Эффективная
индукционная терапия имеет важнейшую роль в минимизации повреждения почечной
паренхимы активным иммуноопосредованным воспалительным процессом при тяжелом
пролиферативном волчаночном нефрите. Сохранение нефронов является необходимым
условием долгосрочной выживаемости почек. Результаты американских исследований
показали, что индукционная терапии кортикостероидами и циклофосфамидом более
эффективна, чем лечение только кортикостероидами. Данные европейских
исследований продемонстрировали подобную эффективность модифицированной схемы
лечения, согласно которой малые дозы циклофосфамида принимались один раз в
неделю или 2 недели в течение более короткого периода, и при этом связанные с
лечением неблагоприятные эффекты возникали реже в схеме с уменьшенной дозой.
Также мы сообщали о том, что последовательное иммуносупрессивное лечение преднизолоном
и пероральным циклофосфамидом в качестве индукционной терапии с последующей
поддерживающей терапией азатиоприном было ассоциировано с более частым
достижением ремиссии и соответственно с более благоприятным долгосрочным исходом
со стороны почек у китайских пациентов. Однако, циклофосфамид вызывает развитие
многочисленных потенциально смертельных побочных эффектов. Мофетила микофенолат
(ММФ) селективно ингибирует пролиферацию лимфоцитов, воздействуя непосредственно
на патогенетические механизмы системной красной волчанки (СКВ). В настоящее
время получено много доказательств, что комбинированное применение ММФ и
кортикостероидов является эффективной схемой лечения тяжелого пролиферативного
волчаночного нефрита в различных этнических группах и связано с развитием намного
меньшего количества побочных эффектов по сравнению с циклофосфамидом. Данные,
полученные нашей группой, также демонстрируют долгосрочную эффективность ММФ
относительно повышения выживаемости почек при длительном применении как в
режиме индукционной, так и поддерживающей терапии. Lupus (2005) 14, s33-s38
Введение
Первичная
цель индукционной терапии тяжелого волчаночного нефрита состоит в индукции
ремиссии. Понятие ремиссии различается в зависимости от мнения разных
исследователей. Уменьшений протеинурии и улучшение функции почек являются
общепринятыми критериями ремиссии, в то время как такие серологические
показатели, как нормализация уровня компонентов комплемента или снижение титра
антител к двуспиральной ДНК, могут быть не включены в критерии ремиссии вследствие
существования у некоторых пациентов несоответствий между серологическими и
клиническими показателями. Однако, несмотря на эффективное иммуносупрессивное
лечение, может наблюдаться протеинурия и повреждение почек разной степени
выраженности вследствие необратимых изменений в почках. Поэтому следует принимать
во внимание ограничения и потенциальные недостатки параметров, применяемых для
мониторирования эффективности на лечения.
Независимо
от определения ремиссия, основная цель терапии состоит в остановке
прогрессирования заболевания, в переходе иммуноопосредованного воспалительного
процесса в неактивную фазу, и предотвращении прогрессирующего разрушения
почечной паренхимы. Максимальное увеличение выживаемости больного и почек, снижение
связанных с лечением осложнений или неблагоприятных эффектов является унифицированной
целью индукционной и поддерживающей терапии. Индукционная фаза терапии длится
от 3 до 6 месяцев, а иммуносуппресивные средства включают кортикостероиды и
антипролиферативные препараты [1-4]. Доза кортикостероидов при стабилизации
процесса постепенно снижается, а мощные иммуносуппресивные средства во время
поддерживающей фазы могут быть заменены менее токсическими альтернативными
препаратами.
Схемы индукционной терапии
Преднизолон
в сочетании с циклофосфамидом (внутривенная (в/в) пульс-терапия или пероральный
ежедневный прием) широко применялось в качестве начального лечения [3, 5].
Включение в схему лечения циклофосфамида ассоциировалось с более стабильной
ремиссией в сравнении с применением только кортикостероидов. Ряд клинических
испытаний, проведенных исследователями Национального института здоровья США (National Institute of Health, NIH) показали, что индукционная в/в пульс-терапия циклофосфамидом
в дозе 0,75-1 г/м2 ежемесячно в течение 6 месяцев с последующим
введением один раз в 3 месяца была более эффективна, чем только кортикостероиды
и ассоциировалась с меньшим количеством побочных эффектов при сравнении с
длительным ежедневным пероральным приемом циклофосфамида (более одного года) [6-8].
Конечными точками в этих исследованиях были выживаемость почек и увеличение
вдвое исходного уровня сывороточного креатинина. Увеличение продолжительности применения
в/в циклофосфамида (пульс-терапия один раз в 3 месяца) до двух лет привело к
уменьшению частоты рецидивов, но вместе с тем увеличился риск токсического
влияния на яичники при сравнении начальным курсом лечения (ежемесячная пульс-терапия
в течение 6 месяцев). Несмотря на то, что схема лечения, изученная в
исследованиях NIH, доказала более высокую
эффективность, она ассоциировалась с такими побочными эффектами, как
лейкопения, алопеция, инфекционные осложнения, опоясывающий лишай, токсическое
воздействие на половые клетки, геморрагический цистит и потенциальная
предрасположенность к новообразованиям. Кроме того, токсическое действие в/в
пульс-терапии циклофосфамидом при режиме введения один раз в 3 месяца, в
частности аменорея и инфекционные осложнения, оказалось очень выраженным.
Поэтому возникли опасения относительно целесообразности назначения препарата больным
в период ремиссии в течение продолжительного времени.
Принимая
во внимание плохую переносимость и профиль побочных эффектов пульс-терапии высокими
дозами циклофосфамида, другие исследователи изучали эффективность уменьшенной
дозы в/в циклофосфамида. Согласно схеме, применяемой в госпитале St. Thomas, циклофосфамид
вводился в/в в дозе 500 мг в неделю в качестве начальной терапии в сочетании с
кортикостероидами. Вместо индукционной терапии с установленной длительностью лечения,
при получении ответа (в среднем после 6 введений) больных переводили на
поддерживающую терапию с заменой циклофосфамида азатиоприном [9, 10]. Позднее
исследование Euro-Lupus Nephritis
продемонстрировало, что низкодозовая в/в пульс-терапия циклофосфамидом (500 мг
раз в 2 недели, суммарно 6 введений) с последующей поддерживающей терапией
азатиоприном была такой же эффективной, как и высокая доза циклофосфамида
(титрованная согласно количеству лейкоцитов), применяемая в/в один раз в месяц
(всего 6 месяцев), с последующим 1 введением один раз в 3 месяца (всего 2
введения), и периодом наблюдения 41 месяц. Кроме того, наблюдалась тенденция развития
меньшего количества побочных эффектов на фоне приема циклофосфамида в низкой
дозе [11]. При среднем периоде наблюдения, составившем 73 месяца, 2 группы
лечения показали сопоставимую частоту развития терминальной стадии почечной
недостаточности или увеличения уровня креатинина вдвое по сравнению с исходным значением
[12]. Наши данные показали, что последующая иммуносупрессия преднизолоном и
пероральным циклофосфамидом, с последующей поддерживающей терапией преднизолоном в низкой дозе и азатиоприном,
полная ремиссия достигалась в 77% случаев, а возникновения тяжелых побочных эффектов
(геморрагический цистит или стойкая аменорея) можно избежать ограничением
длительности приема циклофосфамида до 6 месяцев [13]. Для сравнения, частота
ремиссии у больных, принимаемых преднизон и в/в циклофосфамид [14] на втором
годе лечения составила 78%, полная ремиссия вследствие приема пульс-терапии
циклофосфамидом, пульс-терапии метилпреднизолоном или их комбинацией достигалась
у 50% больных [15]. Данные ретроспективного исследования 43 больных через 24 месяца
лечения сообщали о сопоставимой частоте достижения ремиссии у пациентов,
получаемых в/в или пероральный циклофосфамид, - 73% и 90% соответственно [16]. Несмотря
на различия в характеристиках больных и в определении ремиссии в разных
испытаниях, полученные данные свидетельствуют, что возникновение серьезных
побочных эффектов на фоне приема циклофосфамида в основном зависит от
длительности терапии, а не от пути его введения.
Мы
сообщали в нашей первой публикации по последовательной схеме иммуносупрессивного
лечения, что функция почек остается стабильной в течение 35 месяцев наблюдения
[13]. В наблюдательном исследовании, включавшем 66 больных, наблюдаемых более 7
лет, мы отметили, что обнадеживающий краткосрочный исход был ассоциирован с
долгосрочной стабильной функцией почек у большинства пациентов. При этом
хроническая почечная недостаточность (ХПН) была отмечена у 6% больных, и в
течение периода наблюдения не было зарегистрировано летальных исходов или
терминальной стадии почечной недостаточности [17]. Наши исследователи сообщили,
что у 20-30% больных, принимавших кортикостероиды и в/в пульс-терапию
циклофосфамидом через 36 месяцев было зафиксировано увеличение вдвое исходного
уровня сывороточного креатинина [8], 21,4% пациентов умерли через 117 месяцев
или у них развилась терминальная стадия почечной недостаточности, в то время
как у других 11,7% больных развилась ХПН [15]. Согласно данным другого
исследования, у 12,8% больных развилась терминальная стадия почечной
недостаточности и у 8,1% - ХПН через 2, 6 лет наблюдения после приема
преднизона и 8 недель приема перорального циклофосфамида [2]. Испытание, в
котором принимал участие 21 китайский больной, получавший подобную схему
терапии, показало, что на 24 месяце у 9,5% больных лечение было неэффективным или
наблюдалось удвоение уровня сывороточного креатинина [16]. Различия, полученные
в исследованиях, могут быть объяснены неоднородностью клинических и
гистологических характеристик, величиной групп пациентов, национальной
принадлежностью, а также другими факторами, которые могут влиять на
долгосрочный исход (контроль артериального давления и приверженность к
лечению).
Мофетила микофенолат в качестве
индукционной терапии
Нарушение
иммунного ответа является одной из особенностей СКВ. При этом заболевании
наблюдается увеличенная активность В-лимфоцитов с повышенной чувствительность к
стимулирующему влиянию цитокинов (интерлейкин-6 и др.) [18]. Кроме того, отмечается
уменьшение количества периферических Т-лимфоцитов и переход иммунного ответа с Th1 на Th2 и сниженная
способность CD8+Т клеток и естественных
киллерных клеток регулировать поликлональнукю активацию В-клеток [20].
Микофенольная
кислота - активный продукт гидролиза ММФ, ингибирует
инозинмонофосфатдегидрогеназу, которая является определяющим скорость синтеза
пуринов de novo ферментом. Синтез пуринов - важнейший этап
пролиферации лимфоцитов. Следует отметить, что ингибирующее действие ММФ на
индуцибельную изоформу этого фермента в стимулированных лимфоцитах в 5 раз
больше, чем в лимфоцитах в состоянии покоя. ММФ угнетает пролиферацию В и Т-лимфоцитов,
антителообразование, а также экспрессию провоспалительных молекул адгезии на
лимфоцитах [21]. Благодаря селективному избирательному воздействию на
активированные лимфоциты ММФ обладает улучшенной переносимостью и профилем
безопасности по сравнению с менее селективными антипролиферативными средствами при
одновременной эффективной иммуносупрессии. Опыт применения ММФ при
трансплантации почек показывает, что ММФ является более эффективным, чем
азатиоприн в отношении профилактики острого отторжения при комбинированном
приеме с кортикостероидами и циклоспорином [22]. Принимая во внимание тот факт,
что основными патогенетическими механизмами волчаночного нефрита является пролиферация
и активация лимфоцитов, а также полученные данные, подтверждающие эффективность
и безопасность применения ММФ при пересадке почек; недостаточную эффективность
и высокую частоту развития побочных эффектов применяемых средств побудило
независимых исследователей определить роль ММФ в лечении волчаночного нефрита.
Dooley et al. сообщили об
обнадеживающих результатах применения ММФ у 12 больных диффузным
пролиферативным или мембранозным волчаночным нефритом, большая часть которых
получали ММФ как «спасательную» терапию после неэффективного исходного приема
циклофосфамида [23]. Начальная доза ММФ в этом исследовании варьировала от 0,5
до 2 г/день, длительность лечения составляла от 3-х до 24 месяцев. Группа
исследователей из St. Thomas сообщили о хороших результатах лечения ММФ 21
больного, у которых не был достигнут удовлетворительный ответ при применении
циклофосфамида, азатиоприна или метотрексата [24]. Окончательные выводы
относительно сопоставимой эффективности не были установлены вследствие участия
только одной группы пациентов, а также исходной неэффективности других
иммуносупрессивных средств. Тем не менее, результаты этих двух исследований
свидетельствуют о хорошей переносимости ММФ.
Мы
провели проспективное рандомизированное испытание, сравнивающее преднизолон и
ММФ со стандартной последовательной иммуносупрессивной терапией, состоящей из
преднизолона и циклофосфамида с дальнейшим переводом на прием азатиоприна у
больных диффузным пролиферативным волчаночным нефритом [25]. Начальная доза ММФ
составила 1 г 2 раза в день перорально, а циклофосфамида - 2,5 мг/кг/день
перорально. Дозу ММФ и циклофосфамида не изменяли в течение первых 6-и месяцев,
за исключением больных, у кого развились связанные с лечением побочные эффекты.
При этом доза препарата была либо уменьшена, либо его прием прекращен в
зависимости от тяжести неблагоприятных эффектов. Начальная доза ММФ 1 г/день
была выбрана, базируясь на опыте применения у больных после пересадки почки,
который показал, что у лиц европейской расы суточная доза 2 г или 3 г проявляли
сходную эффективность, но доза 3 г была связана с более высоким риском развития
цитомегаловирусной инфекции. Протокол исследования предусматривал уменьшение
дозы ММФ наполовину через 6 месяцев (до 500 мг 2раза в день), в то же время
циклофосфамид должен замененятся азатиоприном (1,5-2 мг/кг/день перорально) в
контрольной группе. Исследование длилось 12 месяцев, по прошествии которых ММФ был
отменен и вместо него назначен азатиоприн, доза которого в обеих группах
составила 1-1,5 мг/кг/день. Азатиоприн принимался по крайней мере в течение одного
года, после чего доза препарата был уменьшена у больных со стабильным
состоянием. Начальная доза преднизолона составила 0,8 мг/кг/день перорально, затем
уменьшена до 10 мг/день через приблизительно 6 месяцев. В дальнейшем через 9-12
месяцев от начала исследования доза преднизолона была уменьшена до 7,5 мг/день,
и через 12-15 месяцев - до 5-7,5 мг/день, и после этого больше не изменялась. Больным
с наличием поражения в виде целлюлярных или фиброзноцеллюлярных полумесяцев,
поражающих более половины клубочков, назначался метилпреднизолон по 500 мг/день
в/в в течение трех дней в начале лечения. Целью этого исследования было
сравнить краткосрочную эффективность терапии ММФ и стандартной схемы лечения
циклофосфамидом и азатиоприном. Первичной конечной точкой испытания была
ремиссия. Полная ремиссия определялась как уровень протеинурии менее 0,3 г/сутки
с нормальным осадком мочи, нормальная концентрация альбумина в сыворотке, или
улучшение либо стабилизация функции почек (ухудшение показателей сывороточного
креатинина и его клиренса не более, чем на 15% по сравнению с исходным
значением). Частичная ремиссия определялась как стабилизация или улучшение
функции почек (уменьшение протеинурии более, чем на 50%, протеинурия 0,3-3 г/сутки,
альбумин >30 г/л). Кроме того, мы предположили, что ММФ будет вызывать
меньшее количество побочных эффектов, чем циклофосфамид. Принимая во внимание высокую
частоту ответа на терапию (полная ремиссия достигалась в 77%), которая ранее
наблюдалась при последовательной схеме циклофосфамид-азатиоприн, это
исследование допускало равнозначность эффективности сравниваемых схем лечения.
В
начале исследования тяжелое течение нефрита у наших больных было подтверждено
показателем активности (8,6 балла), наличием нефротического синдрома
приблизительно у половины пациентов, и повышенным уровнем сывороточного
креатинина у одной третьей больных. Полученные результаты показали, что терапия
ММФ обеспечивала ремиссию в 95% случаев в течение первых 12 месяцев наблюдения.
У 81% больных, принимавших ММФ, была достигнута полная ремиссия, что
сопоставимо с группой циклофосфамид-азатиоприн - 76%. Вероятность достижения
полной или частичной ремиссии не может быть прогнозирована основываясь только
на исходных характеристиках больных. Обе схемы лечения продемонстрировали сходную
эффективность в отношении улучшения иммунологических и биохимических
параметров. Основная разница была отмечена в частоте и характере побочных
эффектов. Лейкопения, выраженная алопеция и аменорея возникали только на фоне приема
циклофосфамида и регистрировались у четверти пациентов. 2 больных из группы
циклофосфамид-азатиоприн умерли в течение периода исследования (один -
вследствие диссеминированного туберкулеза, другой - кровоизлияния в мозг). Один
пациент (из 21), принимавших ММФ, прекратил прием препарата из-за стойкой
диареи. Несмотря на то, что результаты свидетельствуют о меньшей частоте
развития инфекционных осложнений в группе ММФ по сравнению с группой
циклофосфамид-азатиоприн, разница не достигла статистической достоверности в
течение первых 12 месяцев.
Впоследствии
мы представили в виде краткого обзора промежуточный анализ продления исходного
испытания, включавшего 50 больных. Средний период наблюдения составил 32 месяца
[26]. Полученные результаты показали стабильную и сопоставимую функцию почек в
обеих группах. Меньшая частота развития инфекционных осложнений, или таковых,
требующих госпитализации, в группе ММФ при увеличении срока наблюдения является
статистически достоверной.
В
последующем другие исследователи также сообщали в краткосрочных исследованиях
клиническую и гистологическую эффективность, уменьшенную частоту побочных
эффектов и улучшенную приемлемость пациентами при лечении ММФ в сравнении с в/в
циклофосфамидом при лечении волчаночного нефрита, как у китайцев и лиц
европейского происхождения, так и у чернокожих пациентов [27, 28].
Недавно
мы проанализировали результаты длительного наблюдения, в котором 33 пациента
принимали ММФ, а 31 больной получали терапию циклофосфамид-азатиоприн. По
прошествии среднего периода наблюдения, составлявшего 5 лет, у 8% исследуемых
наблюдалось увеличение вдвое по сравнению с исходным уровня сывороточного
креатинина, и исход со стороны почек был сопоставимым в обеих группах
исследования. При сравнении безсобытийной выживаемости было показано, что
рецидив возникает с одинаковой частотой при применении обеих схем лечения (ММФ
и циклофосфамид-азатиоприн).
Обсуждение
Необходимо
обсудить несколько вопросов. Первый касается возможных вариаций в природном
течении заболевания и ответе на лечение различных этнических групп. Как
сообщалось, у чернокожих пациентов с волчаночным нефритом заболевание
характеризуется более выраженными гистологическими повреждениями и менее
благоприятным исходом лечения, чем у лиц европейского происхождения. Таким
образом, по всей вероятности существует взаимосвязь между национальной
принадлежностью, социально-экономическим статусом и эффективностью проводимой
терапии [29, 30]. Следует отметить, что 84% больных в испытании Euro Lupus Nephritis были европейского происхождения [11]. Мы
получили данные у китайских больных, и частота развития почечной
недостаточности или летальных исходов среди наших пациентов, принимавших
циклофосфамид, оказалась ниже при сравнении с данными, полученными у чернокожих
или латиноамериканских пациентов [15, 31]. Есть сведения, позволяющие
предполагать, что скорость прогрессирования от начальной стадии ХПН до ее терминальной
стадии происходит быстрее у темнокожих больных, чем у белых, независимо от
заболевания почек [32]. Более того, для темнокожих больных после трансплантации
почек рекомендованная доза ММФ состоит 3 г/день, в то время как для белых
пациентов для предотвращения развития острого отторжения достаточно 2 г/день
[33].
На
долгосрочный исход со стороны почек имеет огромное влияние своевременность
лечения. Трудность состоит в его отслеживании и сравнении между различными
исследованиями. Наш протокол клинического предусматривал незамедлительную постановку
диагноза и начало лечения. Степень хронических необратимых гистологических
изменений отображает степень сохранности почек и склонность к прогрессированию
нарушения функции почек, несмотря на адекватную иммуносупрессию. Плохая долгосрочная
выживаемость почек ассоциировалась с исходно высоким показателем хронического
течения болезни и/или уровнем сывороточного креатина [15, 34, 35]. Наличие
обширных необратимых изменений также может объяснить связь между неспособностью
достижения ремиссии и неблагоприятным исходом со стороны почек, поскольку
улучшение уровня сывороточного креатинина является показателем эффективности
лечения [2, 36]. Связь между прогнозом относительно почек и исходным
показателем хронического течения болезни выделяет значение предотвращения
развития необратимого повреждения паренхимы [37], хотя только степень
гистологических изменений является недостаточной в прогнозировании
долгосрочного исхода почек [36, 38].
Необходимо
учитывать взаимоотношение между иммуносупрессивной индукционной и
поддерживающей терапией, и его влияние на результаты лечения. Несмотря на то,
что частота рецидивов и долгосрочная выживаемость почек являются очевидными
конечными точками в длительных исследованиях поддерживающей терапии, проведение
индукционной терапии также может существенно влиять на указанные исходы. Кроме
того, на частоту терминальной стадии ХПН и скорость прогрессирования почечной
недостаточности влияет не только иммунологическая направленность схем лечения
(как отражено частотой ремиссии и рецидива), но также зависит от объема
жизнеспособной почечной паренхимы до и после лечения, контроля артериального
давления, и, возможно, других факторов, таких как выраженная стойкая
протеинурия. Роль этих факторов требует дальнейшего изучения в клинических
исследованиях.
Пока
что индукционная и поддерживающая фазы терапии оказались различными в разных последовательных
режимах, например, как в нашем протоколе циклофосфамид-азатиоприн или других
схемах в исследовании Contreras и соавт. [31], и такое
разделение является искусственным, поскольку базируется на различиях в препаратах
и/или их дозах, в то время как биологическое улучшение является непрерывным
процессом. Разграничение или переход от индукционной к поддерживающей терапии
возможно исчезнет, когда разница между 2-мя режимами лечения будет состоять в
только в их дозе, а не в назначении других препаратов. Наши новые данные
показали, что ММФ может применяться постоянно и непрерывно в обеих фазах
(индукционная, поддерживающая), обеспечивая хорошие результаты лечения. Возможно,
при сравнении в препаратами, вызывающими больше побочных эффектов, скорость
снижения дозы от индукционной до поддерживающей более медленная у препаратов с
лучшей переносимостью. Учитывая полученные данные долгосрочной безопасности
ММФ, мы недавно модифицировали наш протокол таким образом, что доза ММФ снижалась
на 25% (т.е. до 750 мг 2 раза в день) после первых 6 месяцев лечения, и через
год лечения - до 500 мг 2 раза в день по крайней мере в течение еще одного года,
с последующим снижением дозы у больных со стабильным состоянием.
Заключение
Результаты
исследований, хотя и с относительно небольшими группами пациентов
свидетельствуют, что ММФ может быть альтернативой циклофосфамиду в лечении
волчаночного нефрита, характеризуется меньшей частотой возникновения побочных
эффектов и меньшей их выраженностью. Также выясняются данные, что ММФ может
применятся как в качестве начальной индукционной, так и длительной
поддерживающей терапии. Необходимо проведение дальнейших исследований для установления
оптимальной дозы и схем ее снижения, в частности для различных этнических групп
пациентов, с целью достижения сопоставимого или даже более высокой эффективности
в сравнении с другими средствами.
Литература
1. Bono L, Cameron JS, Hicks JA. The very long-term prognosis and complications of lupus nephritis and
Its treatment. Q J Med 1999; 92:211-218
2.
Levey AS, Lan SP, Corwin \Letal. Progression and remission of renal disease in the lupus nephritis collaborative study. Ann Intern Med 1992;116: 114-123.
3.
Donadio JV Jr,
Holley KE, Ferguson RH, Ilstrup DM. Treatment of diffuse proliferative lupus
nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide. N EnglJ Med 1978; 299: 1151-1155.
4.
Illei GG, Austin HA III,
Crane M et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide
plus pulse mclhylprednisolone improves long-term renal outcome without adding
loxicity in patients wilh lupus nephritisAnn
Intern Med 2001; 135: 248-257.
5.
Steinberg AD,
Steinberg SC. Long-term preservation of renal functions in patients with lupus
nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide
versus those treated with prednisone only. ArthritisRheum 1991; 34: 945-950.
6.
Austin HA III, Klippel JH, Balow
JE et al. Therapy of lupus nephritis:controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N
Engl J Med 1986,314: 614-619.
7.
Gourley MF,
Austin HA III, Scott D et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann
Intern Med 1996, 125:549-557.
8.
Boumpas DT,
Austin HA, Vaughn EM et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse CYC in
severe lupus nephritis. lancet 1992;
340: 741-745.
9.
D'Cruz D,
Cuadnido MJ, Mujic F et at. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. Clin Exp Rheumatol 1997; 15:
275-282.
10.
Marin-Suarez I, D'Cruz D, Mansoor M, Fernandcs AP, Khaamashta MA.Hughes GRV Immunosuppressive treatment in severe connective tissue diseases: effects of low dose intravenous cyclophosphamide. Ann RheumDis, 1997; 56: 481-487.
11. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. Arthritis Rheum 2002; 46. 2121-2131.
12.
Houssiau FA
Management of lupus nephritis an update. J Am SocNephrol 2004; 15:
2694-2704.
13. Chan TM, Cheng IKP, Li FK. el al. Sequential
therapy for diffuseproliferalive and membranous lupus nephritis:
cyclophosphamide and prednisolone followed
by azathioprine and prednisolone. Nephron1995:71: 321-327.
14.
Ioannidis JPA, Boki KA. Katsonda ME et
al. Remission, relapse, and re-remission
of proliferativc lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney 1m 2000; 57: 258-264.
15.
Illei GG, Takada PC, Parkin D
et al. Renal flares arc common in
patients with severe proliferative lupus
nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2002;
46: 995-1002.
16.
Mok CC, Ho CTK,
Siu YP at al. Treatment of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis: a comparison of two cyclophosphamide-containing regimens. Am J Kidney Dis 2001; 38: 256-264.
17.
Chan TM, Tse KC, Tang CSO et
ai. Long-term outcome of patients
with diffuse proliferalive lupus nephritis treated with
prednisolone and oral cyclophosphamide followed by azathioprine. Lupus 2005;
in press.
18.
Klinman DM, Shirai A, Ishigatsubo Y et
al. Quanlitation of IgM- and IgG-secreting B cells in the peripheral blood
of patients with systemic lupus
erythematosus. Arthritis Rheum 1991; 34: 1404-1410.
19.
Bakke AC, Kirkland PA, Kitndou
KC et al. T lymphocyte subsets insystemic
lupus erythematosus. Correlations with
corticosteroid therapy and disease
activity. Arthritis Rheum 1983; 26: 745-750
20.
Linker-Israeli M, Quismorio FP
Jr, Horwitz DA. CD8+ lymphocytesfrom patients with systemic lupus
erylhemalosus sustain, rather than suppress, spontaneous polyclonal IgG production and synergize withCD4+ cells to support autoantibody synthesis. Arthritis Rheum 1990;33: 1216-1225
21 .Allison AC, Eugui EM, Sollinger HW. Mycophenolate mofetil {RS-61443): mechanism of action and effects in transplantation. Transplant Rev 1993; 7: 129-139.
22 .Halloran P. Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients a pooled efficacy
analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Transplantation 1997; 63: 39-47.
23 .Dooley MA, Cosio FG. Nachman PH et al. Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. 3 Am Sac Nephrol 1999; 10:
833-839.
24 .Kanm MY, Alba P; Cuadrado MJ et al. Mycophenolale mofetil for systemic lupus erythematosus refractory lo other immunosuppressive
agents. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 876-882.
25 .Chan TM, Li FK, Tang CSO et al. Efficacy of mycophenolale mofelil in patients with diffuse proliferate lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343: 1156-1162.
26 .Chan TM, Wong WS, Lau CS et al. Follow-up
of patients with diffuse proliferative lupus
nephritis treated with prednisolone and mycophenolate mofetil. J Am Sue Nephrol 2001; 12 195 A, abstract
no.1010.
27 .Hu WS, Liu ZH, Chen H et al. Mycophenolate
mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients
with diffuse proliferative lupus nephritis Chin Med J (Engl) 2002; 115 705-709.
28.
Ginzler EM,
Aranow C, Buyon J et al. A multicenter study of mycophenolate mofelil (MMF) vs. intravenous cyclophosphamide (IVC) as induction therapy for severe lupus nephritis:
preliminary results. 66th Annual Scientific
Meeting of the American
College of Rheumatology,
2003, abstract no. 1690
29.
Austin HA Hi, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. High-risk features of lupus nephritis: importance of race and clinical and histological factors in 166 patients. Nephrol Dial Transplant 1995;
10: 1620-16
30.
Dooley MA,
Hogan S, .Icnnette C, Falk R. Cyclophosphamide therapy for lupus nephritis:
poor renal survival in black Americans. Glomerular Disease Collaborative Network. Kidney Int 1997; 51: 1188-1195.
31.
Contreras G,
Pardo V, Leclercq B e! al. Sequential therapies for proliferalive
lupus nephritis. New Engl J Med 2004; 350: 971 -980
32.
Hsu CY, Lin F,
Vittinghoff E, Shlipak MG. Racial differences in the progression from chronic renal insufficiency to end-stage renal disease
in the United Stales. J Am Soc Nephrol 2003;
14: 2902-2907.
33.
Neylan J. for
the US
Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Immuunosuppressive therapy in high-risk transplant panel dose-dependent efficacy of mycophenolate mofetil in
African-American renal allograft recipients.
Transplantation 1997; 64: 1277-1282.
34.
Korbet SM,
Lewis FJ, Schwartz MM, Reichlin M, Evans J, Rohde F Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis
Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 2000;
35: 904-914.
35.
Donadio JV Jr, Hart GM. Bergstralh EJ, Holley KE. Prognostic:
determinants in lupus nephritis: a long-term
clinicopathologic study Lupus 1995; 4: 109-115.
36.
Appel GB, Cohen
DJ, Pirani CL, Meltzer JI, Estes U. Long-term follow up of patients with lupus
nephritis. AmJMed 1987; 83: 877-885.
37.
Austin HA III. Muenz LR, Joyce KM et al. Prognostic
factors in lupus nephritis. Am J Med 1983;
75: 382-391.
38.
Esdaile JM,
levinton C, Dedergreen W, Hayslett JP, Kashganan M. The clinical and renal biopsy predictors of long-term
outcome in lupus nephritis: a study of 87 patients and review of
the literature. Q J Med 1989; 269:
779-833.
