами, более эффективна, чем монотерапия
кортикостероидами. Однако, выраженные побочные эффекты циклофосфаимда, среди
которых бесплодие, геморрагический цистит, алопеция, серьезные инфекции, риск
возникновения инфекционных осложнений, обусловили необходимость проведения
исследований, чтобы определить, является ли ММФ таким же эффективным и менее
токсичным в качестве поддерживающей и индукционной терапии волчаночного
нефрита.
Предварительные
исследования применения ММФ при волчаночном нефрите
Базируясь
на обнадеживающих результатах клинических исследований, в которых ММФ
показал эффективность в лечении волчаночного нефрита у крыс и сообщении
отдельных случаев [11-14] Dooley et al. инициировали исследование изучения ММФ
у 13 больных с волчаночным нефритом (12 из них были рефрактерны к внутривенному
циклофосфамиду). 12 из 13 пациентов принимали ММФ в течение одного года.
Терапия ММФ привела к достоверному снижению протеинурии, поддерживанию
нормального уровня сывороточного креатинина (улучшения функции почек) и
стабилизации активности заболевания. Побочные эффекты в целом были
слабовыраженными и имели обратимый характер. В другом исследовании 54 пациента
принимали ММФ в течение 13 месяцев. У них наблюдалось снижение активности СКВ,
серологической активности, и удалось уменьшить дозу кортикостероидов [16]. В
недавно проведенных исследованиях 18 больных с волчаночным нефритом из Греции
[17] у 56% (10/18) была достигнута полная ремиссия и у 22% (4/18) частичная
ремиссия. У всех больных снизилась протеинурия, и увеличился клиренс
креатинина. У 21 пациента из Лондона [18] с неконтролируемой активностью
заболевания и прогрессирующим ухудшением функции почек, несмотря на
предшествующую терапию циклофосфамидом, азатиоприном и метотрексатом, терапия
ММФ была эффективной. В другом пилотном исследовании, проведенном в Лондоне
[19], еще в одном, проведенном в Германии [20], были получены сопоставимые
благоприятные результаты у 13 и 10 пациентов, соответственно. ММФ также успешно
применялся у детей с волчаночным нефритом [21-23].
Большинство
указанных исследований проводились у больных с диффузным пролиферативным
волчаночным нефритом. Как и при использовании других средств, сообщений,
описывающих эффективность ММФ у больных с мембранозным волчаночным нефритом,
было недостаточно. В недавно проведенном ретроспективном анализе сообщались
положительные результаты лечения большинства больных с мембранозным волчаночным
нефритом [24], в том числе и у детей с данной патологией [22].
Клинические
исследования применения ММФ при волчаночном нефрите
Базируясь
на обнадеживающих результатах предварительных клинических исследований
применения ММФ у больных с волчаночным нефритом, было инициировано проведение
ряда масштабных контролируемых исследований, которые в настоящее время
завершены. В университете Маями [25] 59 больных с тяжелым волчаночным нефритом
принимали стандартную индукционную терапию, состоящую из пульс-терапии
внутривенного циклофосфамида один раз в месяц в течение 6 мес. Больные были
рандомизированы на группу терапии в/в циклофосфамидом один раз в 3 мес.; или
азатиоприном перорально; или ММФ. Около 50% участников исследования были
негроидной расы. У меньшего количества пациентов, получавших перорально
азатиоприн или ММФ, был достигнут комбинированный ответ (хроническая почечная
недостаточность или летальный исход), чем у группы больных, принимавших
циклофосфамид. Безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе приема
ММФ по сравнению с группой приема циклофосфамида. Частота неблагоприятных
явлений, включая аменорею, тошноту, рвоту, инфекции и количество дней
госпитализации, была достоверно меньшей у больных, принимавших ММФ и
азатиоприн, по сравнению с группой в/в лечения циклофосфамидом. Авторы
исследования пришли к заключению, что ММФ или азатиоприн в качестве поддерживающей
терапии эффективнее в/в циклофосфамида [25].
Во
втором исследовании ММФ применялся в качестве индукционной терапии волчаночного
нефрита. В испытании Chan et al. [26] принимали участие 42 пациента с диффузным
пролиферативным волчаночным нефритом, которые были рандомизированы на терапию
ММФ (2 г в день в течение 6 мес. с последующим снижением дозы до 1 г в
день) в комбинации с кортикостероидами; или 6-месячным курсом перорального
циклофосфамида (2,5 мг/кг массы тела в день) + кортикостероиды, с последующим
пероральным приемом азатиоприна (1,5 мг/кг массы тела в день). По
прошествии одного года терапии не отмечалось разницы между ММФ и азатиоприном в
количестве больных с полной ремиссией (81% в сравнении с 76%, соответственно),
частичной ремиссией (по 14% в каждой группе), или рецидивом (15% в сравнении с
11%, соответственно). Не было отмечено достоверной разницы в уровне
сывороточного креатинина и суточной протеинурии, уровне сывороточного
комплемента или альбумина. На фоне терапии ММФ возникало достоверно меньшее
количество инфекционных осложнений (19% в сравнении с 33%, соответственно).
Несмотря
на то, что результаты исследования, проводимого в Гонконге [26],
свидетельствуют о том, что эффективность ММФ в отношении индукции ремиссии
волчаночного нефрита сопоставима с таковой перорального циклофосфамида с
последующим пероральным азатиоприном, следует отметить, что эти данные не могут
быть применимы к негроидной расе [27]. Период наблюдения после завершения
терапии в среднем составил 5 лет. В этот период ремиссия продолжалась у более,
чем 70% больных, леченных обеими схемами [28]. Увеличение вдвое показателей
сывороточного креатинина, рецидива и безрецидивной выживаемости также были
сопоставимо низкими. Т.о. ММФ доказал эффективность и безопасность в качестве
индукционной терапии и длительного положительного эффекта у больных с
волчаночным нефритом (исследование, проводимое в Гонконге).
Результаты
еще одного исследования, включающего 46 больных, у которых проводилось
сравнение индукционной терапии ММФ и в/в циклофосфамида в течение 6 мес., были
опубликованы в китайской литературе [29]. У больных, принимавших ММФ,
отмечалось более выраженное снижение протеинурии, серологической активности
волчаночного нефрита, улучшение общего анализа мочи, и меньшее количество
побочных эффектов [29].
Последнее
исследование, в котором изучался ММФ в качестве индукционной терапии
волчаночного нефрита у пациентов разных национальностей в США [30, 31, данные
не опубликованы]. В этом многоцентровом, рандомизированном исследовании
принимали участие 140 больных с диффузным пролиферативным нефритом. 69 из них
получали в/в циклофосфамид в комбинации с кортикостероидами; 71 - ММФ и
кортикостероиды. Средний возраст составил от 31 до 32 лет, 85-90% были женщины,
и 50-60% больных были негроидной расы. У 76 больных был диффузный
пролиферативный волчаночный нефрит, у 22 - фокальный пролиферативный
волчаночный нефрит, у 42 - сочетанная патология. Через 6 месяцев терапии в
группе приема ММФ наблюдалось меньшее количество случаев неэффективности
лечения, больше больных с полной и частичной ремиссией, и меньше случаев
возникновения побочных эффектов. Многие пациенты, у которых циклофосфамид был
неэффективным, были присоединены в группу лечения ММФ [30, 31, данные не
опубликованы]. Данное исследование, включавшее больных из группы высокого риска
(негроидная раса), показало, что эффективность ММФ сопоставима таковой
короткого курса в/в циклофосфамида в отношении ремиссии волчаночного нефрита.
Необходимо последующее длительное наблюдение для определения длительной
эффективности ММФ.
Применение ММФ при
других заболеваниях почек
Применение ММФ при ревматических болезнях почек
Применение
ММФ также изучалось при ряде других заболеваниях с поражением почек [32, 33].
Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что
ММФ является эффективным в лечении грануломатоза Вегенера и микроскопического
полиангиита. В одном из исследований ММФ в суточной дозе 2 г назначался с
низкими дозами кортикостероидов 9 больным с грануломатозом Вегенера и 2 больным
с микроскопическим полиангиитом. У всех пациентов диагностировался
некротизирующий гломерулонефрит. Все больные получали индукционную пероральным
терапию циклофосфамидом. Только у одного больного возник рецидив заболевания. У
остальных пациентов поддерживающая терапия ММФ была высоко эффективной:
произошло снижение протеинурии и дозы преднизолона, а также активности
заболевания в течение более 14 месяцев последующего наблюдения. Кроме того, ММФ
применялся в отдельных случаях у взрослых больных с болезнью Стила [32].
Применение ММФ при
мембранозной нефропатии
Мембранозная
нефропатия остается наиболее часто встречаемым идиопатическим нефротическим
синдромом в США [34]. Лечение мембранозной нефропатии является проблематичным.
У больных с мембранозной нефропатией с наличием факторов риска прогрессирования
заболевания (пожилой возраст, мужской пол, наличие в анамнезе тяжелой
персистирующей протеинурии), достижение ремиссии улучшает долгосрочную
выживаемость почек. В контролируемых рандомизированных исследованиях схем
терапии, включающих циклоспорин в течение 6 мес. или альтернативные
цититоксические препараты в комбинации с кортикостероидами было показано
улучшение выживаемости почек или ремиссии нефротического синдрома у больных с
мембранозной нефропатией [37, 38]. Не у всех больных был достигнут
положительный ответ на лечение. Кроме того, у многих больных наблюдались
тяжелые побочные эффекты, и у многих больных возник рецидив нефротического
синдрома.
В
нескольких неконтролируемых нерандомизированных исследованиях изучалась
эффективность и безопасность ММФ у больных с мембранозной нефропатией [39-41].
В исследование Колумбийского университета, опубликованного в 2000 г., было
включено 16 больных (11 мужчин) с мембранозной нефропатией, у которых была
высокая вероятность развития почечной недостаточности. У всех больных
определялся персистирующий нефротический синдром (средний уровень протеинурии
> 9 г/день). У 11 пациентов уровень сывороточного креатинина
превышал 1,5 мг/дл. У 94% пациентов (15/16) предшествующая терапия
кортикостероидами, цитотоксическими препаратами, циклоспорином или другими
средствами была неэффективной, или по окончанию которой наблюдался рецидив. ММФ
принимался в дозе от 500 до 1000 мг в день в среднем в течение 8 месяцев.
Частичная ремиссия (определенная как суточная протеинурия < 2 г)
наблюдалась у двоих пациентов. У 6 больных регистрировалось уменьшение уровня
протеинурии в 2 раза или более, без снижения клиренса креатинина. Среднее время
до снижения уровня протеинурии в 2 раза составило 3 месяца, и у четырех
пациентов это произошло в течение двух месяцев. У двоих больных была достигнута
полная ремиссия нефротического синдрома. Профиль неблагоприятных эффектов
состоял из гастроинтестинальных симптомов (у одного пациента в пожилом возрасте
привело к прекращению лечения), транзиторной лейкопении, и одного случая
опоясывающего лишая.
Во
втором неконтролируемом нерандомизированном исследовании [40] изучалась терапия
ММФ у 17 больных с мембранозной нефропатией, у 15 из которых выявлялся
нефротический синдром и 6 - почечная недостаточность. Участники исследования
были резистентны к стероидной терапии, циклоспорину и циклофосфамиду. Большая
часть больных в данном испытании изначально получали кортикостериоды, некоторые
- циклоспорин. На фоне терапии наблюдалось выраженное снижение протеинурии, при
этом соотношение белок мочи и уровень креатинина составило 7,8 к 2,3. У двух
больных был достигнут полный ответ, у 8 - частичная ремиссия без ухудшения
показателя креатинина сыворотки. У большинства пациентов удалось прекратить
прием кортикостероидов и/или циклоспорина [40].
Третье
исследование, в настоящее время опубликованное только в виде абстракта,
является проспективным нерандомизированным испытанием, которое включает 11
больных с мембранозной нефропатией с высоким риском прогрессирования почечной
недостаточности [41]. Суточная доза ММФ составила 2 г в течение 12 мес.
Эффективность лечения сравнивалась с эффективностью, полученной ранее при
применении алкилирующих препаратов. Выраженное и сопоставимое снижение
протеинурии и стабилизацией креатинина сыворотки сообщалось в обеих группах.
Т.о.
в настоящее время не проведены большие или рандомизированные исследования
применения ММФ при мембранозной нефропатии. В небольших группах больных, резистентных
к иммуносупрессивной терапии, почти у половины за короткий период времени
отмечалась эффективность терапии ММФ (уменьшение протеинурии, ремиссия
нефротического синдрома и сохранение функции почек).
Применение ММФ при
фокальном сегментарном гломерулосклерозе
Фокальный
сегментарный гломерулосклероз - наиболее часто встречаемое первичное
заболевание клубочков почек, приводящее к развитию терминальной стадии
хронической почечной недостаточности, в США [43-46]. Ремиссия нефротического
синдрома у больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом свидетельствуют
о благоприятном долгосрочном исходе со стороны почек. Однако, спонтанные
ремиссии возникают очень редко. Считается, что кортикостериоды и циклоспорин
являются эффективными в отношении индукции ремиссии нефротического синдрома и
предотвращения прогрессирования почечной недостаточности при данной патологии
[42-46]. Существует несколько контролируемых рандомизированных исследований
схем иммуносупрессивной терапии фокального сегментарного гломерулосклероза.
В
одном из исследований [40] принимало участие 18 больных с фокальным
сегментарным гломерулосклерозом. У 12 больных определялась почечная
недостаточность, и у 9 - нефротический синдром. Пациенты были резистентны к
терапии кортикостероидами и циклоспорином, у многих из них развилась
прогрессирующая почечная недостаточность. После терапии ММФ, и у большинства с
сопутствующим применением кортикостероидов, соотношение белок мочи и уровень
креатинина уменьшилось на 48%; у двух больных была достигнута полная ремиссия,
у 6 - частичная нефротического синдрома. Уровень сывороточного креатинина во
время лечения был стабильным.
В
другом исследовании [47, 48] были включены 18 больных с фокальным сегментарным
гломерулосклерозом, резистентным к кортикостероидам. У всех пациентов
диагностировался нефротический синдром (средний уровень суточной протеинурии
составил 9,1 г/сутки, диапазон 3,6-22,2 г/сутки). Третья часть
больных были резистентны к цитотоксическим препаратам и циклоспорину. Средняя
доза принимаемого ММФ составила 1,75 г/день, при этом 89% (16/18)
продолжили лечение в течение 6 мес. Хотя полная ремиссия не была достигнута,
частичная ремиссия была получена у 6 больных. Еще у двоих наблюдалось снижение
уровня протеинурии в 2 раза, еще у двоих снижение уровня протеинурии ниже
показателей, соответствующих нефротическому синдрому. Уровень сывороточного
креатинина во время лечения был стабильным. У нескольких больных после
прекращения терапии развился рецидив заболевания. На фоне терапии ММФ
выраженные побочные эффекты не возникали [47, 48].
Т.о.
исследования, в которых изучалось применение ММФ при фокальном сегментарном
гломерулосклерозе, были небольшими, нерандомизированными и неконтролируемыми.
ММФ был эффективным у некоторых пациентов, которые были высоко резистентны к
терапии другими иммунодепрессантами. Полученные результаты способствовали тому,
что в настоящее время Национальный институт здоровья проводит многоцентровое
рандомизированное исследование, в котором сравнивается лечение ММФ и
циклоспорином у детей и взрослых больных с фокальным сегментарным
гломерулосклерозом, резистентным к кортикостероидам. В небольших группах
больных (дети и взрослые) с фокальным сегментарным гломерулосклерозом,
резистентным к кортикостероидам, было продемонстрировано эффективное применение
ММФ [49-51].
Применение ММФ при
нефропатии IgA
Нефропатии
IgA является наиболее распространенным в мире заболеванием из группы
идиопатических болезней с поражением клубочков [52, 53]. Роль
иммуносупрессивной терапии данной патологии окончательно не определена. В
нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях кортикостероиды и
цитотоксические средства продемонстрировали эффективность в лечении этого
заболевания [54, 55]. Но результаты других исследований применения
иммуносупрессивной терапии были менее успешными. ММФ показал эффективность в
лечении нефропатии IgA в отдельных случаях [56], небольших группах больных [57]
и нескольких исследованиях, результаты которых опубликованы [58-61].
В
двух китайских исследованиях [58-59] были получены хорошие результаты
применения ММФ при нефропатии IgA. В одном рандомизированном исследовании 62
больных с нефропатией IgA, у которых величина суточной протеинурии превышала
2 г, получали ММФ в дозе 1-1,5 г в день или 30-40 мг преднизона в
день перорально [58]. Протеинурия уменьшилась в обеих группах через 3 и 6
месяцев терапии, но на 72 неделе ее снижение было более выраженным в группе
приема ММФ. Уровни сывороточного креатинина были больше в группе терапии
кортикостероидами по окончанию лечения. Авторы исследования заключают, что ММФ
был более эффективным в лечении нефропатии IgA, чем кортикостероиды. В другом
китайском исследовании [59] проводилось сравнение терапии ММФ и плацебо у 29
больных с нефропатией IgA, у которых показатели суточной протеинурии превышали
1 г. В группе приема ММФ наблюдалось более выраженное снижение протеинурии
и креатинина, по сравнению с плацебо.
В
бельгийском клиническом исследовании [60] принимали участие 33 пациента
нефропатией IgA, которые получали ММФ в дозе 2 г/день или плацебо в
течение 2 лет. Все больные ограничивали прием соли и получали ингибиторы АПФ. В
конце исследования между группами больных не отмечалась достоверная разница
между исследуемыми группами в протеинурии и функции почек [60].
В
рандомизированном, контролируемом, слепом исследовании [61] проводилось
изучение терапии больных с нефропатией IgA ММФ в дозе 1 г 2 раза в день и
плацебо в течение одного года. Показатели суточной протеинурии у вех больных
превышали 1 г; пациенты получали ингибиторы АПФ. В участников исследования
определялись, по крайней мере, 2 фактора риска (артериальная гипертензия,
снижение скорости клубочковой фильтрации, гломерулосклероз, поражение
интерстиция согласно результатам биопсии почек). Первичным критерием
эффективности было повышение на 50% от исходного уровня сывороточного
креатинина. Дополнительным критерием эффективности было повышение сывороточного
креатинина на 0,5 мг/дл, терминальная стадия ХПН или снижение протеинурии
на 50%. Средний исходный уровень сывороточного креатинина составил
2,7 мг/дл, средний уровень протеинурии - 2,7 г/сутки.
Несмотря
на то, что в исследование планировалось включить 100 пациентов, всего было
включено 40 больных вследствие высокого риска прогрессирования к почечной
недостаточности в обеих группах (32 больных завершили исследование через один
год). 30% (17) и 13% (2/15) больных, принимавших ММФ или плацебо,
соответственно, достигли первичного критерия эффективности (р = 0,4).
У всех этих больных со временем произошло прогрессирование к терминальной стадии
ХПН. В дополнительных критериях эффективности не было разницы между группами
лечения. На фоне терапии ММФ выраженные побочные эффекты не возникали. Плохой
прогноз в обеих исследуемых группах объясняется тяжелым нарушением функции
почек при включении в исследование. В настоящее время много исследователей
считают, что у больных с медленно прогрессирующей нефропатией IgA имеется
меньшая вероятность восстановления функции почек, если уровень креатинина
повысился к 2-2,5 мг/дл независимо от проводимого лечения [62]. В
настоящее время в США проводится крупное многоцентровое рандомизированное
исследование, сравнивающее терапию ММФ и плацебо у больных с нефропатией IgA.
Применение ММФ при
остром интерстициальном нефрите
Острый
интерстициальный нефрит включает группу заболеваний с преимущественным
поражением тубулоинтерстициальной системы почек, часто ассоциированных с острой
почечной недостаточностью [63]. При остаточных явлениях заболевания после
прекращения терапии обычно назначают кортикостероиды (перорально или в/в). В
лечении больных, которые не переносят кортикостероиды, или при возникновении
рецидива после снижения дозы кортикостероидов или отмены их приема, существует
всего несколько альтернативных препаратов.
Результаты
недавно проведенного исследования [64] свидетельствуют об успешном применении
ММФ у 9 больных с острым интерстициальным нефритом, осложненным почечной
недостаточностью. У 8 больных была кортикорезистентность, и при снижении дозы
кортикостероидов возникал рецидив заболевания. Один пациент с диабетом ранее не
получал кортикостероиды. Больные получали ММФ в дозе 500-1000 мг 2 раза в
день, с последующим повышением дозы до 1000 мг 2 раза в день при
переносимости. Уровень креатинина в среднем снизился с 2,4 мг/дл
(показатель до лечения) до 1,8 мг/дл после терапии ММФ. Во время лечения
серьезные побочные эффекты терапии ММФ, серьезные инфекции или случаи
госпитализации не наблюдались [64].
Применение ММФ при
других аутоиммунных заболеваниях почек
Посттрансплантационное поражение почек
В
настоящее время окончательно не определена роль ММФ в лечении
посттрансплантационного поражения почек. По данным некоторых исследователей ММФ
в высоких или стандартных дозах является эффективным в снижении частоты
рецидива ряда заболеваний почек аллотрансплантата, при сравнении с другими
иммунодепрессантами [65, 68, 69]. Среди этих заболеваний
мембранопролиферативный гломерулонефрит, пролиферативный волчаночный нефрит,
нефропатия IgA, быстро прогрессирующий гломерулонефрит с положительными
антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.
Применение ММФ при
аутоиммунных и воспалительных заболеваниях
ММФ
успешно применялся при ряде других аутоиммунных и воспалительных заболеваниях.
Препарат применялся в небольших исследованиях у больных с пузырчаткой,
эксфолиативной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом, атопической экземой и
псориазом [70-77]. В группе из 12 больных с пузырчаткой, у которых возник
рецидив после терапии кортикостероидами и азатиоприном, у 11 пациентов был
получен хороший ответ на терапию ММФ [71]. У 11 больных с тяжелым, но
стабильным течением псориаза, во время терапии ММФ (первые 3 недели в дозе
1 г 2 раза в день, с последующим снижением до 0,5 г 2 раза в день),
произошло выраженное уменьшение площади поражения и тяжести заболевания [72].
Терапия
ММФ также изучалась у больных с аутоиммунными заболеваниями ЖКТ (аутоиммунный
гепатит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). У 7 больных с
аутоиммунным гепатитом на фоне применения ММФ наблюдалось улучшение
гистологической картины печени и снижение уровня трансаминаз [73]. У пациентов
с болезнию Крона, которые не переносили азатиоприн, эффективность ММФ в
отношении индукции и поддержания ремиссии была сопоставимой с таковой
азатиоприна [74]. В исследования применения ММФ при неспецифическом язвенном колите
препарат был менее эффективным [75].
В
исследования было доказано, что ММФ является эффективным в лечении тяжелой
миастении [76], аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной
тромбоцитопении [77].
Заключение
Иммунодепрессант
ММФ (Селлсепт) является стандартным лечением больных после трансплантации. Роль
препарата в лечении аутоиммунных заболеваний с поражением почек в настоящее
время широко исследуется. Полученные данные доказывают эффективность ММФ в
лечении тяжелой СКВ, в особенности волчаночного нефрита. Данные в пользу
применения ММФ при ряде других заболевания почек (мембранозная нефропатия,
фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефропатия IgA) ограничены небольшим
количеством исследуемых больных и небольшим количеством опубликованных исследований.
Однако, у некоторых пациентов терапия ММФ была эффективнее традиционно
применяемых средств в уменьшении протеинурии и стабилизации функции почек
[17-20]. Определение эффективности ММФ в лечении ревматологических заболеваний
с поражением почек необходимы данные масштабных, рандомизированных,
контролируемых исследованиях, которые в настоящее время проходят (при фокальном
сегментарном гломерулосклерозе, нефропатии IgA, волчаночном нефрите).
Литература
1. Appel GB,
Glassock R. Glomerulonephritis. In: Glaslsock RJ, ed. Nephrology
self-assessment program (NePHSAP). Vol. 2. Baltimore: Lip-pincott Williams
& Wilkins, 2003: 35.
2. Appel GB.
Glomerulonephritis. In: Goldman L, Ausiello D, Bennett JC, Cecil RL, eds. Cecil
textbook of medicine. Philadelphia: WB Saunders,2004:726.
3. Appel GB,
Radhakrishnan J, D'Agati V. Secondary glomerular diseases.In: Brenner, B,
Levine SA, eds. Brenner & Rector's: The kidney. Phila-delphia, PA: Elsevier
Press, 2004.
4. Zimmerman R,
Radhakrishnan J, Valeri A, Appel GB. Advances in the treatment of lupus
nephritis. Annu Rev Med 2001; 52: 63.
5. loannidis JP,
Boki KA, Katsorida ME, et al. Remission, relapse, and re-remission of
proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Int 2000; 57: 258.
6. Illei GG,
Austin HA, Crane M, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus
pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding
toxicity in patients with lupus nephritis.Ann Intern Med 2001; 135: 248.
7. Houssiau FA,
Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis:
the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose
intravenous cyclophosphamide.Arthritis Rheum 2002; 46: 2121.
8. Tricontinental
Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized
clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection
in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61: 1029.
9. Halloran P,
Mathew T, Tomlanovitch S, et al., for the International Mycophenolate Mofetil
Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renal allograft
recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind,
clinical studies in prevention of rejection. Transplantation 1997; 63: 39.
10. Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its
mechanism of action. Immunopharmacology 2000;
47: 85.
11. Glicklich D, Acharya A. Mycophenolate mofetil
therapy for lupus nephritis refractory to intravenous cyclophosphamide. Am J Kidney Di1998; 32: 318.
12. McMurray RW, Elbourne KB, Lagoo A, Lai S.
Mycophenolate mofetil suppresses autoimmunity and mortality in the female NZB x
NZW Fl mouse model of systemic lupus erythematosus. /Rheumatol 1998; 25:2364.
13. Van Bruggen MC, Walgreen B, Rijke TP, Berden JH.
Attenuation of murine lupus nephritis by mycophenolate mofetil. / Am Soc Nephrol 1998; 9: 1407.
14. Corna D, Morigi M, Facchinetti D, et al.
Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus
autoimmune disease. Kidney Int 1997; 51:
1583.
15. Dooley MA, Cosio FG, Nachman PH, et al.
Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. / Am Soc Nephrol 1999; 10: 833.
16. Riskalla MM, Somers EC, Fatica RA, McCune WJ.
Tolerability of mycophenolate mofetil patients with systemic lupus
erythematosus. / Rheumatol 2003; 30: 1508.
17. Kapitsinou PP, Boletis JN, Skopouli FN, et al.
Lupus nephritis: treatment with mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:377.
18. Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophenolate
mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive
agents. Rheumatology
(Oxford) 2002; 41: 876.
19. Kingdon EJ, McLean AG, Psimenou E, et al. The
safety and efficacy of MMF in lupus nephritis: a pilot study. Lupus 2001; 10: 606.
20. Gaubitz M, Schorat A, Schotte H, et al. Mycophenolate
mofetil for the treatment of systemic lupus erythematosus: an open pilot trial.
Lupus1999; 8: 731.
21. Buratti S, Szer IS, Spencer CH, et al.
Mycophenolate mofetil treatment of severe renal disease in pediatric onset
systemic lupus erythematosus./ Rheumatol 2001; 28: 2103.
22. Fu YF, Liu GL Mycophenolate mofetil therapy for
children with lupus nephritis refractory to both intravenous cyclophosphamide
and cyclosporme ChnNephrol2001,55 318
23. SamadAS, LmdsleyCB Treatment of pulmonary
hemorrhage in childhood systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetilSouth Med J 2003, 96 705
24. Spetie DN, Tang Y, Rovm BH, et al Mycophenolate
therapy of SLE membranous nephropathy Kidney Int 2004, 66 2411
25. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al Sequential
therapies for prohferative lupus nephritis NEnglJMed 2004, 350 971
26. Chan TM, Li FK, Tang CS, et al Efficacy of
mycophenolate mofetil in patients with diffuse prohferative lupus nephritis
Hong Kong Guangzhou Nephrology Study Group N Engl J Med 2000, 343 1156
27. Falk RJ Treatment of lupus nephritis - a work in
progress [Editorial]N EnglJ Med 2000, 343
1182
28. Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al Long term study of
mycophenolate mofetil as continuous induction an maintenance treatment for
diffuse prohferative lupus nephritis J Am Soc Nephrol 2005, 16 1076
29. Hu W, Liu Z, Chen H, et al Mycophenolate mofetil
versus cyclophosphamide therapy for patients with diffuse prohferative lupus
nephritis Chin MedJ (Engl) 2002,
115 705
30. Appel GB, Radhakrishnan J, Ginzler E, et al
Controlled randomized trial of IV cyclophosphamide vs MMF in 140 patients
[Abstract] Paper presented at American College of Rheumatology Meeting, October
23 26, 2003, Orlando, FL
31. Ginzler EM, Aranow C, Buyon J, et al A multicenter
study of mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide (IVC) for
severe lupus nephritis preliminary results [Abstract] Arthritis Rheum 2003, 48 (Suppl) 647S
32. Bennett AN, Peterson P, Sangle S, et al Adult onset
Still s disease and collapsing glomerulopathy successful treatment with intravenous
immunoglobulms and mycophenolate mofetil Rheumatology (Oxford)2004,43 795
33. Nowack R, Gobel U, Klooker P, et al Mycophenolate
mofetil for maintenance therapy of Wegener s granulomatosis and microscopic
polyangutis a pilot study in 11 patients with renal involvement J Am SocNephrol 1999, 10 1965
34. Glassock RJ Diagnosis and natural course of
membranous nephropathy Semin Nephrol 2003, 23 324
35. Torres A, Dommguez Gil B, Carreno A, et al
Conservative versus immunosuppressive treatment of patients with idiopathic
membranous nephropathy Kidney Int 2002, 61 219
36. Cattran DC Membranous nephropathy quo vadis? Kidney Int 2002,61 349
37. Ponticelh C, Altien P, Scolan F, et al A randomized
study comparing methylpredmsolone plus chlorambucil versus methylpredmsolone plus
cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy J Am Soc Nephrol 1998
9 444
38. Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, et al for the
North America Nephrotic Syndrome Study Group Cyclosporme in steroid resistant
membranous nephropathy a randomized trial Kidney Int 2001, 591484
39. Miller G, Zimmerman R, 3rd, Radhakrishnan J, Appel
GB Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy Am J Kidney Dis 2000,
36 250
40. Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF, et al
Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular disease Kidney Int 2002, 61 1098
41. duBuf Verejiken P, Wetzels J Mycophenolate mofetil
(MMF) versus cyclophosphamide (CP) in patients with idiopathic membranous
nephropathy (iMN) and renal insufficiency [Abstract] Paper presentedat Annual
Meeting of the American Society of Nephrology, October27 Novemer 1, 2004, St
Louis, MO
42. US Renal Data System 2003 Annual data report
National Kidney Disease Education Program Website Available at
http://nkdep.mh.gov/educresources Accessed March 29, 2005
43. Korbet SM Treatment of primary focal segmental
glomerulosclerosis Kidney Int 2002, 62 2301
44. Cattran DC, Appel GB, Hebert L, et al for the North
America Nephrotic Syndrome Study Group A randomized trial of cyclosponne in
patients with steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis Kidney Int 1999, 56 2220
45. Crew RJ, Appel GB Focal segmental
glomerulosclerosis In Greenberg A, ed The NKF primer of renal disease 4th ed
Philadelphia WB Saunders Co, 2004
46. Matalon A, Valen A, Appel GB Treatment of focal
segmental glomerulosclerosis Semin Nephrol 2000, 20 309
47. Radhakrishnan J, Cattran D, Appel GB MMF treatment
of idiopathic FSGS [Abstract] Paper presented at Annual Meeting of the American
Society of Nephrology, November 1 8, 1999, Miami Beach, FL
48. Cattran DC, Wang MM, Appel GB, et al Mycophenolate
mofetil in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis Clin Nephrol 2004,62 405
49. Bnggs WA, Choi MJ, Scheel PJ, Jr Successful
mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease Am J Kidney Dis 1998, 31 213
50. Zhao M, Chen X, Chen Y, et al Clinical observations
of mycophenolate mofetil therapy m refractory primary nephrotic syndrome Nephrology (Carlton) 2003, 8 105
51. Kiberd B, MacDonald A Mycophenolate and glomerular
disease Am
J Kidney Dis 1998, 31 364
52. Donadio JV, Grande JP IgA nephropathy N EnglJ Med 2002,347 738
53. D'Amico G Natural history of idiopathic IgA
nephropathy role of clinical and histological prognostic factors Am J Kidney Dis 2000, 36 227
54. Pozzi C, Andrulh S, Del Vecchio L, et al
Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy long term results of a
randomized, controlled trial J Am Soc Nephrol 2004, 15 1
55. Ballardie FW, Roberts IS Controlled
prospective trial of predmsolone and cytotoxics m progressive IgA nephropathy J Am Soc Nephrol 2002,13 142
56. Shimizu T, Tokiwa M, Yamaguchi Y A case of acute
antidonor antibody mediated humoral rejection after renal transplantation with
specific consideration of serial graft biopsy histology Clin Transplant2002, 16(Suppl8) 62
57. Bergner R, Hoffmann M, Brass H, Uppenkamp M Therapy
of IgA nephropathy with mycophenolate mofetil-report of 3 cases Clin Nephro/2004, 61 207
58. Chen X, Chen P, Cai G et al A randomized controlled
trial of mycophenolate mofetil treatment in severe IgA nephropathy [in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za
Zhi 2002, 82 796
59. Tang S, Leung JCK, Tang AWC, et al, for the Hong
Kong IgA Study Group A prospective randomized case controlled trial on the
efficacy of MMF m IgA nephropathy patients with persistent protemuna despite
angiotensin blockade [Abstract] Paper presented at American Society of
Nephrology, November 1217, 2003, San Diego, CA
60. Maes BD, Oyen R, Claes K, et al Mycophenolate
mofetil in IgA nephropathy results of a 3 year prospective placebo controlled
randomized study Kidney Int 2004, 65 1842
61. Fnsch G, Lin J, Rosenstock J, et al Mycophenolate
mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy a
double blind, randomized, controlled trial Nephrol Dial
Transpl,2Q05,202139
62. Komatsu H, Fujimoto S, Sato Y, et al Significance
of "point of noreturn' in progressive IgA nephropathy [Abstract] Paper
presented at Annual Meeting of the American Society of Nephrology, October
27November 1, 2004, St Louis, MO
63. Appel GB Tubulomterstitial nephritis In American
college of physicians text of medicine New York Web MD Professional
Publishing,2004
64. Freddie D, Nicholas T, Schwimmer J, Appel GB MMF
for AIN [Abstract] Paper presented at Annual Meeting of the American Society of
Nephrology, October 27 November 1, 2004, St Louis, MO
65. Wu J, Jaar BG, Bnggs WA, et al High dose
mycophenolate mofetil in the treatment of posttransplant glomerular disease m
the allograft a case series Nephron Clin Pract 2004, 98 61
66. Chandrakantan A, Ratanapamchkich P, Said M, et al
Recurrent IgA nephropathy after renal transplantation despite immunosuppressive
regimens with mycophenolate mofetil Nephrol Dial Transplant 2005,20 1214
67. Floege J Recurrent IgA nephropathy after renal
transplantation SeminNephrol 2004, 24 287
68. Harzallah K, Badid C, Fouque D, et al Efficacy of
mycophenolate mofetil on recurrent glomerulonephntis after renal
transplantation Clin Nephrol 2003, 59 212
69. Denton MD, Galvanek EG, Singh A, Sayegh MH
Membranous lupus nephritis m a renal allograft response to mycophenolate
mofetil therapy AmJ Transplant 2001,
1 288
70. Nousan HC Sragovich A, Kimyai Asadi A, et al
Mycophenolate mofetil in autoimmune and inflammatory skin disorders / Am Acad
Dermatoll999,40 265
71. Enk AH, Knop J Mycophenolate is effective in the
treatment of pernphigus vulgans Arch Dermatol 1999, 135 54
72. Geilen CC, Arnold M Orfanos CE Mycophenolate
mofetil as a systemic antipsonatic agent positive experience in 11 patients Br J Dermatol 2001, 144 583
73. Richardson PD, James PD, Ryder SD Mycophenolate
mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients
resistant to or intolerant of azathioprme / Hepatol 2000, 33 371
74. Miehsler W, Reimsch W, Moser G, et al Is
mycophenolate mofetil an effective alternative in azathioprme intolerant
patients with chronic active Crohn s disease7 Am J Gastroenterol 2001, 96 782
75. Fellermann K, Steffen M, Stem J, et al
Mycophenolate mofetil lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel
disease Aliment
Pharmacol Ther 2000, 14 171
76. Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV
Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthema gravis Eur Neurol 2001 46 79
77. Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A
Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto immune haemolytic
anemia and auto immune thrombocytopema purpura Br J Haematol 2002,117 712
