Опыт лечения ревматоидного артрита препаратом Ремикейд (инфликсимаб) (РМЖ)

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое заболевание, облигатным проявлением которого является развитие агрессивного синовита, плохо поддающегося лечению противовоспалительными препаратами, приводящего к разрушению структур суставов, периартикулярных тканей и инвалидизации больных (рис. 1). Внесуставные проявления РА при многолетнем сохранении активности иммунного воспаления могут приводить к жизнеопасным осложнениям, таким как амилоидоз, ранний атеросклероз.

В лечении РА в последнее десятилетие достигнуты определенные успехи, что связано в первую очередь с улучшением диагностики заболевания и широким внедрением в клиническую практику концепции раннего назначения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) [1]. Тем не менее продолжительность жизни больных РА остается меньше, чем в популяции на 10–15 лет [2], более половины больных становятся инвалидами уже в первые 5–7 лет болезни [3]. Известно, что подбор адекватной терапии при РА является сложной задачей для врача–ревматолога. Врач должен, назначив БПВП, оценить через 1,5 месяца (для метотрексата, лефлуномида, циклофосфамида) – 3–6 месяцев (для сульфасалазина, препаратов золота, Д–пеницилламина), появляется ли клинико–лабораторный эффект, через 3–6 месяцев оценить его выраженность. Если не удается добиться улучшения по критериям ACR [4] или EULAR [5], врач должен либо корригировать дозу препарата, если это возможно, либо начинать комбинированную терапию, либо менять БПВП (рис. 2). Врачам–ревматологам хорошо известно, что подчас эффективным для конкретного больного может оказаться и 2–й, и 3–й по счету назначенный препарат, то есть на подбор действенной терапии уходят месяцы, а иногда и годы. Сохранение активности ревматоидного воспаления во времени неизбежно приводит к прогрессированию заболевания (табл. 1). Даже при условии подавления активности ревматоидного воспаления на 50% и более в первые 6–12 месяцев лечения у больных продолжают появляться новые эрозии, нарастает деструкция крупных суставов. Применение глюкокортикоидов (ГК) также не решает проблемы лечения РА [6]. Являясь высокоэффективными противовоспалительными препаратами быстрого действия, ГК при длительном применении в виде монотерапии утрачивают свою эффективность, так что через год их эффект становится равен эффекту нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) [7]. Поэтому ГК, как и НПВП, являются симптоматическим видом терапии и должны применяться только в сочетании с БПВП, что позволяет использовать ГК в пределах относительно безопасного диапазона доз, то есть не более 7,5 мг/сутки преднизолона. Но при использовании ГК и в этих дозах облигатно развиваются осложнения стероидной терапии: кортизонозависимость, остеопороз, кушингоидный синдром и т.п.

Таким образом, сложность лечения РА заключается в невозможности предсказать эффективность того или иного базисного средства, а также продолжительность его действия, в длительном периоде, необходимом для оценки клинико–лабораторного эффекта, и еще большем времени для оценки «базисного» эффекта противовоспалительных средств, а именно – подавления прогрессирования деструкции структур сустава и сохранения функции больных. Как правило, выбор препарата определяется уровнем активности воспаления [8], в дальнейшем успех терапии в очень большой степени зависит от контроля эффективности и переносимости лекарства и своевременной коррекции терапии.

В последние годы для лечения хронического аутоиммунного воспаления стали применяться биологические агенты, действие которых направлено на селективное связывание провоспалительных медиаторов воспаления, продуцируемых клетками синовиальной оболочки. Одним из наиболее значимых цитокинов в патогенезе РА и других воспалительных заболеваний опорно–двигательного аппарата является фактор некроза опухоли–a (ФНО–a). Повышение его продукции приводит к увеличению продукции других провоспалительных цитокинов (интерлейкин–1, интерлейкин–6 и др.); прохождение этих субстанций через печень приводит к повышению концентрации СРБ, фибриногена и других протеинов, отражающих интенсивность воспалительного процесса, и к снижению уровня альбумина, трансферрина (рис. 3). Молекулярный механизм «провоспалительного» действия ФНО–a определяется связыванием фактора транскрипции NF–kB, что приводит к пролиферации синовиальной ткани, привлечению лейкоцитов в зону воспаления, выбросу агрессивных металлопротеаз, активации остеокластов [9].

Наиболее эффективный способ блокирования ФНО–a – связь его моноклональным антителом. Препарат с таким механизмом действия – инфликсимаб (Ремикейд) с успехом применяется в течение последних лет за рубежом [10,11] и в России [12,13]. Его эффективность показана не только при РА, но и в лечении серонегативных спондилоартропатий (болезни Бехтерева и псориатической артропатии) [14,15], при болезни Крона [16], системных васкулитах [17], ювенильном артрите [18], СКВ и дермато/полимиозите [19,20], а также в лечении вторичного амилоидоза [21]. В настоящем сообщении нам хотелось поделиться собственным опытом лечения больных воспалительными артропатиями инфликсимабом.

Большинство больных, которым мы назначали инфликсимаб, были пациенты (37 больных) с тяжелым вариантом РА: высокая активность заболевания (преимущественно III степень), несмотря на упорную попытку подбора базисной терапии, кортизонозависимость (4 больных), наличие тяжелых внесуставных проявлений. Лечение инфликсимабом проводится при РА в сочетании с метотрексатом 10–15 мг/неделю, который должен быть назначен минимум за 1 месяц до начала терапии инфликсимабом. Проводя лечение РА любым противовоспалительным препаратом, следует знать основные побочные эффекты данного лекарственного средства. Эти неблагоприятные эффекты инфликсимаба подробно освещались в отечественной литературе [22,23].

Лечение инфликсимабом противопоказано в период беременности и лактации, а также при подозрении или наличии злокачественных новообразований.

Доза инфликсимаба рассчитывается на килограмм веса: минимальная доза – 3 мг/кг, максимальная – 10 мг/кг веса. Введение препарата проводится по следующей стандартной схеме: после первой инфузии следующая инфузия назначается через 2 недели, потом еще через 4 недели и далее каждые 8 недель. Увеличение дозы при недостаточном эффекте может проводиться как увеличением количества самого препарата во время инфузии (3 мг/кг, 5 мг/кг и 10 мг/кг), так и уменьшением интервала между инфузиями (8–6–4 недели). По опыту доза 3 мг/кг веса при стандартной схеме введения инфликсимаба является эффективной у большинства больных РА, даже при максимальной степени активности, а увеличение дозы до 5 мг/кг позволило добиться эффекта у всех наших больных. Уменьшение интервалов введения при использовании разовой дозы инфликсимаба 10 мг/кг не приводит к увеличению эффективности, что было показано и в зарубежных исследованиях (рис. 4) [11]. Лечение следует начинать с минимальной дозы инфликсимаба по стандартной схеме. Продолжительность лечения большинства наших больных РА (25 человек) составляла 1 год (52 недели). У 10 больных лечение инфликсимабом проводилось 16–24 недели, и отмена препарата сопровождалась нарастанием активности только в 1 случае.

Эффект инфликсимаба проявляется через 2–3 дня: исчезает утренняя скованность (что подтверждает теоретическое обоснование влияния инфликсимаба непосредственно на синовиальное воспаление, поскольку скованность суставов является клиническим эквивалентом синовита), начинают уменьшаться суставные боли и припухлость суставных областей (рис. 5). Далее клинический эффект нарастает и достигает максимума у большинства больных к 3–4 инфузии, сохраняясь в течение всего периода введения препарата. У ряда больных через 7–8 месяцев лечения инфликсимабом отмечалось некоторое нарастание поражения суставов по сравнению с максимальным эффектом, что требует решения вопроса об увеличении дозы препарата. У всех больных РА отмечалась довольно быстрая регрессия внесуставных проявлений: уменьшение в размерах после 1–2 инфузии ревматоидных узелков и их исчезновение после 3–4 инфузии, купирование лихорадки после 1–й инфузии, уменьшение проявлений лимфаденопатии, периферической нейропатии, дигитальных артериитов после 1–2 и их исчезновение после 3–5 инфузии, купирование анемии (до 76 г/л к началу лечения инфликсимабом) после 2–3 инфузии. Начиная со времени 4–5 инфузии у больных начинала увеличиваться масса тела.

Динамика лабораторных параметров, отражающих уровень воспаления, несколько отличалась от динамики клинических проявлений. Как видно из рисунка 6, снижение средней концентрации СРБ и СОЭ до нормальных показателей отмечалось уже через 2 недели от начала лечения инфликсимабом, однако после 5–7 инфузии (22–38 недель лечения) примерно у половины больных отмечалось нарастание концентрации СРБ выше 2 мг% и СОЭ в среднем до 35–40 мм/час. В этот период времени лечения инфликсимабом представляется особенно актуальным оценить клинико–лабораторный эффект терапии и решить вопрос, надо ли увеличивать дозу препарата (5 мг/кг веса 1 раз в 8 недель или 3 мг/кг веса 1 раз в 6–4 недели). Следует отметить, что несмотря на нарастание лабораторных маркеров воспаления и некоторую активацию поражения суставов, состояние больных было разительно лучше, чем до лечения инфликсимабом, что проявлялось прежде всего в увеличении их функциональных возможностей. Так, все больные, которые до лечения инфликсимабом с трудом передвигались по комнате с посторонней помощью (8 человек) или были прикованы к постели (2 человека), после первых 2–х инфузий инфликсимаба стали самостоятельно прибывать на очередное введение препарата. Первые 2 инфузии проводились стационарно только в случае невозможности больных передвигаться, в остальных случаях введение Ремикейда проводилось амбулаторно. Техника введения препарата инфликсимаб подробно изложена в буклете фармацевтической компании Schering–Plough (США). У 5 больных удалось полностью отменить ГК на фоне лечения инфликсимабом и еще у 3 – уменьшить их суточную дозу, примерно у половины больных резко уменьшилась потребность в НПВП (вплоть до длительных перерывов в их приеме). У 9 больных (25%) с тяжелым рефрактерным к активной базисной терапии вариантом РА лечение инфликсимабом позволило добиться клинико–лабораторной ремиссии заболевания.

Количественная оценка выраженности деструкции по методу Larsen [24] показала отсутствие прогрессирования разрушения суставов кистей и стоп как в нашем исследовании (рис. 7), так и в зарубежном исследовании ATTRACT (рис. 8).

После отмены инфликсимаба достигнутый эффект сохраняется у многих больных в течение месяцев и даже лет, то есть клиницисты–ревматологи, наконец, получили препарат, способный модифицировать течение РА. Из наших 25 больных РА, которые лечились инфликсимабом в течение 1 года, у 4 больных после отмены препарата отмечалась постепенная активация заболевания. Но при этом следует отметить весьма любопытный факт: даже при нарастании концентрации СРБ или СОЭ до высоких значений (5–6 мг% или 50–55 мм/час соответственно) ни один больной не вернулся к исходно тяжелому функциональному состоянию. И, кроме того, в течение еще 12–18 месяцев после окончания курса лечения инфликсимабом у наших больных, несмотря на активацию РА, не отмечалось появления новых эрозий в кистях и стопах.
Переносимость инфликсимаба у наших больных в большинстве случаев была удовлетворительной. Из 25 больных, пролеченных инфликсимабом в течение 12 месяцев, у 13 пациентов отмечались кратковременные реакции во время проведения инфузии (подъем АД, тахикардия, подъем Т° тела до 38,4°), что потребовало прекращения инфузии только в одном случае при развитии температурной реакции и в одном случае при развитии коллапса. У одной больной во время 4–й инфузии развился отек Квинке, в анамнезе у этой больной сезонные аллергические реакции в виде ринита, что не было учтено лечащим врачом, хотя очередная инфузия проводилась в апреле. Из инфекционных осложнений были ОРЗ, бронхит, острая пневмония (2 случая). В одном случае у больной появился панариций пальца стопы (после педикюра, проводимого самой больной с 8–летним стажем активного РА). Больная не сообщила о развитии инфекции лечащему врачу, через несколько дней появилась субфебрильная, а затем и фебрильная лихорадка (до 38,5–39°), что было расценено больной как грипп, и только при появлении резких болей в левом коленном суставе больная обратилась к врачам. Больная была срочно госпитализирована, при обследовании выявлен гнойный артрит, купированный массивной антибактериальной терапией в условиях отделения гнойной хирургии. От момента развития панариция до появления симптомов гнойного артрита прошло 9 дней, при условии своевременного оповещения врача и начала антибактериальной терапии, возможно, развития гнойного артрита можно было бы избежать. На фоне лечения инфликсимабом следует внимательно относиться и к биохимическим параметрам, отражающим функциональное состояние печени, так как, помимо возможной непереносимости метотрексата, не исключено развитие вирусного гепатита, течение которого может усугубиться при введении инфликсимаба в «дожелтушную» стадию гепатита.

В целом лечение инфликсимабом при постоянном контакте больного с врачом не является более опасным, чем лечение любым другим БПВП. Побочные инфузионные реакции, как правило, не тяжелые, инфекционные заболевания при своевременном перерыве в лечении инфликсимабом не носят в большинстве случаев затяжного характера. Среди наших больных с серонегативными спондилоартропатиями (болезнь Бехтерева и псориатическая артропатия – 5 человек) очень хороший эффект терапии развивался во всех случаях после 1–й инфузии дозы 3 мг/кг (3 больных) и 5 мг/кг (2 больных); длительность лечения составила от 3 до 6 инфузий с развитием клинико–лабораторной ремиссии во всех случаях, при этом переносимость инфликсимаба была отличной.

С практической точки зрения следует помнить:

1. Вследствие того, что «традиционные» базисные противовоспалительные лекарственные средства во многих случаях не способны достаточно эффективно контролировать прогрессирование суставной деструкции при РА или вызывают токсические реакции, приводящие к прерыванию лечения, необходимо использовать новые подходы к “патогенетической” терапии воспалительных ревматических заболеваний.
2. Самое крупное достижение в фармакотерпии воспалительных ревматических заболеваний связано с разработкой группы препаратов, объединяющихся общим термином – «биологические» агенты или биологические модификаторы иммунного ответа («biologics»). Самый обширный и длительный клинический опыт накоплен в отношении препарата инфликсимаб (Ремикейд) – химерных моноклональных антител к ФНО-a. Согласно международным рекомендациям инфликсимаб необходимо применять в первую очередь у пациентов с РА, «резистентных» к «стандартным» базисным противовоспалительным препаратам:
   • отсутствие эффекта («неприемлемая активность болезни») на лечение метотрексатом, назначаемом в максимально эффективной и переносимой дозе (до 20 мг/нед. в течение 3 мес.),
   • неэффективность других базисных противовоспалительных препаратов (при наличии противопоказаний для назначения метотрексата).
   Успешная терапия инфликсимабом определяется как:
   • снижение на 20% числа припухших суставов,
   • снижение на 20% лабораторных показателей (СОЭ, СРБ).
   Кроме того, при наличии противопоказаний к назначению «стандартных» базисных противовоспалительных препаратов инфликсимаб можно использовать в качестве «первого» базисного лекарственного средства.
3. Инфликсимаб является белковым веществом – следует выяснить у пациента, не было ли у него в анамнезе реакций на белковые препараты; у пациентов с аллергологическим анамнезом необходимо особенно внимательно следить за переносимостью инфликсимаба после 3–4 инфузии, учесть, не совпадает ли введение инфликсимаба с сезонным обострением аллергических реакций, при необходимости провести премедикацию антигистаминными средствами.
4. Наиболее частыми неблагоприятными реакциями инфликсимаба являются инфекционные осложнения (в том числе возможность развития или активации туберкулезной инфекции) – до начала терапии инфликсимабом следует провести рентгенологическое исследование органов грудной клетки, пробу Манту, исключить наличие инфекции кожи и ее придатков, миндалин, мочевыводящих путей, кишечника; на фоне лечения пациент должен немедленно сообщать лечащему врачу о развитии любых инфекционных состояний (ОРЗ, фурункул, панариций и т.п.).
5. Применение инфликсимаба способно усугубить течение застойной сердечной недостаточности (ЗСН), поэтому назначение его противопоказано лицам, имеющим III–IV степень ЗСН; в процессе проведения инфузии инфликсимабом каждые полчаса оценивают уровень АД, ЧСС и температуру тела.
6. Перед каждой инфузией инфликсимаба целесообразно проводить исследование периферической крови (Нв, лейкоциты и формула, тромбоциты) и биохимических параметров (AST, ALT, билирубин, щелочная фосфатаза, g–глутамилтранспептидаза), анализ мочи для исключения мочевой инфекции.

Надеемся, что происшедшее включение инфликсимаба в перечень жизненноважных и льготных препаратов позволит более активно проводить успешное лечение пациентов с рефрактерными к терапии БПВП вариантами РА и других воспалительных заболеваний суставов. Более широкое применение этого препарата позволит оценить индивидуальные сроки продолжительности лечения, оценить «выживаемость» эффекта терапии после отмены инфликсимаба на фоне развившегося эффекта и определить возможную оптимальную частоту инфузий при терапии инфликсимабом.

Литература

1. Wolfe F, Cathey MA.” The assessement and prediction of functional disability in rheumatoid arthritis.” J Rheumatol 1991;18:1298–306.
2. T. Riise, B.K. Jacobsen, J.T. Gran et.al. “Total mortality is increased in rheumatoid arthritis. A 17–year prospective study.” Clin. Rheum., 2002, 20: 123–127.
3. Wolfe F, Hawley DJ, Cathey MA. “Clinical and health status measures over time: prognosis and outcome assessment in rheumatoid arthritis.” J Rheumatol 1991; 18:1290–7.
4. Felson DT, Anderson JJ, Boers M, et al. ”The American College of rheumatology preliminary core set of disease activity measures for RA clinical trials.” Arthritis Rheum 1993; 36:729–40
5. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA, van Rijswijk MN, van de Putte LB, van Riel PLCM. “Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA .” Arthritis Rheum. 1996; 39:34–40.
6. Е.Л. Насонов, Н.В. Чичасова, Е.В. Супоницкая «Глюкокортикоиды при ревматоидном артрите: за и против» РМЖ, 2004, том 12, № 6, 408–413
7. Saag KG “Resolved: low–dose glucocorticoids are neither safe nor effective for long–term treatment of rheumatoid arthritis” Arthritis Care and Res., 2001: 45, 468–471
8. Н.И.Коршунов «Ревматоидный артрит: диагностика и лечение.» РМЖ, 2005, том 13, № 14, 956–963
9. Ritchlin C.T., Haas–Smith S.A., Li P et.al. “Mechanisms of TNF–? and RANKL–mediated osteoclastogenesis and bone resorbtion in psoriatic arthritis.” J. Clin. Inves.,t 2003: 111, 821–831
10. Maini R., St Clair EW, Bredveld F. et.al. “Infliximab (chimeri anti–tumor necrosis factor monoclonal antibody) versus placebo in rheumatoid arthritis patients receiving concomitant methotrexate: a randomized phase III trial.” Lancet, 1999: 345, 1932–1939
11. Lipsky P.E., van der Heide D.M., St Clair E.W. et.al. “Infliximab and methotrexate in treatment of rheumatoid arthritis. Anti–Tumor Necrosis Factor Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy Study Group.” N. Engl. J. Med., 2000, 343: 1594–1602
12. Лукина Г.В., Сигидин Я.А., Чичасова Н.В. и др. «Применение моноклональных антител к фактору некроза опухоли (Ремикейд) при ревматоидном артрите: предварительные результаты.» Тер.архив, 2003, №5, стр. 9–12
13. Мазуров В.И., Лила А.М., Жугрова Е.С. «Опыт применения Ремикейда при некоторых аутоиммунных заболеваниях.» РМЖ, 2005, том 13, №10, 700–703.
14. Brandt J., Haibel H., Cornely D et.al. “ Successful treatment of active ankylosing spondilytis with the tumor necrosis factor alpha monoclonal antibody Infliximab.” Arth.Rheum., 2000, 43: 1346–1352
15. Provenzano G., Termini A., le Moli C., Rinadi F. “Efficacy of infliximab in psoriatic arthritis resistant to treatment with disease modifying antirheumatic drugs: an open pilot study.” Ann. Rheum. Dis., 2003, 62: 680–681/
16. D’Haens G., van Deventer S., van Hogenaz R. et.al. “Endoscopic and histological healing with infliximab anti–TNF antibodies in Crohn’s disease: a European multicenter trial.” Gastroent., 1999, 116: 1029–1034
17. Bartolucci P., Ramanoclina J., Cohen O. et.al. “Efficacy of the anti TNF–? antibody infliximab against refractory systemic vasculitides: an open pilot study on 10 patients.” Reumatology, 2002, 41: 1126–1132
18. Honkanen V.E.A., Tynjala P., Vahasalo P., Landenne P. ”Infliximab in juvenile arthritis: 1–year follow–up.” ACR 66th Annual Scientific Meeting, New Orleans, 2002, 1272
19. Aringer M., Graninger W.B., Steinger G., Smolen J.S. “Safety and efficacy of tumor necrosis factor blocade in systemic lupus erythematosis.” Arthr.Rheum., 2004, 50: 3161–3169
20. Labioche I., Liozon E., Weshler B. et.al ДRefractory polymiositis responding to infliximab; extended follow–up.” Rheumatology, 2004, 43:531–532
21. Gottenberg J–E., Merle–Vincent F., Bentaberry F. еt. аl. ”Anti–tumor necrosis factor therapy in fifteen patients with AA amyloidosis secondary to inflammatory arthritides. A follow–up report to tolerability and efficacy.” Arthr. Rheum., 2003, 48: 2019–2024
22. Е.Л. Насонов «Применение инфликсимаба при ревматических заболеваниях». Москва, 2005, 56 стр.
23. Е.Л. Насонов «Применение инфликсимаба (моноклональные антитела к фактору некроза опухоли–?) в ревматологии: новые факты и идеи.» РМЖ, 2004, том 12, № 20, 1123–1127
24. Larsen A. “Radiological method for grading the severity of rheumatoid arthritis” Scand. J. Rheum., 1975, 4 (4): 225–233.