Консультация ревматолога в Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись по тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Первый опыт применения адалимумаба в России: предварительные результаты 24-недельного открытого исследования

Лучихина Е.Л., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л., Отдел ранних артритов, ГУ Институт ревматологии РАМН, г. Москва (директор – академик РАМН Е.Л. Насонов)
Рейтинг 
+1
+

Широкое внедрение биологических препаратов является одним из важнейших достижений научной ревматологии за последние десятилетия [1]. Биологическая терапия способна существенно улучшить состояние больных ревматоидным артритом (РА), резистентных к стандартным базисным противовоспалительным препаратам (БПВП), таким как метотрексат, сульфасалазин, а также к глюкокортикоидам. Для биологических препаратов характерно наличие глубокого влияния на механизмы деструкции суставов, что находит отражение в достоверном снижении темпов прогрессирования рентгенологических изменений, развитии клинической ремиссии и улучшении функциональных показателей [2-4]. Адалимумаб (Хумира) - представитель группы блокаторов ФНО-α, в настоящее время являющихся основными биологическими препаратами [5] для лечения РА и других наиболее распространенных воспалительных артропатий (АС, ПсА).

Адалимумаб характеризуется следующими чертами, отличающими его от других блокаторов  ФНО-α:

Адалимумаб представляет собой полностью человеческое антитело к ФНО-α (в то время как другие препараты этой группы - инфликсимаб и этанерсепт - содержат как человеческий, так и мышиный протеин), что обусловливает его сниженную иммуногенность, проявляющуюся, в частности, снижением частоты аллергических реакций.

Адалимумаб - единственный зарегистрированный в настоящее время в России для лечения РА биологический препарат, подходящий для самостоятельного применения больным в амбулаторных условиях. Это связано с  методом введения и режимом дозирования, которые удобны для большинства пациентов (подкожные инъекции 1 раз в 2 недели).

Возможно применение адалимумаба как в комбинации с метотрексатом и другими БПВП, так и в монотерапии.

Для адалимумаба характерна стабильность эффекта при многолетнем применении. Так, в длительном рандомизированном клиническом исследовании (РКИ) [6] было продемонстрировано сохранение достигнутого улучшения в течение 7 лет у большой группы пациентов (более 900 больных активным РА).

В мире имеется большой положительный опыт применения адалимумаба для лечения воспалительных ревматических заболеваний, включая результаты многочисленных РКИ, при этом эффективность и безопасность лечения этим препаратомкак минимун не уступает таковым для других блокаторов ФНО [5, 7]. Клиническая практика подтверждает данные клинических испытаний. Так, по данным голландского регистра по мониторингу больных РА DREAM (Dutch Rheumatoid Arthritis Monitoring), адалимумаб при применении в течение 1 года имел определенные преимущества перед другими блокаторами ФНО-α в отношении активности болезни, функциональной способности пациентов, а также по фармакоэкономическим параметрам [8].

В 2007 г. компании Abbott была присуждена Премия Галена (Galen Prize) за препарат Хумира как за лучший биотехнологический продукт года.

Несмотря на убедительные доказательства высокой эффективности адалимумаба, полученные в результате клинических исследований и практического применения препарата в Европе и США, совершенно очевидно, что наибольший интерес представляет собственный, отечественный опыт использования того или иного метода лечения. До последнего времени адалимумаб был мало известен в нашей стране. Данная публикация посвящена результатам (по состоянию на конец августа 2008 г.) открытого 24-недельного клинического исследования адалимумаба у больных активным РА.

Материал и методы

К моменту подготовки публикации завершили исследование 24 пациента (2 мужчин, 22 женщины). Их клиническая характеристика представлена в таблице 1.

Включались больные РА с высокой активностью болезни (у всех пациентов индекс DAS28 был более 5,1 балла). Средняя длительность болезни составила 76,7 мес. (6,4 года), при этом 5 больных имели раннюю стадию РА (согласно Классификации РА 2007 г. [9]). Большинство больных имело в анамнезе недостаточную эффективность основных БПВП (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин), глюкококортикоидов. В данное исследование не включались больные, имевшие ранее опыт применения биологических препаратов.

Пациенты обследовались с использованием стандартных методов [2, 10]: определялись продолжительность утренней скованности в минутах, числа припухших  и болезненных суставов, общая оценка состояния здоровья (ООСЗ) с помощью 100-мм визуальной аналоговой шкалы (ВАШ), активность РА определялась с помощью интегрального индекса DAS28 (по 4 показателям - число припухших и болезненных суставов из 28, ООСЗ, СОЭ). Определялась также концентрация в сыворотке крови С-реактивного белка (СРБ) высокочувствительным методом (верхняя граница нормы 5,0 мг/л), функционирование больного в повседневной жизни определялось количественно с использованием русской версии опросника HAQ [11].

Назначение адалимумаба проводилось с учетом зарегистрированных противопоказаний для этого препарата, всем больным проводилось предварительное обследование на наличие туберкулезной инфекции (рентгенография органов грудной клетки, туберкулиновая проба).

Все больные получали лечение в амбулаторных условиях. Адалимумаб вводился подкожно по 40 мг 1 раз в 2 недели в течение 24 недель. Контрольное обследование с определением параметров активности болезни и функционального статуса проводилось до лечения адалимумабом, через 2, 12, 18 и 24 недели после начала терапии.

Все данные, полученные в ходе исследования, вносились в соответствующую компьютерную базу данных (SPSS 10.0), с последующей статистической обработкой. Средние значения не-прерывных числовых параметров в настоящей работе представлены в виде M±SD. Для определения отличия средних значений непрерывных числовых параметров использо-вался t-тест Стьюдента, при необходимости - тест Манн-Уитни. Для определения значимо-сти отличия ранговых переменных использовался параметр χ2 и точный тест Фишера.

Результаты

Среди 24 пациентов 22 (91,7%) закончили полный курс лечения адалимумабом. Выбыли 2 (8,3%) больных: 1 больная из-за неэффективности (отсутствие 20% улучшения к 8 неделе терапии), 1 больная - из-за нежелательного явления (амбулаторная пневмония).

Субъективное состояние больных РА, которое определялось с помощью ВАШ (ООСЗ), демонстрировало быструю положительную динамику (рис. 1). К 2 неделе лечения ООСЗ  понизилась с 67,4±16,3 мм (до лечения) до 5,31±1,28 балла. К 12 неделе среднее значение ООСЗ составило 44,6±24,5 мм, в дальнейшем улучшение развивалось, и к 24 ООСЗ составила 30,8±18,4 мм, динамика на всех указанных этапах статистически достоверна (p<0,01).

Активность РА, измерявшаяся с помощью индекса DAS28, также быстро снижалась у большинства пациентов (рис. 2). Уже к 2 неделе лечения индекс DAS28  понизился с 6,83±0,85 до 5,31±1,28 балла. К 12 неделе наблюдалось полное развитие противовоспалительного эффекта, когда среднее значение индекса DAS28 составило 3,85±1,53 балла, к 24 неделе оно еще несколько снизилось - до 3,40±0,79 балла (динамика на всех указанных этапах статистически достоверна (p<0,01). Таким образом, активность РА на фоне терапии адалимумабом снизилась с высокого до умеренного уровня.

Уровень СРБ, который до начала терапии адалимумабом был высоким (44,7±33,8 мг/л) резко упал после первых инъекций препарата (рис. 3) и составил к 2 неделе лечения 10,3±12,6 мг/л, при этом несмотря на большой разброс показателей, снижение было достоверным (p<0,001, тест Манн-Уитни). К 12 неделе наблюдался небольшой подъем СРБ до 21,3±25,7 мм, но к 24 неделе он снизился до 14,2±11,9 мм, динамика по сравнению с начальным уровнем статистически достоверна (p=0,028).

Наблюдалось также улучшение функциональной способности больных, измерявшаяся с помощью индекса HAQ (рис. 4). Индекс HAQ понизился с базового 1,675±0,69 балла к 2 неделе лечения до 1,222±0,68 балла (p<0,01) и в дальнейшем прогрессивно снижался: к 12 неделе до 1,063±,746 балла, к 24 неделе до 0,75±0,41 балла (динамика на всех указанных этапах статистически достоверна (p<0,01).

Оценка эффективности терапии адалимумабом проводилась по критериям EULAR [2, 11] на основании динамики индекса DAS28. При этом хороший эффект наблюдался у 8 (33,3%) больных, удовлетворительный - у 14 (58,3%), не удалось получить эффект у 2  (8,3%) выбывших больных (см. выше). Эффект терапии не зависел от возраста, предшествовавшей терапии, наличия сопутствующей патологии, наблюдался у больных с различной продолжительностью РА.

Обсуждение

Основным выводом из полученных нами предварительных данных является тот факт, что у Российского контингента больных РА закономерности ответа на лечение адалимумабом аналогичны таковым у пациентов в США и Европе. Так, в исследовании ARMADA к 24 неделе лечения ответ на терапию адалимумабом по ACR50 наблюдался у 55,2%, по ACR70 - у 26,9% больных РА [12]. В уже цитированном исследовании DREAM [8] удовлетворительный и хороший ответ на лечение адалимумабом по критериям EULAR отмечен у 78% больных. Таким образом, в нашей группе пациентов частота ответа на терапию оказалась несколько выше, но в целом сопоставима с данными зарубежных контролируемых исследований и проспективных наблюдений в рамках регистров.

Развитие клинического эффекта на фоне терапии адалимумабом отмечалась у большинства больных РА в течение первых 12 недель (как правило 4-8 недель) от начала терапии, что соответствует обычным наблюдениям при лечении блокаторами ФНО-α [5]. При этом адалимумаб обеспечивал стойкое снижение индивидуальных и интегральных показателей активности РА, что также ранее было продемонстрировано на больших контингентах пациентов [6]. В нашем исследовании также отмечена хорошая переносимость терапии адалимумабом - имел место только 1 случай отмены из-за нежелательного явления.

Таким образом, предварительные данные нашего открытого исследования позволяют заключить, что адалимумаб является высокоэффективным биологическим препаратом из группы блокаторов ФНО-α, особенно удобным для проведения терапии активного, резистентного с стандартной терапии РА в амбулаторных условиях.

Литература:

1. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - взгляд в XXI век. Клин мед. 2005; 6: 8-12

2. Лечение ревматоидного артрита. Клинические рекомендации. Под ред. Е.Л.Насонова. - ООО «Алмаз», 2006. -118 с.

3. Насонов Е.Л. Фармакотерапия ревматоидного артрита - современные рекомендации. Врачъ, 2007, 1:1-4

4. Каратеев Д.Е. Современная медикаментозная терапия ревматоидного артрита. Леч. Врач, 2007, №2, с. 40-46

5. Furst D.E., Breedveld F.C., Kalden J.R. et al., Updated consensus statement on biological agents for the treatment of rheumatic diseases, 2007. - Ann Rheum Dis. 2007 Nov;66 Suppl 3:iii2-22

6. Schiff M.H., Breedveld F.C., Weisman M.H. et al. Adalimumab (HUMIRA®) plus metothrexate is safe and efficacious in patients with rheumatoid arthritis into the 7th year of therapy. Ann Rheum Dis 2005;64(Suppl III):438

7. Alonso-Ruiz A., Pijoan J.I., Ansuategui E. et al. Tumor necrosis factor alpha drugs in rheumatoid arthritis: systematic review and metaanalysis of efficacy and safety. BMC Musculoskelet Disord. 2008 Apr 17; 9 (1): 52

8. Kievit W.,  Adang EM., Fransen J. et al. The effectiveness and medication costs of three anti-TNFα agents in the treatment of rheumatoid arthritis from prospective clinical practice data. ARD Online First, published on January 3, 2008 as 10.1136/ard.2007.083675

9. Каратеев Д.Е., Олюнин Ю.А., Научно-Практическая ревматология, 2008, №1, с. 5-16

10. Ревматические болезни. Национальное руководство. Под ред. Е.Л.Насонова.  Москва, «ГЭОТАР-Медиа», 2008.

11. Амирджанова В.Н. Шкалы боли и HAQ в оценке пациента с ревматоидным артритом. Науч.-Практ. Ревматология, 2006, № 2, с. 60-65

12. Weinblatt M.E., Keystone E.C., Furst D.E. et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody, for the treatment of rheumatoid arthritis in patients taking concomitant methotrexate: the ARMADA trial. Arthritis Rheum. 2003; 48: 35-45

Таб.1. Клиническая характеристика больных РА, получавших лечение адалимумабом (n=24).

Пол Мужской 2 (8,3%), женский 22 (91,7%)
Возраст (годы, M±SD) 52,5±10,1
Длительность болезни (мес., M±SD) 76,7±116,2
РФ+ 21 (87,5%)
Активность (DAS28, балл, M±SD) 6,83±0,85
Рентгенологическая стадия:
I
II
III
IV
 
2 (8,3%)
18 (75%)
3 (12,5%)
1 (4,2%)
Внесуставные проявления 8 (33,3%)
Рис. 1. Изменение оценки больным состояния здоровья (мм ВАШ) на фоне лечения адалимумабом

Рис. 2. Изменение индекса активности DAS28 (баллы) на фоне лечения адалимумабом

Рис. 3. Изменение уровня С-реактивного белка на фоне лечения адалимумабом

Рис. 4. Изменение функционального индекса активности HAQ на фоне лечения адалимумабом

Добавлено 14 января 2009.Версия для печати

comments powered by Disqus