Консультация ревматолога в Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись по тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Применение мофетила микофенолата в лечении аутоиммунных заболеваний почек

Gerald B. Appel, Jai Radhakrishnan, and Ellen M. Ginzler, Transplantation Volume 80, No 2S, October 15, 2005
Рейтинг 
+1
+

Прогресс в понимании патогенеза и лечения ревматических заболеваний с поражением почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов. В связи с улучшением выживаемости больных вследствие применения циклофосфамида и кортикостероидов, на первый план вышли вопросы, связанные с длительностью терапии, в частности снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне иммуносупрессивной терапии. Многие иммунодепрессанты, применяемые при волчаночном нефрите, сначала эффективно и безопасно использовались в трансплантологии солидных органов. Мофетила микофенолат (Селлсепт, ММФ) в настоящее время широко используется в трансплантологии. В первых сообщениях отдельных случаев применения мофетила микофенолата, описывающих преимущества терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом, затем в небольших исследованиях и больших рандомизированных контролируемых исследованиях доказана необходимость использования ММФ при данной патологии (особенно при волчаночном нефрите). Применение ММФ при других ревматологических заболеваниях с вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время проводится много исследований применения ММФ при данной патологии. В данной статье представлены опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских центров Нью-Йорка использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с поражением почек.      (Transplantation 2005;80:S265-S271)

Ключевые слова: фокальный сегментарный гломерулосклероз, IgA нефропатия, волчаночный нефрит, мофетила микофенолат, системная красная волчанка.

Прогресс в понимании патогенеза и лечения ряда ревматических заболеваний с поражением почек, таких как системная красная волчанка (СКВ) и в частности волчаночный нефрит тесно связан с разработкой новейших иммунодепрессантов [1-4]. Особенно заметно это на примере волчаночного нефрита. В связи с улучшением выживаемости больных вследствие широкого применения циклофосфамида и кортикостероидов, на первый план вышли новые проблемы [5]. Одна из них касается терапии пациентов, у которых интенсивная терапия была неэффективной, или по ее окончанию развился рецидив заболевания. Вторая проблема состоит в том, какие препараты применять в качестве поддерживающей терапии после индукции ремиссии. Третий вопрос касается способа снижения частоты побочных эффектов, возникающих на фоне приема иммунодепрессантов. Бесплодие, алопеция, рак мочевого пузыря, повышенный риск инфекционных осложнений являются наиболее выраженными побочными эффектами циклофосфамида. Побочные эффекты кортикостероидов в высоких дозах являются не менее серьезными [6, 7].

Многие иммунодепрессанты, применяемые в лечении СКВ, впервые использовались как эффективные и безопасные средства при  трансплантации солидных органов. Пульс-терапия метилпреднизолоном, циклоспорин и такролимус начали применяться у больных с СКВ после того, как использовались у больных после пересадки почек. ММФ в настоящее время широко применяется в трансплантологии и является высокоэффективным в снижении частоты острого отторжения у больных после трансплантации почек [8, 9]. Иммунодепрессивное действие ММФ и его другие свойства связанны с подавлением фермента, который подавляет синтез гуанозиновых нуклеотидов de novo [10]. ММФ угнетает пролиферацию лимфоцитов, нарушает экспрессию молекул адгезии клеточных мембран, снижает продукцию антител, и вероятно обладает другими иммунологическими эффектами у больных с ревматологическими заболеваниями с поражением почек.

В первых сообщениях отдельных случаев применения мофетила микофенолата, описывающих преимущества терапии ММФ больных с СКВ и волчаночным нефритом, затем в небольших исследованиях и больших рандомизированных контролируемых исследованиях доказана необходимость использования ММФ при данной патологии (особенно при волчаночном нефрите). Применение ММФ при других ревматологических заболеваниях с вовлечением почек изучалось только в небольших исследованиях и нескольких рандомизированных клинических исследованиях. В настоящее время проводится много исследований применения ММФ при данной патологии. В данной статье представлены опубликованные данные и опыт двух крупных медицинских центров Нью-Йорка использования ММФ в лечении ревматических заболеваний с поражением почек.

ММФ при волчаночном нефрите

Из всех ревматологических заболеваний, протекающих с поражением почек, наиболее широко и успешно ММФ применяется при СКВ и волчаночном нефрите. Результаты многочисленных исследований на животных, сообщений отдельных случаев и небольших исследований у больных с СКВ свидетельствуют, что ММФ может применяться у отдельных пациентов, которые резистентны к другим иммунодепрессантам, у больных с непереносимостью этих препаратов, или возникновением рецидива после окончания такой терапии. В этих исследованиях принимали участие не только больные с тяжелым поражением почек, но и с энцефалитом, легочными кровотечениями и другими висцеральными проявлениями и тяжелой гемолитической анемии. В недавно проведенных масштабных контролируемых клинических исследованиях была доказана роль ММФ в индукционной и поддерживающей терапии волчаночного нефрита.

В течение многих лет в США внутривенная пульс-терапия высокими дозами циклофосфамида в комбинации с котрикостероидами (такая схема назначалась один раз в месяц) была стандартом лечения тяжелого волчаночного нефрита [6]. В рандомизированных контролируемых исследованиях, проводимых Национальным институтом здоровья, было показано, что схема, включающая шесть месячных циклов циклофосфамида, с последующим применением препарата один раз в три месяца в комбинации с кортикостероидами, более эффективна, чем монотерапия кортикостероидами. Однако, выраженные побочные эффекты циклофосфаимда, среди которых бесплодие, геморрагический цистит, алопеция, серьезные инфекции, риск возникновения инфекционных осложнений, обусловили необходимость проведения исследований, чтобы определить, является ли ММФ таким же эффективным и менее токсичным в качестве поддерживающей и индукционной терапии волчаночного нефрита.

Предварительные исследования применения ММФ при волчаночном нефрите

Базируясь на обнадеживающих результатах клинических исследований,  в которых ММФ показал эффективность в лечении волчаночного нефрита у крыс и сообщении отдельных случаев [11-14] Dooley et al. инициировали исследование изучения ММФ у 13 больных с волчаночным нефритом (12 из них были рефрактерны к внутривенному циклофосфамиду). 12 из 13 пациентов принимали ММФ в течение одного года. Терапия ММФ привела к достоверному снижению протеинурии, поддерживанию нормального уровня сывороточного креатинина (улучшения функции почек) и стабилизации активности заболевания. Побочные эффекты в целом были слабовыраженными и имели обратимый характер. В другом исследовании 54 пациента принимали ММФ в течение 13 месяцев. У них наблюдалось снижение активности СКВ, серологической активности, и удалось уменьшить дозу кортикостероидов [16]. В недавно проведенных исследованиях 18 больных с волчаночным нефритом из Греции [17] у 56% (10/18) была достигнута полная ремиссия и у 22% (4/18) частичная ремиссия. У всех больных снизилась протеинурия, и увеличился клиренс креатинина. У 21 пациента из Лондона [18] с неконтролируемой активностью заболевания и прогрессирующим ухудшением функции почек, несмотря на предшествующую терапию циклофосфамидом, азатиоприном и метотрексатом, терапия ММФ была эффективной. В другом пилотном исследовании, проведенном в Лондоне [19], еще в одном, проведенном в Германии [20], были получены сопоставимые благоприятные результаты у 13 и 10 пациентов, соответственно. ММФ также успешно применялся у детей с волчаночным нефритом [21-23].

Большинство указанных исследований проводились у больных с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом. Как и при использовании других средств, сообщений, описывающих эффективность ММФ у больных с мембранозным волчаночным нефритом, было недостаточно. В недавно проведенном ретроспективном анализе сообщались положительные результаты лечения большинства больных с мембранозным волчаночным нефритом [24], в том числе и у детей с данной патологией [22].  

Клинические исследования применения ММФ при волчаночном нефрите

Базируясь на обнадеживающих результатах предварительных клинических исследований применения ММФ у больных с волчаночным нефритом, было инициировано проведение ряда масштабных контролируемых исследований, которые в настоящее время завершены. В университете Маями [25] 59 больных с тяжелым волчаночным нефритом принимали стандартную индукционную терапию, состоящую из пульс-терапии внутривенного циклофосфамида один раз в месяц в течение 6 мес. Больные были рандомизированы на группу терапии в/в циклофосфамидом один раз в 3 мес.; или азатиоприном перорально; или ММФ. Около 50% участников исследования были негроидной расы. У меньшего количества пациентов, получавших перорально азатиоприн или ММФ, был достигнут комбинированный ответ (хроническая почечная недостаточность или летальный исход), чем у группы больных, принимавших циклофосфамид. Безрецидивная выживаемость была достоверно выше в группе приема ММФ по сравнению с группой приема циклофосфамида. Частота неблагоприятных явлений, включая аменорею, тошноту, рвоту, инфекции и количество дней госпитализации, была достоверно меньшей у больных, принимавших ММФ и азатиоприн, по сравнению с группой в/в лечения циклофосфамидом. Авторы исследования пришли к заключению, что ММФ или азатиоприн в качестве поддерживающей терапии эффективнее в/в циклофосфамида [25].

Во втором исследовании ММФ применялся в качестве индукционной терапии волчаночного нефрита. В испытании Chan et al. [26] принимали участие 42 пациента с диффузным пролиферативным волчаночным нефритом, которые были рандомизированы на терапию ММФ (2 г в день в течение 6 мес. с последующим снижением дозы до 1 г в день) в комбинации с кортикостероидами; или 6-месячным курсом перорального циклофосфамида (2,5 мг/кг массы тела в день) + кортикостероиды, с последующим пероральным приемом азатиоприна (1,5 мг/кг массы тела в день). По прошествии одного года терапии не отмечалось разницы между ММФ и азатиоприном в количестве больных с полной ремиссией (81% в сравнении с 76%, соответственно), частичной ремиссией (по 14% в каждой группе), или рецидивом (15% в сравнении с 11%, соответственно). Не было отмечено достоверной разницы в уровне сывороточного креатинина и суточной протеинурии, уровне сывороточного комплемента или альбумина. На фоне терапии ММФ возникало достоверно меньшее количество инфекционных осложнений (19% в сравнении с 33%, соответственно).

Несмотря на то, что результаты исследования, проводимого в Гонконге [26], свидетельствуют о том, что эффективность ММФ в отношении индукции ремиссии волчаночного нефрита сопоставима с таковой перорального циклофосфамида с последующим пероральным азатиоприном, следует отметить, что эти данные не могут быть применимы к негроидной расе [27]. Период наблюдения после завершения терапии в среднем составил 5 лет. В этот период ремиссия продолжалась у более, чем 70% больных, леченных обеими схемами [28]. Увеличение вдвое показателей сывороточного креатинина, рецидива и безрецидивной выживаемости также были сопоставимо низкими. Т.о. ММФ доказал эффективность и безопасность в качестве индукционной терапии и длительного положительного эффекта у больных с волчаночным нефритом (исследование, проводимое в Гонконге).

Результаты еще одного исследования, включающего 46 больных, у которых проводилось сравнение индукционной терапии ММФ и в/в циклофосфамида в течение 6 мес., были опубликованы в китайской литературе [29]. У больных, принимавших ММФ, отмечалось более выраженное снижение протеинурии, серологической активности волчаночного нефрита, улучшение общего анализа мочи, и меньшее количество побочных эффектов [29].

Последнее исследование, в котором изучался ММФ в качестве индукционной терапии волчаночного нефрита у пациентов разных национальностей в США [30, 31, данные не опубликованы]. В этом многоцентровом, рандомизированном исследовании принимали участие 140 больных с диффузным пролиферативным нефритом. 69 из них получали в/в циклофосфамид в комбинации с кортикостероидами; 71 - ММФ и кортикостероиды. Средний возраст составил от 31 до 32 лет, 85-90% были женщины, и 50-60% больных были негроидной расы. У 76 больных был диффузный пролиферативный волчаночный нефрит, у 22 - фокальный пролиферативный волчаночный нефрит, у 42 - сочетанная патология. Через 6 месяцев терапии в группе приема ММФ наблюдалось меньшее количество случаев неэффективности лечения, больше больных с полной и частичной ремиссией, и меньше случаев возникновения побочных эффектов. Многие пациенты, у которых циклофосфамид был неэффективным, были присоединены в группу лечения ММФ [30, 31, данные не опубликованы]. Данное исследование, включавшее больных из группы высокого риска (негроидная раса), показало, что эффективность ММФ сопоставима таковой короткого курса в/в циклофосфамида в отношении ремиссии волчаночного нефрита. Необходимо последующее длительное наблюдение для определения длительной эффективности ММФ.

Применение ММФ при других заболеваниях почек
Применение ММФ при ревматических болезнях почек


Применение ММФ также изучалось при ряде других заболеваниях с поражением почек [32, 33]. Результаты небольших неконтролируемых исследований свидетельствуют о том, что ММФ является эффективным в лечении грануломатоза Вегенера и микроскопического полиангиита. В одном из исследований ММФ в суточной дозе 2 г назначался с низкими дозами кортикостероидов 9 больным с грануломатозом Вегенера и 2 больным с микроскопическим полиангиитом. У всех пациентов диагностировался некротизирующий гломерулонефрит. Все больные получали индукционную пероральным терапию циклофосфамидом. Только у одного больного возник рецидив заболевания. У остальных пациентов поддерживающая терапия ММФ была высоко эффективной: произошло снижение протеинурии и дозы преднизолона, а также активности заболевания в течение более 14 месяцев последующего наблюдения. Кроме того, ММФ применялся в отдельных случаях у взрослых больных с болезнью Стила [32].

Применение ММФ при мембранозной нефропатии

Мембранозная нефропатия остается наиболее часто встречаемым идиопатическим нефротическим синдромом в США [34]. Лечение мембранозной нефропатии является проблематичным. У больных с мембранозной нефропатией с наличием факторов риска прогрессирования заболевания (пожилой возраст, мужской пол, наличие в анамнезе тяжелой персистирующей протеинурии), достижение ремиссии улучшает долгосрочную выживаемость почек. В контролируемых рандомизированных исследованиях схем терапии, включающих циклоспорин в течение 6 мес. или альтернативные цититоксические препараты в комбинации с кортикостероидами было показано улучшение выживаемости почек или ремиссии нефротического синдрома у больных с мембранозной нефропатией [37, 38]. Не у всех больных был достигнут положительный ответ на лечение. Кроме того, у многих больных наблюдались тяжелые побочные эффекты, и у многих больных возник рецидив нефротического синдрома.

В нескольких неконтролируемых нерандомизированных исследованиях изучалась эффективность и безопасность ММФ у больных с мембранозной нефропатией [39-41]. В исследование Колумбийского университета, опубликованного в 2000 г., было включено 16 больных (11 мужчин) с мембранозной нефропатией, у которых была высокая вероятность развития почечной недостаточности. У всех больных определялся персистирующий нефротический синдром (средний уровень протеинурии > 9 г/день). У 11 пациентов уровень сывороточного креатинина превышал 1,5 мг/дл. У 94% пациентов (15/16) предшествующая терапия кортикостероидами, цитотоксическими препаратами, циклоспорином или другими средствами была неэффективной, или по окончанию которой наблюдался рецидив. ММФ принимался в дозе от 500 до 1000 мг в день в среднем в течение 8 месяцев. Частичная ремиссия (определенная как суточная протеинурия < 2 г) наблюдалась у двоих пациентов. У 6 больных регистрировалось уменьшение уровня протеинурии в 2 раза или более, без снижения клиренса креатинина. Среднее время до снижения уровня протеинурии в 2 раза составило 3 месяца, и у четырех пациентов это произошло в течение двух месяцев. У двоих больных была достигнута полная ремиссия нефротического синдрома. Профиль неблагоприятных эффектов состоял из гастроинтестинальных симптомов (у одного пациента в пожилом возрасте привело к прекращению лечения), транзиторной лейкопении, и одного случая опоясывающего лишая.

Во втором неконтролируемом нерандомизированном исследовании [40] изучалась терапия ММФ у 17 больных с мембранозной нефропатией, у 15 из которых выявлялся нефротический синдром и 6 - почечная недостаточность. Участники исследования были резистентны к стероидной терапии, циклоспорину и циклофосфамиду. Большая часть больных в данном испытании изначально получали кортикостериоды, некоторые - циклоспорин. На фоне терапии наблюдалось выраженное снижение протеинурии, при этом соотношение белок мочи и уровень креатинина составило 7,8 к 2,3. У двух больных был достигнут полный ответ, у 8 - частичная ремиссия без ухудшения показателя креатинина сыворотки. У большинства пациентов удалось прекратить прием кортикостероидов и/или циклоспорина [40].

Третье исследование, в настоящее время опубликованное только в виде абстракта, является проспективным нерандомизированным испытанием, которое включает 11 больных с мембранозной нефропатией с высоким риском прогрессирования почечной недостаточности [41]. Суточная доза ММФ составила 2 г в течение 12 мес. Эффективность лечения сравнивалась с эффективностью, полученной ранее при применении алкилирующих препаратов. Выраженное и сопоставимое снижение протеинурии и стабилизацией креатинина сыворотки сообщалось в обеих группах.

Т.о. в настоящее время не проведены большие или рандомизированные исследования применения ММФ при мембранозной нефропатии. В небольших группах больных, резистентных к иммуносупрессивной терапии, почти у половины за короткий период времени отмечалась эффективность терапии ММФ (уменьшение протеинурии, ремиссия нефротического синдрома и сохранение функции почек).

Применение ММФ при фокальном сегментарном гломерулосклерозе

Фокальный сегментарный гломерулосклероз - наиболее часто встречаемое первичное заболевание клубочков почек, приводящее к развитию терминальной стадии хронической почечной недостаточности, в США [43-46]. Ремиссия нефротического синдрома у больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом свидетельствуют о благоприятном долгосрочном исходе со стороны почек. Однако, спонтанные ремиссии возникают очень редко. Считается, что кортикостериоды и циклоспорин являются эффективными в отношении индукции ремиссии нефротического синдрома и предотвращения прогрессирования почечной недостаточности при данной патологии [42-46]. Существует несколько контролируемых рандомизированных исследований схем иммуносупрессивной терапии фокального сегментарного гломерулосклероза.

В одном из исследований [40] принимало участие 18 больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом. У 12 больных определялась почечная недостаточность, и у 9 - нефротический синдром. Пациенты были резистентны к терапии кортикостероидами и циклоспорином, у многих из них развилась прогрессирующая почечная недостаточность. После терапии ММФ, и у большинства с сопутствующим применением кортикостероидов, соотношение белок мочи и уровень креатинина уменьшилось на 48%; у двух больных была достигнута полная ремиссия, у 6 - частичная нефротического синдрома. Уровень сывороточного креатинина во время лечения был стабильным.

В другом исследовании [47, 48] были включены 18 больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к кортикостероидам. У всех пациентов диагностировался нефротический синдром (средний уровень суточной протеинурии составил 9,1 г/сутки, диапазон 3,6-22,2 г/сутки). Третья часть больных были резистентны к цитотоксическим препаратам и циклоспорину. Средняя доза принимаемого ММФ составила 1,75 г/день, при этом 89% (16/18) продолжили лечение в течение 6 мес. Хотя полная ремиссия не была достигнута, частичная ремиссия была получена у 6 больных. Еще у двоих наблюдалось снижение уровня протеинурии в 2 раза, еще у двоих снижение уровня протеинурии ниже показателей, соответствующих нефротическому синдрому. Уровень сывороточного креатинина во время лечения был стабильным. У нескольких больных после прекращения терапии развился рецидив заболевания. На фоне терапии ММФ выраженные побочные эффекты не возникали [47, 48].

Т.о. исследования, в которых изучалось применение ММФ при фокальном сегментарном гломерулосклерозе, были небольшими, нерандомизированными и неконтролируемыми. ММФ был эффективным у некоторых пациентов, которые были высоко резистентны к терапии другими иммунодепрессантами. Полученные результаты способствовали тому, что в настоящее время Национальный институт здоровья проводит многоцентровое рандомизированное исследование, в котором сравнивается лечение ММФ и циклоспорином у детей и взрослых больных с фокальным сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к кортикостероидам. В небольших группах больных (дети и взрослые) с фокальным сегментарным гломерулосклерозом, резистентным к кортикостероидам, было продемонстрировано эффективное применение ММФ [49-51].

Применение ММФ при нефропатии IgA

Нефропатии IgA является наиболее распространенным в мире заболеванием из группы идиопатических болезней с поражением клубочков [52, 53]. Роль иммуносупрессивной терапии данной патологии окончательно не определена. В нескольких рандомизированных контролируемых исследованиях кортикостероиды и цитотоксические средства продемонстрировали эффективность в лечении этого заболевания [54, 55]. Но результаты других исследований применения иммуносупрессивной терапии были менее успешными. ММФ показал эффективность в лечении нефропатии IgA в отдельных случаях [56], небольших группах больных [57] и нескольких исследованиях, результаты которых опубликованы [58-61].

В двух китайских исследованиях [58-59] были получены хорошие результаты применения ММФ при нефропатии IgA. В одном рандомизированном исследовании 62 больных с нефропатией IgA, у которых величина суточной протеинурии превышала 2 г, получали ММФ в дозе 1-1,5 г в день или 30-40 мг преднизона в день перорально [58]. Протеинурия уменьшилась в обеих группах через 3 и 6 месяцев терапии, но на 72 неделе ее снижение было более выраженным в группе приема ММФ. Уровни сывороточного креатинина были больше в группе терапии кортикостероидами по окончанию лечения. Авторы исследования заключают, что ММФ был более эффективным в лечении нефропатии IgA, чем кортикостероиды. В другом китайском исследовании [59] проводилось сравнение терапии ММФ и плацебо у 29 больных с нефропатией IgA, у которых показатели суточной протеинурии превышали 1 г. В группе приема ММФ наблюдалось более выраженное снижение протеинурии и креатинина, по сравнению с плацебо.

В бельгийском клиническом исследовании [60] принимали участие 33 пациента нефропатией IgA, которые получали ММФ в дозе 2 г/день или плацебо в течение 2 лет. Все больные ограничивали прием соли и получали ингибиторы АПФ. В конце исследования между группами больных не отмечалась достоверная разница между исследуемыми группами в протеинурии и функции почек [60].

В рандомизированном, контролируемом, слепом исследовании [61] проводилось изучение терапии больных с нефропатией IgA ММФ в дозе 1 г 2 раза в день и плацебо в течение одного года. Показатели суточной протеинурии у вех больных превышали 1 г; пациенты получали ингибиторы АПФ. В участников исследования определялись, по крайней мере, 2 фактора риска (артериальная гипертензия, снижение скорости клубочковой фильтрации, гломерулосклероз, поражение интерстиция согласно результатам биопсии почек). Первичным критерием эффективности было повышение на 50% от исходного уровня сывороточного креатинина. Дополнительным критерием эффективности было повышение сывороточного креатинина на 0,5 мг/дл, терминальная стадия ХПН или снижение протеинурии на 50%. Средний исходный уровень сывороточного креатинина составил 2,7 мг/дл, средний уровень протеинурии - 2,7 г/сутки.

Несмотря на то, что в исследование планировалось включить 100 пациентов, всего было включено 40 больных вследствие высокого риска прогрессирования к почечной недостаточности в обеих группах (32 больных завершили исследование через один год). 30% (17) и 13% (2/15) больных, принимавших ММФ или плацебо, соответственно, достигли первичного критерия эффективности (р = 0,4). У всех этих больных со временем произошло прогрессирование к терминальной стадии ХПН. В дополнительных критериях эффективности не было разницы между группами лечения. На фоне терапии ММФ выраженные побочные эффекты не возникали. Плохой прогноз в обеих исследуемых группах объясняется тяжелым нарушением функции почек при включении в исследование. В настоящее время много исследователей считают, что у больных с медленно прогрессирующей нефропатией IgA имеется меньшая вероятность восстановления функции почек, если уровень креатинина повысился к 2-2,5 мг/дл независимо от проводимого лечения [62]. В настоящее время в США проводится крупное многоцентровое рандомизированное исследование, сравнивающее терапию ММФ и плацебо у больных с нефропатией IgA.

Применение ММФ при остром интерстициальном нефрите

Острый интерстициальный нефрит включает группу заболеваний с преимущественным поражением тубулоинтерстициальной системы почек, часто ассоциированных с острой почечной недостаточностью [63]. При остаточных явлениях заболевания после прекращения терапии обычно назначают кортикостероиды (перорально или в/в). В лечении больных, которые не переносят кортикостероиды, или при возникновении рецидива после снижения дозы кортикостероидов или отмены их приема, существует всего несколько альтернативных препаратов.

Результаты недавно проведенного исследования [64] свидетельствуют об успешном применении ММФ у 9 больных с острым интерстициальным нефритом, осложненным почечной недостаточностью. У 8 больных была кортикорезистентность, и при снижении дозы кортикостероидов возникал рецидив заболевания. Один пациент с диабетом ранее не получал кортикостероиды. Больные получали ММФ в дозе 500-1000 мг 2 раза в день, с последующим повышением дозы до 1000 мг 2 раза в день при переносимости. Уровень креатинина в среднем снизился с 2,4 мг/дл (показатель до лечения) до 1,8 мг/дл после терапии ММФ. Во время лечения серьезные побочные эффекты терапии ММФ, серьезные инфекции или случаи госпитализации не наблюдались [64].

Применение ММФ при других аутоиммунных заболеваниях почек
Посттрансплантационное поражение почек


В настоящее время окончательно не определена роль ММФ в лечении посттрансплантационного поражения почек. По данным некоторых исследователей ММФ в высоких или стандартных дозах является эффективным в снижении частоты рецидива ряда заболеваний почек аллотрансплантата, при сравнении с другими иммунодепрессантами [65, 68, 69]. Среди этих заболеваний мембранопролиферативный гломерулонефрит, пролиферативный волчаночный нефрит, нефропатия IgA, быстро прогрессирующий гломерулонефрит с положительными антинейтрофильными цитоплазматическими антителами.

Применение ММФ при аутоиммунных и воспалительных заболеваниях

ММФ успешно применялся при ряде других аутоиммунных и воспалительных заболеваниях. Препарат применялся в небольших исследованиях у больных с пузырчаткой, эксфолиативной пузырчаткой, буллезным пемфигоидом, атопической экземой и псориазом [70-77]. В группе из 12 больных с пузырчаткой, у которых возник рецидив после терапии кортикостероидами и азатиоприном, у 11 пациентов был получен хороший ответ на терапию ММФ [71]. У 11 больных с тяжелым, но стабильным течением псориаза, во время терапии ММФ (первые 3 недели в дозе 1 г 2 раза в день, с последующим снижением до 0,5 г 2 раза в день), произошло выраженное уменьшение площади поражения и тяжести заболевания [72].

Терапия ММФ также изучалась у больных с аутоиммунными заболеваниями ЖКТ (аутоиммунный гепатит, болезнь Крона, неспецифический язвенный колит). У 7 больных с аутоиммунным гепатитом на фоне применения ММФ наблюдалось улучшение гистологической картины печени и снижение уровня трансаминаз [73]. У пациентов с болезнию Крона, которые не переносили азатиоприн, эффективность ММФ в отношении индукции и поддержания ремиссии была сопоставимой с таковой азатиоприна [74]. В исследования применения ММФ при неспецифическом язвенном колите препарат был менее эффективным [75].

В исследования было доказано, что ММФ является эффективным в лечении тяжелой миастении [76], аутоиммунной гемолитической анемии и аутоиммунной тромбоцитопении [77].

Заключение

Иммунодепрессант ММФ (Селлсепт) является стандартным лечением больных после трансплантации. Роль препарата в лечении аутоиммунных заболеваний с поражением почек в настоящее время широко исследуется. Полученные данные доказывают эффективность ММФ в лечении тяжелой СКВ, в особенности волчаночного нефрита. Данные в пользу применения ММФ при ряде других заболевания почек (мембранозная нефропатия, фокальный сегментарный гломерулосклероз, нефропатия IgA) ограничены небольшим количеством исследуемых больных и небольшим количеством опубликованных исследований. Однако, у некоторых пациентов терапия ММФ была эффективнее традиционно применяемых средств в уменьшении протеинурии и стабилизации функции почек [17-20]. Определение эффективности ММФ в лечении ревматологических заболеваний с поражением почек необходимы данные масштабных, рандомизированных, контролируемых исследованиях, которые в настоящее время проходят (при фокальном сегментарном гломерулосклерозе, нефропатии IgA, волчаночном нефрите).

Литература

1. Appel GB, Glassock R. Glomerulonephritis. In: Glaslsock RJ, ed. Nephrology self-assessment program (NePHSAP). Vol. 2. Baltimore: Lip-pincott Williams & Wilkins, 2003: 35.

2. Appel GB. Glomerulonephritis. In: Goldman L, Ausiello D, Bennett JC, Cecil RL, eds. Cecil textbook of medicine. Philadelphia: WB Saunders,2004:726.

3. Appel GB, Radhakrishnan J, D'Agati V. Secondary glomerular diseases.In: Brenner, B, Levine SA, eds. Brenner & Rector's: The kidney. Phila-delphia, PA: Elsevier Press, 2004.

4. Zimmerman R, Radhakrishnan J, Valeri A, Appel GB. Advances in the treatment of lupus nephritis. Annu Rev Med 2001; 52: 63.

5. loannidis JP, Boki KA, Katsorida ME, et al. Remission, relapse, and re-remission of proliferative lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney Int 2000; 57: 258.

6. Illei GG, Austin HA, Crane M, et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse methylprednisolone improves long-term renal outcome without adding toxicity in patients with lupus nephritis.Ann Intern Med 2001; 135: 248.

7. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D, et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis: the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide.Arthritis Rheum 2002; 46: 2121.

8. Tricontinental Mycophenolate Mofetil Renal Transplantation Study Group. A blinded, randomized clinical trial of mycophenolate mofetil for the prevention of acute rejection in cadaveric renal transplantation. Transplantation 1996; 61: 1029.

9. Halloran P, Mathew T, Tomlanovitch S, et al., for the International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients: a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. Transplantation 1997; 63: 39.

10. Allison AC, Eugui EM. Mycophenolate mofetil and its mechanism of action. Immunopharmacology 2000; 47: 85.

11. Glicklich D, Acharya A. Mycophenolate mofetil therapy for lupus nephritis refractory to intravenous cyclophosphamide. Am J Kidney Di1998; 32: 318.

12. McMurray RW, Elbourne KB, Lagoo A, Lai S. Mycophenolate mofetil suppresses autoimmunity and mortality in the female NZB x NZW Fl mouse model of systemic lupus erythematosus. /Rheumatol 1998; 25:2364.

13. Van Bruggen MC, Walgreen B, Rijke TP, Berden JH. Attenuation of murine lupus nephritis by mycophenolate mofetil. / Am Soc Nephrol 1998; 9: 1407.

14. Corna D, Morigi M, Facchinetti D, et al. Mycophenolate mofetil limits renal damage and prolongs life in murine lupus autoimmune disease. Kidney Int 1997; 51: 1583.

15. Dooley MA, Cosio FG, Nachman PH, et al. Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. / Am Soc Nephrol 1999; 10: 833.

16. Riskalla MM, Somers EC, Fatica RA, McCune WJ. Tolerability of mycophenolate mofetil patients with systemic lupus erythematosus. / Rheumatol 2003; 30: 1508.

17. Kapitsinou PP, Boletis JN, Skopouli FN, et al. Lupus nephritis: treatment with mycophenolate mofetil. Rheumatology (Oxford) 2004; 43:377.

18. Karim MY, Alba P, Cuadrado MJ, et al. Mycophenolate mofetil for systemic lupus erythematosus refractory to other immunosuppressive agents. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 876.

19. Kingdon EJ, McLean AG, Psimenou E, et al. The safety and efficacy of MMF in lupus nephritis: a pilot study. Lupus 2001; 10: 606.

20. Gaubitz M, Schorat A, Schotte H, et al. Mycophenolate mofetil for the treatment of systemic lupus erythematosus: an open pilot trial. Lupus1999; 8: 731.

21. Buratti S, Szer IS, Spencer CH, et al. Mycophenolate mofetil treatment of severe renal disease in pediatric onset systemic lupus erythematosus./ Rheumatol 2001; 28: 2103.

22. Fu YF, Liu GL Mycophenolate mofetil therapy for children with lupus nephritis refractory to both intravenous cyclophosphamide and cyclosporme ChnNephrol2001,55 318

23. SamadAS, LmdsleyCB Treatment of pulmonary hemorrhage in childhood systemic lupus erythematosus with mycophenolate mofetilSouth Med J 2003, 96 705

24. Spetie DN, Tang Y, Rovm BH, et al Mycophenolate therapy of SLE membranous nephropathy Kidney Int 2004, 66 2411

25. Contreras G, Pardo V, Leclercq B, et al Sequential therapies for prohferative lupus nephritis NEnglJMed 2004, 350 971

26. Chan TM, Li FK, Tang CS, et al Efficacy of mycophenolate mofetil in patients with diffuse prohferative lupus nephritis Hong Kong Guangzhou Nephrology Study Group N Engl J Med 2000, 343 1156

27. Falk RJ Treatment of lupus nephritis - a work in progress [Editorial]N EnglJ Med 2000, 343 1182

28.  Chan TM, Tse KC, Tang CS, et al Long term study of mycophenolate mofetil as continuous induction an maintenance treatment for diffuse prohferative lupus nephritis J Am Soc Nephrol 2005, 16 1076

29.  Hu W, Liu Z, Chen H, et al Mycophenolate mofetil versus cyclophosphamide therapy for patients with diffuse prohferative lupus nephritis Chin MedJ (Engl) 2002, 115 705

30.  Appel GB, Radhakrishnan J, Ginzler E, et al Controlled randomized trial of IV cyclophosphamide vs MMF in 140 patients [Abstract] Paper presented at American College of Rheumatology Meeting, October 23 26, 2003, Orlando, FL

31.  Ginzler EM, Aranow C, Buyon J, et al A multicenter study of mycophenolate mofetil (MMF) vs intravenous cyclophosphamide (IVC) for severe lupus nephritis preliminary results [Abstract] Arthritis Rheum 2003, 48 (Suppl) 647S

32.  Bennett AN, Peterson P, Sangle S, et al Adult onset Still s disease and collapsing glomerulopathy successful treatment with intravenous immunoglobulms and mycophenolate mofetil Rheumatology (Oxford)2004,43 795

33.  Nowack R, Gobel U, Klooker P, et al Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener s granulomatosis and microscopic polyangutis a pilot study in 11 patients with renal involvement J Am SocNephrol 1999, 10 1965

34.  Glassock RJ Diagnosis and natural course of membranous nephropathy Semin Nephrol 2003, 23 324

35.  Torres A, Dommguez Gil B, Carreno A, et al Conservative versus immunosuppressive treatment of patients with idiopathic membranous nephropathy Kidney Int 2002, 61 219

36.  Cattran DC Membranous nephropathy quo vadis? Kidney Int 2002,61 349

37.  Ponticelh C, Altien P, Scolan F, et al A randomized study comparing methylpredmsolone plus chlorambucil versus methylpredmsolone plus cyclophosphamide in idiopathic membranous nephropathy J Am Soc Nephrol 1998 9 444

38.  Cattran DC, Appel GB, Hebert LA, et al for the North America Nephrotic Syndrome Study Group Cyclosporme in steroid resistant membranous nephropathy a randomized trial Kidney Int 2001, 591484

39.  Miller G, Zimmerman R, 3rd, Radhakrishnan J, Appel GB Use of mycophenolate mofetil in resistant membranous nephropathy Am J Kidney Dis 2000, 36 250

40.  Choi MJ, Eustace JA, Gimenez LF, et al Mycophenolate mofetil treatment for primary glomerular disease Kidney Int 2002, 61 1098

41.  duBuf Verejiken P, Wetzels J Mycophenolate mofetil (MMF) versus cyclophosphamide (CP) in patients with idiopathic membranous nephropathy (iMN) and renal insufficiency [Abstract] Paper presentedat Annual Meeting of the American Society of Nephrology, October27 Novemer 1, 2004, St Louis, MO

42.  US Renal Data System 2003 Annual data report National Kidney Disease Education Program Website Available at http://nkdep.mh.gov/educresources Accessed March 29, 2005

43.  Korbet SM Treatment of primary focal segmental glomerulosclerosis Kidney Int 2002, 62 2301

44.  Cattran DC, Appel GB, Hebert L, et al for the North America Nephrotic Syndrome Study Group A randomized trial of cyclosponne in patients with steroid resistant focal segmental glomerulosclerosis Kidney Int 1999, 56 2220

45.  Crew RJ, Appel GB Focal segmental glomerulosclerosis In Greenberg A, ed The NKF primer of renal disease 4th ed Philadelphia WB Saunders Co, 2004

46.  Matalon A, Valen A, Appel GB Treatment of focal segmental glomerulosclerosis Semin Nephrol 2000, 20 309

47.  Radhakrishnan J, Cattran D, Appel GB MMF treatment of idiopathic FSGS [Abstract] Paper presented at Annual Meeting of the American Society of Nephrology, November 1 8, 1999, Miami Beach, FL

48.  Cattran DC, Wang MM, Appel GB, et al Mycophenolate mofetil in the treatment of focal segmental glomerulosclerosis Clin Nephrol 2004,62 405

49.  Bnggs WA, Choi MJ, Scheel PJ, Jr Successful mycophenolate mofetil treatment of glomerular disease Am J Kidney Dis 1998, 31 213

50.  Zhao M, Chen X, Chen Y, et al Clinical observations of mycophenolate mofetil therapy m refractory primary nephrotic syndrome Nephrology (Carlton) 2003, 8 105

51.  Kiberd B, MacDonald A Mycophenolate and glomerular disease Am J Kidney Dis 1998, 31 364

52.  Donadio JV, Grande JP IgA nephropathy N EnglJ Med 2002,347 738

53.  D'Amico G Natural history of idiopathic IgA nephropathy role of clinical and histological prognostic factors Am J Kidney Dis 2000, 36 227

54.  Pozzi C, Andrulh S, Del Vecchio L, et al Corticosteroid effectiveness in IgA nephropathy long term results of a randomized, controlled trial J Am Soc Nephrol 2004, 15 1

55.   Ballardie FW, Roberts IS Controlled prospective trial of predmsolone and cytotoxics m progressive IgA nephropathy J Am Soc Nephrol 2002,13 142

56.  Shimizu T, Tokiwa M, Yamaguchi Y A case of acute antidonor antibody mediated humoral rejection after renal transplantation with specific consideration of serial graft biopsy histology Clin Transplant2002, 16(Suppl8) 62

57.  Bergner R, Hoffmann M, Brass H, Uppenkamp M Therapy of IgA nephropathy with mycophenolate mofetil-report of 3 cases Clin Nephro/2004, 61 207

58.  Chen X, Chen P, Cai G et al A randomized controlled trial of mycophenolate mofetil treatment in severe IgA nephropathy [in Chinese]Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002, 82 796

59.  Tang S, Leung JCK, Tang AWC, et al, for the Hong Kong IgA Study Group A prospective randomized case controlled trial on the efficacy of MMF m IgA nephropathy patients with persistent protemuna despite angiotensin blockade [Abstract] Paper presented at American Society of Nephrology, November 1217, 2003, San Diego, CA

60.  Maes BD, Oyen R, Claes K, et al Mycophenolate mofetil in IgA nephropathy results of a 3 year prospective placebo controlled randomized study Kidney Int 2004, 65 1842

61.  Fnsch G, Lin J, Rosenstock J, et al Mycophenolate mofetil (MMF) vs placebo in patients with moderately advanced IgA nephropathy a double blind, randomized, controlled trial Nephrol Dial Transpl,2Q05,202139

62.  Komatsu H, Fujimoto S, Sato Y, et al Significance of "point of noreturn' in progressive IgA nephropathy [Abstract] Paper presented at Annual Meeting of the American Society of Nephrology, October 27November 1, 2004, St Louis, MO

63.  Appel GB Tubulomterstitial nephritis In American college of physicians text of medicine New York Web MD Professional Publishing,2004

64.  Freddie D, Nicholas T, Schwimmer J, Appel GB MMF for AIN [Abstract] Paper presented at Annual Meeting of the American Society of Nephrology, October 27 November 1, 2004, St Louis, MO

65.  Wu J, Jaar BG, Bnggs WA, et al High dose mycophenolate mofetil in the treatment of posttransplant glomerular disease m the allograft a case series Nephron Clin Pract 2004, 98 61

66.  Chandrakantan A, Ratanapamchkich P, Said M, et al Recurrent IgA nephropathy after renal transplantation despite immunosuppressive regimens with mycophenolate mofetil Nephrol Dial Transplant 2005,20 1214

67.  Floege J Recurrent IgA nephropathy after renal transplantation SeminNephrol 2004, 24 287

68.  Harzallah K, Badid C, Fouque D, et al Efficacy of mycophenolate mofetil on recurrent glomerulonephntis after renal transplantation Clin Nephrol 2003, 59 212

69.  Denton MD, Galvanek EG, Singh A, Sayegh MH Membranous lupus nephritis m a renal allograft response to mycophenolate mofetil therapy AmJ Transplant 2001, 1 288

70.  Nousan HC Sragovich A, Kimyai Asadi A, et al Mycophenolate mofetil in autoimmune and inflammatory skin disorders / Am Acad Dermatoll999,40 265

71.  Enk AH, Knop J Mycophenolate is effective in the treatment of pernphigus vulgans Arch Dermatol 1999, 135 54

72.  Geilen CC, Arnold M Orfanos CE Mycophenolate mofetil as a systemic antipsonatic agent positive experience in 11 patients Br J Dermatol 2001, 144 583

73.  Richardson PD, James PD, Ryder SD Mycophenolate mofetil for maintenance of remission in autoimmune hepatitis in patients resistant to or intolerant of azathioprme / Hepatol 2000, 33 371

74.  Miehsler W, Reimsch W, Moser G, et al Is mycophenolate mofetil an effective alternative in azathioprme intolerant patients with chronic active Crohn s disease7 Am J Gastroenterol 2001, 96 782

75.  Fellermann K, Steffen M, Stem J, et al Mycophenolate mofetil lack of efficacy in chronic active inflammatory bowel disease Aliment Pharmacol Ther 2000, 14 171

76.  Schneider C, Gold R, Reiners K, Toyka KV Mycophenolate mofetil in the therapy of severe myasthema gravis Eur Neurol 2001 46 79

77.  Howard J, Hoffbrand AV, Prentice HG, Mehta A Mycophenolate mofetil for the treatment of refractory auto immune haemolytic anemia and auto immune thrombocytopema purpura Br J Haematol 2002,117 712

Добавлено 21 января 2009.Версия для печати

comments powered by Disqus