Консультация ревматолога в Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись по тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Волчаночный нефрит: индукционная терапия

TM Chan, Department of Medicine, University of Hong Kong, Queen Mary Hospital, Hong Kong, Lupus (2005) 14, s33-s38
Рейтинг 
0
+

Эффективная индукционная терапия имеет важнейшую роль в минимизации повреждения почечной паренхимы активным иммуноопосредованным воспалительным процессом при тяжелом пролиферативном волчаночном нефрите. Сохранение нефронов является необходимым условием долгосрочной выживаемости почек. Результаты американских исследований показали, что индукционная терапии кортикостероидами и циклофосфамидом более эффективна, чем лечение только кортикостероидами. Данные европейских исследований продемонстрировали подобную эффективность модифицированной схемы лечения, согласно которой малые дозы циклофосфамида принимались один раз в неделю или 2 недели в течение более короткого периода, и при этом связанные с лечением неблагоприятные эффекты возникали реже в схеме с уменьшенной дозой. Также мы сообщали о том, что последовательное иммуносупрессивное лечение преднизолоном и пероральным циклофосфамидом в качестве индукционной терапии с последующей поддерживающей терапией азатиоприном было ассоциировано с более частым достижением ремиссии и соответственно с более благоприятным долгосрочным исходом со стороны почек у китайских пациентов. Однако, циклофосфамид вызывает развитие многочисленных потенциально смертельных побочных эффектов. Мофетила микофенолат (ММФ) селективно ингибирует пролиферацию лимфоцитов, воздействуя непосредственно на патогенетические механизмы системной красной волчанки (СКВ). В настоящее время получено много доказательств, что комбинированное применение ММФ и кортикостероидов является эффективной схемой лечения тяжелого пролиферативного волчаночного нефрита в различных этнических группах и связано с развитием намного меньшего количества побочных эффектов по сравнению с циклофосфамидом. Данные, полученные нашей группой, также демонстрируют долгосрочную эффективность ММФ относительно повышения выживаемости почек при длительном применении как в режиме индукционной, так и поддерживающей терапии. Lupus (2005) 14, s33-s38

Введение

Первичная цель индукционной терапии тяжелого волчаночного нефрита состоит в индукции ремиссии. Понятие ремиссии различается в зависимости от мнения разных исследователей. Уменьшений протеинурии и улучшение функции почек являются общепринятыми критериями ремиссии, в то время как такие серологические показатели, как нормализация уровня компонентов комплемента или снижение титра антител к двуспиральной ДНК, могут быть не включены в критерии ремиссии вследствие существования у некоторых пациентов несоответствий между серологическими и клиническими показателями. Однако, несмотря на эффективное иммуносупрессивное лечение, может наблюдаться протеинурия и повреждение почек разной степени выраженности вследствие необратимых изменений в почках. Поэтому следует принимать во внимание ограничения и потенциальные недостатки параметров, применяемых для мониторирования эффективности на лечения.

Независимо от определения ремиссия, основная цель терапии состоит в остановке прогрессирования заболевания, в переходе иммуноопосредованного воспалительного процесса в неактивную фазу, и предотвращении прогрессирующего разрушения почечной паренхимы. Максимальное увеличение выживаемости больного и почек, снижение связанных с лечением осложнений или неблагоприятных эффектов является унифицированной целью индукционной и поддерживающей терапии. Индукционная фаза терапии длится от 3 до 6 месяцев, а иммуносуппресивные средства включают кортикостероиды и антипролиферативные препараты [1-4]. Доза кортикостероидов при стабилизации процесса постепенно снижается, а мощные иммуносуппресивные средства во время поддерживающей фазы могут быть заменены менее токсическими альтернативными препаратами.

Схемы индукционной терапии

Преднизолон в сочетании с циклофосфамидом (внутривенная (в/в) пульс-терапия или пероральный ежедневный прием) широко применялось в качестве начального лечения [3, 5]. Включение в схему лечения циклофосфамида ассоциировалось с более стабильной ремиссией в сравнении с применением только кортикостероидов. Ряд клинических испытаний, проведенных исследователями Национального института здоровья США (National Institute of Health, NIH) показали, что индукционная в/в пульс-терапия циклофосфамидом в дозе 0,75-1 г/м2 ежемесячно в течение 6 месяцев с последующим введением один раз в 3 месяца была более эффективна, чем только кортикостероиды и ассоциировалась с меньшим количеством побочных эффектов при сравнении с длительным ежедневным пероральным приемом циклофосфамида (более одного года) [6-8]. Конечными точками в этих исследованиях были выживаемость почек и увеличение вдвое исходного уровня сывороточного креатинина. Увеличение продолжительности применения в/в циклофосфамида (пульс-терапия один раз в 3 месяца) до двух лет привело к уменьшению частоты рецидивов, но вместе с тем увеличился риск токсического влияния на яичники при сравнении начальным курсом лечения (ежемесячная пульс-терапия в течение 6 месяцев). Несмотря на то, что схема лечения, изученная в исследованиях NIH, доказала более высокую эффективность, она ассоциировалась с такими побочными эффектами, как лейкопения, алопеция, инфекционные осложнения, опоясывающий лишай, токсическое воздействие на половые клетки, геморрагический цистит и потенциальная предрасположенность к новообразованиям. Кроме того, токсическое действие в/в пульс-терапии циклофосфамидом при режиме введения один раз в 3 месяца, в частности аменорея и инфекционные осложнения, оказалось очень выраженным. Поэтому возникли опасения относительно целесообразности назначения препарата больным в период ремиссии в течение продолжительного времени.

Принимая во внимание плохую переносимость и профиль побочных эффектов пульс-терапии высокими дозами циклофосфамида, другие исследователи изучали эффективность уменьшенной дозы в/в циклофосфамида. Согласно схеме, применяемой в госпитале St. Thomas, циклофосфамид вводился в/в в дозе 500 мг в неделю в качестве начальной терапии в сочетании с кортикостероидами. Вместо индукционной терапии с установленной длительностью лечения, при получении ответа (в среднем после 6 введений) больных переводили на поддерживающую терапию с заменой циклофосфамида азатиоприном [9, 10]. Позднее исследование Euro-Lupus Nephritis продемонстрировало, что низкодозовая в/в пульс-терапия циклофосфамидом (500 мг раз в 2 недели, суммарно 6 введений) с последующей поддерживающей терапией азатиоприном была такой же эффективной, как и высокая доза циклофосфамида (титрованная согласно количеству лейкоцитов), применяемая в/в один раз в месяц (всего 6 месяцев), с последующим 1 введением один раз в 3 месяца (всего 2 введения), и периодом наблюдения 41 месяц. Кроме того, наблюдалась тенденция развития меньшего количества побочных эффектов на фоне приема циклофосфамида в низкой дозе [11]. При среднем периоде наблюдения, составившем 73 месяца, 2 группы лечения показали сопоставимую частоту развития терминальной стадии почечной недостаточности или увеличения уровня креатинина вдвое по сравнению с исходным значением [12]. Наши данные показали, что последующая иммуносупрессия преднизолоном и пероральным циклофосфамидом, с последующей поддерживающей терапией преднизолоном в низкой дозе и азатиоприном, полная ремиссия достигалась в 77% случаев, а возникновения тяжелых побочных эффектов (геморрагический цистит или стойкая аменорея) можно избежать ограничением длительности приема циклофосфамида до 6 месяцев [13]. Для сравнения, частота ремиссии у больных, принимаемых преднизон и в/в циклофосфамид [14] на втором годе лечения составила 78%, полная ремиссия вследствие приема пульс-терапии циклофосфамидом, пульс-терапии метилпреднизолоном или их комбинацией достигалась у 50% больных [15]. Данные ретроспективного исследования 43 больных через 24 месяца лечения сообщали о сопоставимой частоте достижения ремиссии у пациентов, получаемых в/в или пероральный циклофосфамид, - 73% и 90% соответственно [16]. Несмотря на различия в характеристиках больных и в определении ремиссии в разных испытаниях, полученные данные свидетельствуют, что возникновение серьезных побочных эффектов на фоне приема циклофосфамида в основном зависит от длительности терапии, а не от пути его введения.

Мы сообщали в нашей первой публикации по последовательной схеме иммуносупрессивного лечения, что функция почек остается стабильной в течение 35 месяцев наблюдения [13]. В наблюдательном исследовании, включавшем 66 больных, наблюдаемых более 7 лет, мы отметили, что обнадеживающий краткосрочный исход был ассоциирован с долгосрочной стабильной функцией почек у большинства пациентов. При этом хроническая почечная недостаточность (ХПН) была отмечена у 6% больных, и в течение периода наблюдения не было зарегистрировано летальных исходов или терминальной стадии почечной недостаточности [17]. Наши исследователи сообщили, что у 20-30% больных, принимавших кортикостероиды и в/в пульс-терапию циклофосфамидом через 36 месяцев было зафиксировано увеличение вдвое исходного уровня сывороточного креатинина [8], 21,4% пациентов умерли через 117 месяцев или у них развилась терминальная стадия почечной недостаточности, в то время как у других 11,7% больных развилась ХПН [15]. Согласно данным другого исследования, у 12,8% больных развилась терминальная стадия почечной недостаточности и у 8,1% - ХПН через 2, 6 лет наблюдения после приема преднизона и 8 недель приема перорального циклофосфамида [2]. Испытание, в котором принимал участие 21 китайский больной, получавший подобную схему терапии, показало, что на 24 месяце у 9,5% больных лечение было неэффективным или наблюдалось удвоение уровня сывороточного креатинина [16]. Различия, полученные в исследованиях, могут быть объяснены неоднородностью клинических и гистологических характеристик, величиной групп пациентов, национальной принадлежностью, а также другими факторами, которые могут влиять на долгосрочный исход (контроль артериального давления и приверженность к лечению).

Мофетила микофенолат в качестве индукционной терапии

Нарушение иммунного ответа является одной из особенностей СКВ. При этом заболевании наблюдается увеличенная активность В-лимфоцитов с повышенной чувствительность к стимулирующему влиянию цитокинов (интерлейкин-6 и др.) [18]. Кроме того, отмечается уменьшение количества периферических Т-лимфоцитов и переход иммунного ответа с Th1 на Th2 и сниженная способность CD8+Т клеток и естественных киллерных клеток регулировать поликлональнукю активацию В-клеток [20].

Микофенольная кислота - активный продукт гидролиза ММФ, ингибирует инозинмонофосфатдегидрогеназу, которая является определяющим скорость синтеза пуринов de novo ферментом. Синтез пуринов - важнейший этап пролиферации лимфоцитов. Следует отметить, что ингибирующее действие ММФ на индуцибельную изоформу этого фермента в стимулированных лимфоцитах в 5 раз больше, чем в лимфоцитах в состоянии покоя. ММФ угнетает пролиферацию В и Т-лимфоцитов, антителообразование, а также экспрессию провоспалительных молекул адгезии на лимфоцитах [21]. Благодаря селективному избирательному воздействию на активированные лимфоциты ММФ обладает улучшенной переносимостью и профилем безопасности по сравнению с менее селективными антипролиферативными средствами при одновременной эффективной иммуносупрессии. Опыт применения ММФ при трансплантации почек показывает, что ММФ является более эффективным, чем азатиоприн в отношении профилактики острого отторжения при комбинированном приеме с кортикостероидами и циклоспорином [22]. Принимая во внимание тот факт, что основными патогенетическими механизмами волчаночного нефрита является пролиферация и активация лимфоцитов, а также полученные данные, подтверждающие эффективность и безопасность применения ММФ при пересадке почек; недостаточную эффективность и высокую частоту развития побочных эффектов применяемых средств побудило независимых исследователей определить роль ММФ в лечении волчаночного нефрита.

Dooley et al. сообщили об обнадеживающих результатах применения ММФ у 12 больных диффузным пролиферативным или мембранозным волчаночным нефритом, большая часть которых получали ММФ как «спасательную» терапию после неэффективного исходного приема циклофосфамида [23]. Начальная доза ММФ в этом исследовании варьировала от 0,5 до 2 г/день, длительность лечения составляла от 3-х до 24 месяцев. Группа исследователей из St. Thomas сообщили о хороших результатах лечения ММФ 21 больного, у которых не был достигнут удовлетворительный ответ при применении циклофосфамида, азатиоприна или метотрексата [24]. Окончательные выводы относительно сопоставимой эффективности не были установлены вследствие участия только одной группы пациентов, а также исходной неэффективности других иммуносупрессивных средств. Тем не менее, результаты этих двух исследований свидетельствуют о хорошей переносимости ММФ.

Мы провели проспективное рандомизированное испытание, сравнивающее преднизолон и ММФ со стандартной последовательной иммуносупрессивной терапией, состоящей из преднизолона и циклофосфамида с дальнейшим переводом на прием азатиоприна у больных диффузным пролиферативным волчаночным нефритом [25]. Начальная доза ММФ составила 1 г 2 раза в день перорально, а циклофосфамида - 2,5 мг/кг/день перорально. Дозу ММФ и циклофосфамида не изменяли в течение первых 6-и месяцев, за исключением больных, у кого развились связанные с лечением побочные эффекты. При этом доза препарата была либо уменьшена, либо его прием прекращен в зависимости от тяжести неблагоприятных эффектов. Начальная доза ММФ 1 г/день была выбрана, базируясь на опыте применения у больных после пересадки почки, который показал, что у лиц европейской расы суточная доза 2 г или 3 г проявляли сходную эффективность, но доза 3 г была связана с более высоким риском развития цитомегаловирусной инфекции. Протокол исследования предусматривал уменьшение дозы ММФ наполовину через 6 месяцев (до 500 мг 2раза в день), в то же время циклофосфамид должен замененятся азатиоприном (1,5-2 мг/кг/день перорально) в контрольной группе. Исследование длилось 12 месяцев, по прошествии которых ММФ был отменен и вместо него назначен азатиоприн, доза которого в обеих группах составила 1-1,5 мг/кг/день. Азатиоприн принимался по крайней мере в течение одного года, после чего доза препарата был уменьшена у больных со стабильным состоянием. Начальная доза преднизолона составила 0,8 мг/кг/день перорально, затем уменьшена до 10 мг/день через приблизительно 6 месяцев. В дальнейшем через 9-12 месяцев от начала исследования доза преднизолона была уменьшена до 7,5 мг/день, и через 12-15 месяцев - до 5-7,5 мг/день, и после этого больше не изменялась. Больным с наличием поражения в виде целлюлярных или фиброзноцеллюлярных полумесяцев, поражающих более половины клубочков, назначался метилпреднизолон по 500 мг/день в/в в течение трех дней в начале лечения. Целью этого исследования было сравнить краткосрочную эффективность терапии ММФ и стандартной схемы лечения циклофосфамидом и азатиоприном. Первичной конечной точкой испытания была ремиссия. Полная ремиссия определялась как уровень протеинурии менее 0,3 г/сутки с нормальным осадком мочи, нормальная концентрация альбумина в сыворотке, или улучшение либо стабилизация функции почек (ухудшение показателей сывороточного креатинина и его клиренса не более, чем на 15% по сравнению с исходным значением). Частичная ремиссия определялась как стабилизация или улучшение функции почек (уменьшение протеинурии более, чем на 50%, протеинурия 0,3-3 г/сутки, альбумин >30 г/л). Кроме того, мы предположили, что ММФ будет вызывать меньшее количество побочных эффектов, чем циклофосфамид. Принимая во внимание высокую частоту ответа на терапию (полная ремиссия достигалась в 77%), которая ранее наблюдалась при последовательной схеме циклофосфамид-азатиоприн, это исследование допускало равнозначность эффективности сравниваемых схем лечения.

В начале исследования тяжелое течение нефрита у наших больных было подтверждено показателем активности (8,6 балла), наличием нефротического синдрома приблизительно у половины пациентов, и повышенным уровнем сывороточного креатинина у одной третьей больных. Полученные результаты показали, что терапия ММФ обеспечивала ремиссию в 95% случаев в течение первых 12 месяцев наблюдения. У 81% больных, принимавших ММФ, была достигнута полная ремиссия, что сопоставимо с группой циклофосфамид-азатиоприн - 76%. Вероятность достижения полной или частичной ремиссии не может быть прогнозирована основываясь только на исходных характеристиках больных. Обе схемы лечения продемонстрировали сходную эффективность в отношении улучшения иммунологических и биохимических параметров. Основная разница была отмечена в частоте и характере побочных эффектов. Лейкопения, выраженная алопеция и аменорея возникали только на фоне приема циклофосфамида и регистрировались у четверти пациентов. 2 больных из группы циклофосфамид-азатиоприн умерли в течение периода исследования (один - вследствие диссеминированного туберкулеза, другой - кровоизлияния в мозг). Один пациент (из 21), принимавших ММФ, прекратил прием препарата из-за стойкой диареи. Несмотря на то, что результаты свидетельствуют о меньшей частоте развития инфекционных осложнений в группе ММФ по сравнению с группой циклофосфамид-азатиоприн, разница не достигла статистической достоверности в течение первых 12 месяцев.

Впоследствии мы представили в виде краткого обзора промежуточный анализ продления исходного испытания, включавшего 50 больных. Средний период наблюдения составил 32 месяца [26]. Полученные результаты показали стабильную и сопоставимую функцию почек в обеих группах. Меньшая частота развития инфекционных осложнений, или таковых, требующих госпитализации, в группе ММФ при увеличении срока наблюдения является статистически достоверной.

В последующем другие исследователи также сообщали в краткосрочных исследованиях клиническую и гистологическую эффективность, уменьшенную частоту побочных эффектов и улучшенную приемлемость пациентами при лечении ММФ в сравнении с в/в циклофосфамидом при лечении волчаночного нефрита, как у китайцев и лиц европейского происхождения, так и у чернокожих пациентов [27, 28].

Недавно мы проанализировали результаты длительного наблюдения, в котором 33 пациента принимали ММФ, а 31 больной получали терапию циклофосфамид-азатиоприн. По прошествии среднего периода наблюдения, составлявшего 5 лет, у 8% исследуемых наблюдалось увеличение вдвое по сравнению с исходным уровня сывороточного креатинина, и исход со стороны почек был сопоставимым в обеих группах исследования. При сравнении безсобытийной выживаемости было показано, что рецидив возникает с одинаковой частотой при применении обеих схем лечения (ММФ и циклофосфамид-азатиоприн).

Обсуждение

Необходимо обсудить несколько вопросов. Первый касается возможных вариаций в природном течении заболевания и ответе на лечение различных этнических групп. Как сообщалось, у чернокожих пациентов с волчаночным нефритом заболевание характеризуется более выраженными гистологическими повреждениями и менее благоприятным исходом лечения, чем у лиц европейского происхождения. Таким образом, по всей вероятности существует взаимосвязь между национальной принадлежностью, социально-экономическим статусом и эффективностью проводимой терапии [29, 30]. Следует отметить, что 84% больных в испытании Euro Lupus Nephritis были европейского происхождения [11]. Мы получили данные у китайских больных, и частота развития почечной недостаточности или летальных исходов среди наших пациентов, принимавших циклофосфамид, оказалась ниже при сравнении с данными, полученными у чернокожих или латиноамериканских пациентов [15, 31]. Есть сведения, позволяющие предполагать, что скорость прогрессирования от начальной стадии ХПН до ее терминальной стадии происходит быстрее у темнокожих больных, чем у белых, независимо от заболевания почек [32]. Более того, для темнокожих больных после трансплантации почек рекомендованная доза ММФ состоит 3 г/день, в то время как для белых пациентов для предотвращения развития острого отторжения достаточно 2 г/день [33].

На долгосрочный исход со стороны почек имеет огромное влияние своевременность лечения. Трудность состоит в его отслеживании и сравнении между различными исследованиями. Наш протокол клинического предусматривал незамедлительную постановку диагноза и начало лечения. Степень хронических необратимых гистологических изменений отображает степень сохранности почек и склонность к прогрессированию нарушения функции почек, несмотря на адекватную иммуносупрессию. Плохая долгосрочная выживаемость почек ассоциировалась с исходно высоким показателем хронического течения болезни и/или уровнем сывороточного креатина [15, 34, 35]. Наличие обширных необратимых изменений также может объяснить связь между неспособностью достижения ремиссии и неблагоприятным исходом со стороны почек, поскольку улучшение уровня сывороточного креатинина является показателем эффективности лечения [2, 36]. Связь между прогнозом относительно почек и исходным показателем хронического течения болезни выделяет значение предотвращения развития необратимого повреждения паренхимы [37], хотя только степень гистологических изменений является недостаточной в прогнозировании долгосрочного исхода почек [36, 38].

Необходимо учитывать взаимоотношение между иммуносупрессивной индукционной и поддерживающей терапией, и его влияние на результаты лечения. Несмотря на то, что частота рецидивов и долгосрочная выживаемость почек являются очевидными конечными точками в длительных исследованиях поддерживающей терапии, проведение индукционной терапии также может существенно влиять на указанные исходы. Кроме того, на частоту терминальной стадии ХПН и скорость прогрессирования почечной недостаточности влияет не только иммунологическая направленность схем лечения (как отражено частотой ремиссии и рецидива), но также зависит от объема жизнеспособной почечной паренхимы до и после лечения, контроля артериального давления, и, возможно, других факторов, таких как выраженная стойкая протеинурия. Роль этих факторов требует дальнейшего изучения в клинических исследованиях.

Пока что индукционная и поддерживающая фазы терапии оказались различными в разных последовательных режимах, например, как в нашем протоколе циклофосфамид-азатиоприн или других схемах в исследовании Contreras и соавт. [31], и такое разделение является искусственным, поскольку базируется на различиях в препаратах и/или их дозах, в то время как биологическое улучшение является непрерывным процессом. Разграничение или переход от индукционной к поддерживающей терапии возможно исчезнет, когда разница между 2-мя режимами лечения будет состоять в только в их дозе, а не в назначении других препаратов. Наши новые данные показали, что ММФ может применяться постоянно и непрерывно в обеих фазах (индукционная, поддерживающая), обеспечивая хорошие результаты лечения. Возможно, при сравнении в препаратами, вызывающими больше побочных эффектов, скорость снижения дозы от индукционной до поддерживающей более медленная у препаратов с лучшей переносимостью. Учитывая полученные данные долгосрочной безопасности ММФ, мы недавно модифицировали наш протокол таким образом, что доза ММФ снижалась на 25% (т.е. до 750 мг 2 раза в день) после первых 6 месяцев лечения, и через год лечения - до 500 мг 2 раза в день по крайней мере в течение еще одного года, с последующим снижением дозы у больных со стабильным состоянием.

Заключение

Результаты исследований, хотя и с относительно небольшими группами пациентов свидетельствуют, что ММФ может быть альтернативой циклофосфамиду в лечении волчаночного нефрита, характеризуется меньшей частотой возникновения побочных эффектов и меньшей их выраженностью. Также выясняются данные, что ММФ может применятся как в качестве начальной индукционной, так и длительной поддерживающей терапии. Необходимо проведение дальнейших исследований для установления оптимальной дозы и схем ее снижения, в частности для различных этнических групп пациентов, с целью достижения сопоставимого или даже более высокой эффективности в сравнении с другими средствами.

Литература

1. Bono L, Cameron JS, Hicks JA. The very long-term prognosis and complications of lupus nephritis and Its treatment. Q J Med 1999; 92:211-218

2.               Levey AS, Lan SP, Corwin \Letal. Progression and remission of renal disease in the lupus nephritis collaborative study. Ann Intern Med 1992;116: 114-123.

3.               Donadio JV Jr, Holley KE, Ferguson RH, Ilstrup DM. Treatment of diffuse proliferative lupus nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide. N EnglJ Med 1978; 299: 1151-1155.

4.               Illei GG, Austin HA III, Crane M et al. Combination therapy with pulse cyclophosphamide plus pulse mclhylprednisolone improves long-term renal outcome without adding loxicity in patients wilh lupus nephritisAnn Intern Med 2001; 135: 248-257.

5.               Steinberg AD, Steinberg SC. Long-term preservation of renal functions in patients with lupus nephritis receiving treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. ArthritisRheum 1991; 34: 945-950.

6.               Austin HA III, Klippel JH, Balow JE et al. Therapy of lupus nephritis:controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl J Med 1986,314: 614-619.

7.               Gourley MF, Austin HA III, Scott D et al. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis. A randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996, 125:549-557.

8.               Boumpas DT, Austin HA, Vaughn EM et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse CYC in severe lupus nephritis. lancet 1992; 340: 741-745.

9.               D'Cruz D, Cuadnido MJ, Mujic F et at. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. Clin Exp Rheumatol 1997; 15: 275-282.

10.                          Marin-Suarez I, D'Cruz D, Mansoor M, Fernandcs AP, Khaamashta MA.Hughes GRV Immunosuppressive treatment in severe connective tissue diseases: effects of low dose intravenous cyclophosphamide. Ann RheumDis, 1997; 56: 481-487.

11.   Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al.  Immunosuppressive therapy in lupus nephritis. Arthritis Rheum 2002; 46. 2121-2131.

12.                          Houssiau FA Management of lupus nephritis an update. J Am SocNephrol 2004; 15: 2694-2704.

13.   Chan TM, Cheng IKP, Li FK. el al. Sequential therapy for diffuseproliferalive and membranous lupus nephritis: cyclophosphamide and prednisolone followed by azathioprine and prednisolone.  Nephron1995:71: 321-327.

14.                          Ioannidis JPA, Boki KA. Katsonda ME et al. Remission, relapse, and re-remission of proliferativc lupus nephritis treated with cyclophosphamide. Kidney 1m 2000; 57: 258-264.

15.                          Illei GG, Takada PC, Parkin D et al. Renal flares arc common in patients with severe proliferative lupus nephritis treated with pulse immunosuppressive therapy. Arthritis Rheum 2002; 46: 995-1002.

16.                          Mok CC, Ho CTK, Siu YP at al. Treatment of diffuse proliferative lupus glomerulonephritis: a comparison of two cyclophosphamide-containing regimens. Am J Kidney Dis 2001; 38: 256-264.

17.                          Chan TM, Tse KC, Tang CSO et ai. Long-term outcome of patients with diffuse proliferalive lupus nephritis treated with prednisolone and oral cyclophosphamide followed by azathioprine. Lupus 2005; in press.

18.                          Klinman DM, Shirai A, Ishigatsubo Y et al. Quanlitation of IgM- and IgG-secreting B cells in the peripheral blood of patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis Rheum 1991; 34: 1404-1410.

19.                          Bakke AC, Kirkland PA, Kitndou KC et al. T lymphocyte subsets insystemic lupus erythematosus. Correlations with corticosteroid therapy and disease activity. Arthritis Rheum 1983; 26: 745-750

20.            Linker-Israeli M, Quismorio FP Jr, Horwitz DA. CD8+ lymphocytesfrom patients with systemic lupus erylhemalosus sustain, rather than suppress, spontaneous polyclonal IgG production and synergize withCD4+ cells to support autoantibody synthesis. Arthritis Rheum 1990;33: 1216-1225

21      .Allison AC, Eugui EM, Sollinger HW. Mycophenolate mofetil {RS-61443): mechanism of action and effects in transplantation. Transplant Rev 1993; 7: 129-139.

22      .Halloran P. Mathew T, Tomlanovich S, Groth C, Hooftman L, Barker C. Mycophenolate mofetil in renal allograft recipients a pooled efficacy analysis of three randomized, double-blind, clinical studies in prevention of rejection. The International Mycophenolate Mofetil Renal Transplant Study Groups. Transplantation 1997; 63: 39-47.

23      .Dooley MA, Cosio FG. Nachman PH et al. Mycophenolate mofetil therapy in lupus nephritis: clinical observations. 3 Am Sac Nephrol 1999; 10: 833-839.

24      .Kanm MY, Alba P; Cuadrado MJ et al. Mycophenolale mofetil for systemic lupus erythematosus refractory lo other immunosuppressive agents. Rheumatology (Oxford) 2002; 41: 876-882.

25      .Chan TM, Li FK, Tang CSO et al. Efficacy of mycophenolale mofelil in patients with diffuse proliferate lupus nephritis. N Engl J Med 2000;343: 1156-1162.

26  .Chan TM, Wong WS, Lau CS et al.  Follow-up of patients with diffuse proliferative lupus nephritis treated with prednisolone and mycophenolate mofetil. J Am Sue Nephrol 2001; 12 195 A, abstract no.1010.

27      .Hu WS, Liu ZH, Chen H et al. Mycophenolate mofetil vs cyclophosphamide therapy for patients with diffuse proliferative lupus nephritis Chin Med J (Engl) 2002; 115 705-709.

28.                          Ginzler EM, Aranow C, Buyon J et al. A multicenter study of mycophenolate mofelil (MMF) vs. intravenous cyclophosphamide (IVC) as induction therapy for severe lupus nephritis: preliminary results. 66th Annual Scientific Meeting of the American College of Rheumatology, 2003, abstract no. 1690

29.                          Austin HA Hi, Boumpas DT, Vaughan EM, Balow JE. High-risk features of lupus nephritis: importance of race and clinical and histological factors in 166 patients. Nephrol Dial Transplant 1995; 10: 1620-16

30.                            Dooley MA, Hogan S, .Icnnette C, Falk R. Cyclophosphamide therapy for lupus nephritis: poor renal survival in black Americans. Glomerular Disease Collaborative Network. Kidney Int 1997; 51: 1188-1195.

31.                            Contreras G, Pardo V, Leclercq B e! al. Sequential therapies for proliferalive lupus nephritis. New Engl J Med 2004; 350: 971 -980

32.                            Hsu CY, Lin F, Vittinghoff E, Shlipak MG. Racial differences in the progression from chronic renal insufficiency to end-stage renal disease in the United Stales. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 2902-2907.

33.                            Neylan J. for the US Renal Transplant Mycophenolate Mofetil Study Group. Immuunosuppressive therapy in high-risk transplant panel dose-dependent efficacy of mycophenolate mofetil in African-American renal allograft recipients. Transplantation 1997; 64: 1277-1282.

34.             Korbet SM, Lewis FJ, Schwartz MM, Reichlin M, Evans J, Rohde F Factors predictive of outcome in severe lupus nephritis. Lupus Nephritis Collaborative Study Group. Am J Kidney Dis 2000; 35: 904-914.

35.                            Donadio JV Jr, Hart GM. Bergstralh EJ, Holley KE. Prognostic: determinants in lupus nephritis: a long-term clinicopathologic study Lupus 1995; 4: 109-115.

36.                            Appel GB, Cohen DJ, Pirani CL, Meltzer JI, Estes U. Long-term follow up of patients with lupus nephritis. AmJMed 1987; 83: 877-885.

37.                            Austin HA III. Muenz LR, Joyce KM et al. Prognostic factors in lupus nephritis. Am J Med 1983; 75: 382-391.

38.          Esdaile JM, levinton C, Dedergreen W, Hayslett JP, Kashganan M. The clinical and renal biopsy predictors of long-term outcome in lupus nephritis: a study of 87 patients and review of the literature. Q J Med 1989; 269: 779-833.

Добавлено 1 декабря 2008.Версия для печати

comments powered by Disqus