Дайджест материалов по применению иммунобилогических препаратов №1КОРОТКИЙ КУРС ЛЕЧЕНИЯ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ АНТИТЕЛАМИ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ a ПРИ ДЛИТЕЛЬНО ТЕКУЩЕМ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ, РЕФРАКТЕРНОМ К ТЕРАПИИ SHORT-TERM TREATMENT WITH MONOCLONAL ANTI-TUMOR NECROSIS FACTOR-a ANTIBODY IN REFRACTORY LONG-STANDING RHEUMATOID ARTHRITIS Fantini, F; Sinigaglia, L; Zeni, S; Cagnoli, M; Favalli, E G; Colombelli, P Цель: Оценить краткосрочный эффект лечения антителами к фактору некроза опухоли a (ФНО-a) в сочетании с низкими дозами метотрексата (МТ) у группы больных ревматоидным артритом, не отвечающих на терапию традиционными БМПРП (болезнь-модицифирующими противоревматическими, «базисными», препаратами). Методы: 40 пациентов (37 Ж, 3 М; возарсто 51,6 + 11,7), длительно страдающих ревматоидным артритом (средняя продолжительность заболевания 16,5 + 10 лет), не отвечающих на терапию, были включены в открытое исследование. Считалось, что пациент не отвечает на традиционные БМПРП, если его индекс активности болезни DAS >4. Перед включением в исследование большинство пациентов получали комбинированную терапию БМПРП. Больным назначалось лечение моноклональными антителами к ФНО-a (инфликсимаб в дозе 3 мг/кг) в виде медленной в/в инфузии (на 0, 15, 45 дне и далее каждые 60 дней) в сочетании с низкими дозами МТ еженедельно (средняя доза 10 мг/нед). На период наблюдения симптоматическая терапия оставалась без изменений. На каждом визите оценивались следующие параметры: индекс DAS, СРБ, уровень гемоглобина, боль по ВАШ, опросник состояния здоровья (HAQ), а также 20% и 50% АCR критерии улучшения. Мы приводим результаты наблюдения 24 пациентов, получивших 3 инфузии. Результаты: На 15 день было отмечено статистически достоверное снижение всех оцениваемых показателей. Данные на 45 день суммированы в таблице. ACR 20% ответ был зафиксирован на 15 день у 36%, на 45 день – у 58% больных. ACR 50% ответ был зафиксирован на 15 день у 5,1%, на 45 день – у 26% больных. Индекс DAS снизился с исходного уровня 5,8 + 1,1 до 4,4 + 0,9 на 45 день (р<0,0001). В целом, инфузии переносились хорошо.
* непараметрический критерий Вилкоксона Заключение: Моноклональные антитела к ФНО-a в сочетании с МТ были высоко эффективны и вызывали быстрое уменьшение выраженности клинической симптоматики в группе больных ревматоидным артритом, рефрактерным к традиционным БМПРП. КЛИНИЧЕСКИЕ И РЕНТГЕНОЛОГИЧЕСКИЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ ATTRACT НА 102 НЕДЕЛЕ: ДВУХЛЕТНЕЕ РАНДОМИЗИРОВАННОЕ, КОНТРОЛИРУЕМОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ ИНФЛИКСИМАБА (РЕМИКЕЙДА®) III ФАЗЫ В СОЧЕТАНИИ С МТ У БОЛЬНЫХ АКТИВНЫМ РА 102-WEEK CLINICAL AND RADIOLOGICAL RESULTS FROM THE ATTRACT TRIAL: A 2 YEAR, RANDOMIZED CONTROLLED, PHASE 3 TRIAL OF INFLIXIMAB (REMICADE®) IN PATIETNS WITH ACTIVE RA DESPITE MTX THERAPY Lipsky, P; van der Heijde, D; St. Clair, W; Smolen, J; Furst, D; Kalden, J; Weisman, M; Breedveld, F; Emery, P; Keystone, E; Harriman, G; Maini, R Обоснование: В исследовании ATTRACT была установлена продолжительная эффективность и безопасность терапии инфликсимабом в сочетании с метотрексатом (средняя доза 15 мг/нед) у 428 больных активным РА. Методы: Пациенты продолжали получать метотрексат, и были рандомизированы на 5 групп, в зависимости от получаемой дозы инфликсимаба: инфузии 3, или 10 мг/кг, или плацебо на 0, 2 и 6 нед, далее каждые 4 или 8 недель. Клинический эффект оценивался по сохранению, по крайней мере, ACR20 ответа. Для каждого пациента на 0, 30, 54 и 102 неделях подсчитывался общий рентгенологический индекс (TRS) с использованием метода Sharp в модификации van der Heijde. Регистрировались нежелательные явления. Результаты: Следующие результаты были получены к 102 неделе:
Непредполагаемых нежелательных явлений или увеличения частоты наблюдавшихся ранее побочных эффектов не отмечено. Заключение: Инфликсимаб в сочетании с МТ хорошо переносился и давал устойчивый клинический эффект в всех дозах и режимах назначения. Кроме того, рентгенологическое прогрессирование заметно приостанавливалось во всех группах, получавших инфликсимаб и МТ, по сравнению с контрольной группой монотерапии МТ. Все режимы назначения инфликсимаб были сопоставимы про клиническому эффекту и влиянию на рентгенологическое прогрессирование. ИНФЛИКСИМАБ ДАЕТ ДЛИТЕЛЬНОЕ УЛУЧШЕНИЕ КАЧЕСТВА ЖИЗНИ И ФУНКЦИОНАЛЬНОГО СТАТУСА БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ INFLIXIMAB IMPROVES LONG-TERM QUALITY OF LIFE AND FUNCTIONAL STATUS IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS Kavanaugh, A; Lipsky, P; Furst, D; Weisman, M; St. Clair, Smolen, J; Kalden, J; Breedveld, F; Patel. K; Bala, M; Maini, R Введение: В исследовании ATTRACT 428 больных активным РА на фоне терапии метотрескатом (МТ) были рандомизированны на группы, получавшие плацебо или моноклональные антитела к ФНО-a - инфликсимаб (Ремикейд®) в одном из четырех режимах дозирования, в комбинации с МТ (Lancet 1999; 354: 1932). По сравнению с монотерапией МТ, лечение инфликсимабом ассоциировалось с достоверно большим клиническим улучшением и замедлением прогрессирования структурных изменений. Для оценки функционального статуса и качества жизни, пациенты заполняли опросник состояния здоровья (HAQ), опросник SF36, и общую оценку активности заболевания. Опросник SF36 оценивался по шкале физического состояния (PCS), шкале психического состояния (MCS), индекса здоровья, специфического для артрита (ASHI) и 8 индивидуальным подшкалам. Медианы процентного изменения на 54 неделе по сравнению с исходным уровнем сравнивались с использованием дисперсионного анализа и логистической регрессии. Результаты: На 54 неделе сочетанная терапия инфликсимабом и МТ, по сравнению с монотерапией МТ, давала достоверное улучшение HAQ (медиана процентного улучшение по отношению к исходному уровню - 23%, по сравнению с 3%, р<0,001), PSC (34% по сравнению с 9%, р<0,001), ASHI (44% по сравнению с 12%, р=0,003) и общей оценки активности болезни пациентом (50 по сравнению с 2%, р<0,001). Изменения MSC в группах достоверно не отличались, однако, на 54 неделе у больных, получавших инфликсимаб, индекс жизненной активности (vitality score) был на 25% выше (р<0,001), а индекс социальной активности (social functioning score) на 20% выше (р=0,008) по сравнению с пациентами, получавшими только МТ. На 54 неделе 30% получавших инфликсимаб пациентов оценивали свое общее состояние как «отличное» и «очень хорошее» по сравнению с 16% пациентов, получавших МТ (р<0,001). 49% получавших инфликсимаб пациентов отмечали значительное улучшение общего состояния по отношению к исходному уровню, по сравнению с 23% в группе монотерапии МТ (р<0,001). Такое улучшение было отмечено на 30 неделе и сохранялось до 54 недели наблюдения. Заключение: У тех больных, у которых сохраняется активность РА на фоне лечения МТ, инфликсимаб достоверно улучшает функциональные показатели и качество жизни. Учитывая важность этих показателей и их вклад в исход и стоимость заболевания, полученные результаты могут быть оценены как клинически значимые. ЭКОНОМИЧЕСКАЯ ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ИНФЛИКСИМАБОМ COST EFFECTIVENESS OF INFLIXIMAB IN RHEUMATOID ARTHRITIS Kavanaugh, A; Patel. K K; Bala, M Введение: В исследовании ATTRACT (Lancet 1999; 354: 1932) моноклональные антитела к ФНО-a - инфликсимаб (Ремикейд®) вызывали достоверное клиническое улучшение, приостанавливали прогрессирование структурных изменений и улучшали качество жизни больных РА, у которых активность заболевания сохранялась на фоне лечения метотрексатом. Даже учитывая то, что стоимость приобретения биологических препаратов превышает таковую традиционных препаратов, получаемое клиническое улучшение может уменьшить расходы на лечение РА и сделать применение инфликсимаба экономически эффективным. Однако, нет данных, касающихся экономического эффекта инфликсимаба при лечении РА. Методы: Для оценки экономического эффекта инфликсимаба были собранны данные о стоимости лечения пациентов в исследовании ATTRACT, не связанной с полным выполнением его протокола. Оценивались прямые расходы (визиты в лечебное учреждение, госпитализации, процедуры, лекарственные препараты и т.д.) и косвенные расходы (время нетрудоспособности). В связи с различиями в экономике здравоохранения разных стран, были проанализированы только 229 больных в США. Результаты: Полная себестоимость лечения больных, получавших инфликсимаб, (включая стоимость инфликсимаба) была на $3,316 меньше (р=0,058), чем больных, получавших только МТ. Экономия прямых расходов была результатом, в первую очередь, уменьшения на 34% количества госпитализаций. Заключение: Несмотря на то, что в клинических исследованиях имеет место тенденция к уменьшению экономических преимуществ эффективных препаратов, лечение инфликсимабом дает экономию расходов на больных, его получающих. Дополнительная возможная экономия может быть достигнута за счет уменьшения на практике непрямых расходов, улучшения качества жизни и предотвращения структурных нарушений. Таким образом, инфликсимаб представляется экономически выгодным при лечении РА.
Примечание: ведущий автор является членом информационного бюро компании Centocor. ВЛИЯНИЕ ДЛИТЕЛЬНОЙ АНТИ-ФНО МОНОТЕРАПИИ НА РЕНГЕНОЛОГИЧЕСКОЕ ПРОГРЕССИРОВАНИЕ, МАРКЕРЫ ДЕГРАДАЦИИ ХРЯЩА И АКТИВАЦИИ ЭНДОТЕЛИЯ ПРИ РА EFFECT OF LONG-TERM ANTI-TNF MONOTHERAPY IN RADIOLOGIC COURSW AND ON MARKERS OF CARTILAGE BREAKDOWN AND ENDOTHELIAL ACTIVATION IN RA Den Broeder, A A; Joosten, L A B; Saxne, T; Fenner, H; van Riel, P L C M; Van de Putte, L B A; Nijmegen, P B Обоснование и цель: Предполагается, что вещества, блокирующие ФНО, обладают DCART (“коррегирующими болезнь”) свойствами и могут замедлять рентгенологическое прогрессирование при РА. В данном исследовании мы пытались определить, может ли последнее быть предсказано по влиянию терапии на активность заболевания и на уровень маркеров деградации хряща и активации эндотелия у больных РА, леченных D2E7 (Knoll) и человеческими моноклональными антителами к ФНО в течение 2 лет. Пациенты и методы: Обследованы больные активным РА, получавшие анти-ФНО монотерапию в/в или п/к в двух исследованиях I фазы. Рентгенография проводилась до лечение, через 1 и 2 года, для оценки снимков использовался модифицированный метод Шарпа (Sharp). Рассчитывалась площадь под кривой (AUC) для индекса активности болезни (DAS) и С-реактивного белка (СРБ). Оценивались концентрации олигомерных белков матрикса хряща (COMP), металлопротеиназ MMP-1, MMP-3 и растворимых молекул адгезии sE-селектин и sICAM. Анализ проводился на основании intention-to-treat? Результаты: Обследовано 47 больных, из которых 79% и 57% оставались ответчиками и продолжали лечение на сроке 1 и 2 года, соответственно. Наблюдаемое рентгенологическое прогрессирование за 2 года было менее выражено, чем предполагалось (медиана [CO] 14 [2,1] по сравнению с 17,3 [6,0]), и коррелировало с площадью под кривой DAS и СРБ (r=0,40 и 0,37 соответственно, р<0,05). Пациенты были разделены на две группы в соответствии с медианой изменения индекса Шарпа. У пациентов с показателем рентгенологического прогрессирования выше медианы, был достоверно более высокий исходный уровень СОМР, который достоверно снизился в течение двух лет наблюдения (р<0,01). В подгруппе с показателем рентгенологического прогрессирования ниже медианы, отмечался более низкий исходный уровень СОМР, сохранявшийся без изменений за период наблюдения. Уровень СОМР не коррелировал с острофазовыми показателями. Напротив, было показано кратковременное и долговременное снижение уровней ММР-1 и ММР-3, а также обеих молекул адгезии на фоне терапии (р<0,01). Эти маркеры коррелировали друг с другом и с СРБ, но не были предикторами рентгенологического прогрессирования. Заключение: Полученные нами результаты позволяют говорить о том, что поддерживающая анти-ФНО терапия замедляет рентгенологическое прогрессирование при РА. Об этом свидетельствует снижение маркеров распада хряща, таких как СОМР. Быстрое снижение уровня ММР и молекул адгезии отражает изменения острофазового ответа, но не является предиктором рентгенологических изменений. Примечание: Клинические исследования с использованием человеческих антител к ФНО поддерживаются фирмой Knoll BASF. БЛОКАДА ФНО ИНФЛИКСИМАБОМ (РЕМИКЙЕДОМ®) ПРИ ПОЛИМИОЗИТЕ И ДЕРМАТОМИОЗИТЕ ANTI-TNF-BLOKADE WITH INFLIXIMAB (REMICADE®) IN POLYMYISITIS AND DERMATOMYOSITIS Hengstman, G; van den Hoogen, F; van Engelen, B; Barrera, P; Netea, M; van de Putte, L Введение: В нескольких исследованиях была показана важная роль ФНО в патогенезе и поддержании патологического процесса при воспалительных миопатиях, таких как полимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ). Таким образом, блокада ФНО может оказывать лечебный эффект при этих заболеваниях. Мы приводим предварительные результаты лечения двух больных воспалительными миопатиями химерными моноклональными антителами к ФНО (Ремикейдом®). Пациенты и методы: У пациентки А, женщины 51 года, в течение 3 месяцев отмечались проксимальная мышечная слабость и периорбитальные эритематозные кожные высыпания. У пациентки Б, женщины 39 лет, с течение 2 месяцев отмечалась проксимальная мышечная слабость. Дальнейшее обследование выявило повышение КФК, характерные изменения на ЭМГ и в мышечных биоптатах у обеих больных. У пациентки А был диагностирован достоверный ДМ, у пациентки Б – достоверный ПМ, с соответствии с критериями Peter и Bohan. Больные получали Ремикейд® в дозе 10 мг/кг веса тела каждые 2 недели. Перед каждой дозой препарата оценивались мышечная сила (с использованием фиксированного миометра для измерения силы максимального произвольного изометрического сокращения) и ЭМГ. Результаты: Уже после первой инъекции мышечная сила улучшилась, у обеих пациенток она достигла нормальных значений после третьей инфузии. В это же время сывороточная концентрация КФК снизилась у больной А с 7533 до 3204 IE/ml, у больной Б – с 3905 до 1755 IE/ml. Параллельно клиническому улучшению отмечались изменения на ЭМГ: снижение спонтанной активности, более сложносоставные моторные потенциалы действия большей продолжительности. Гистологическое исследование, проведенное после введения второй дозы, показало отсутствие некротизированных мышечных волокон и уменьшение выраженности лимфотического инфильтрата. Кожные высыпание у пациентки А исчезли после первого назначения препарата. Побочных эффектов не наблюдалось. Заключение: Снижение показателей активности заболевания и отсутствие побочных эффектов, наблюдаемые у этих двух пациенток, свидетельствуют о том, что нейтрализация ФНО может быть эффективным и безопасным методом лечения воспалительных миопатий. Полученные нами результаты подтверждают роль ФНО в патогенезе этих заболеваний. Примечание: Ремикейд был любезно предоставлен компанией Schering-Plough SA/NV Benelux. ИНФЛИКСИМАБ В ЛЕЧЕНИИ РЕФРАКТЕРНОГО К ТЕРАПИИ ЮВЕНИЛЬНОГО ИДИОПАТИЧЕСКОГО (ХРОНИЧЕСКОГО) АРТРИТА, ПРОТЕКАЮЩЕГО С ПОСТОЯННОЙ АКТИВНОСТЬЮ: КРАТКОСРОЧНОЕ ПИЛОТНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ INFLIXIMAB IN THE TREATMENT OF PERSISTENTLY ACTIVE REFRACTORY JUVENILE IDIOPATHIC (CHRONIC) ARTHRITIS: A SHORT-TERM PILOT STUDY Gerloni, G V; Pontikaki, I; Desiati, F; Gattinara, M; Fantini, F Было начато пилотное открытое проспективное исследование эффективности и безопасности Инфликсимаба (Ремикейда) у молодых больных, страдающих полиартритической формой тяжелого, рефрактерного к терапии ЮХА. В исследование было включено 10 пациенток (1 с системным вариантом начала заболевания, 2 – с паусиартикулярным, 6 – с полиартикулярным, у двоих из них имелся хронический увеит и у одного – псориатический артрит); средний возраст составил 21,9 лет (от 11,3 до 32,5), средний возраст начала заболевания – 3,3 года (от 1,1 до 10), средняя продолжительность болезни – 18,6 лет (от 9,8 до 31,4). Все пациенты ранее получали лечение более, чем одним БМАРП («базисным» препаратом) (в среднем 3,8 на одного пациента) в виде моно- или комбинированной терапии. У всех, тем не менее, отмечалась высокая активность заболевания: среднее число пораженных суставов 5,9 (1-12), средняя СОЭ 60 мм/ч (20-80), средний уровень СРБ 3,5 мг/дл (0,1-8,8), средняя общая оценка врачом по ВАШ 52 (20-80), среднее значение HAQ 1,43 (0,25-2,25). 8 пациентов получали глюкокортикостероиды (в среднем 0,1 мг/кг). У всех больных были отменены все БМАРП, кроме МТ (средняя недельная доза 12,5 мг, от 5 до 25), НПВП и глюкокортикостероиды пациенты продолжали принимать в прежних дозах. Инфликсимаб назначался в виде инфузии в дозе 3 мг/кг на 0, 2, 6, 14, 22, 30 неделях. К настоящему моменту 1 пациент получил 6 инфузий, 1 – 5 инфузий, 1 – 4 инфузии, 6 пациентов получили по 3 инфузии и 1 – 2 инфузии. Один больной выбыл из исследования из-за тяжелого нежелательного явления (реакция гиперчувствительности на третьей инфузии). После второй инфузии все 10 пациентов достигли хорошего ответа (>50% уменьшение числа пораженных суставов, СОЭ, СРБ, ВАШ, HAQ. Достоверное улучшение наблюдалось также после третьей инфузии: у всех оставшихся в исследовании пациентов отмечалось >50% уменьшение числа пораженных суставов, у 8 пациентов – СОЭ и СРБ, у 7 - средней общей оценки врачом по ВАШ, у 3 – HAQ. В частности, после третьей инфузии среднее количество пораженных суставов составило 1,1 (0-5), средняя СОЭ – 21 мм/ч (10-57), средний уровень СРБ – 0,5 мг/дл (0,1-3,7), среднее значение ВАШ – 13,8 (0-50), среднее значение HAQ – 1,06 (0-2,38). У одиннадцатилетней девочки с хроническим активным увеитом наблюдалось значительное улучшение зрения. Эти данные свидетельствуют о том, что короткий курс терапии Инфликсимабом может значительно и быстро снизить активность заболевания и улучшать качество жизни больных рефрактерным к терапии ЮХА, протекающим с постоянной активностью. Для изучения эффективности и переносимости длительной терапии необходимы дальнейшие исследования. comments powered by Disqus |
|
