Опыт применения иммуномодулятора Полиоксидоний в комплексной терапии ревматоидного артрита

Разработка и апробация новых методов патогенетической терапии ревматоидного артрита – одно из современных и актуальных направлений современной ревматологии. Классические методы лечения, в большинстве случаев не оправдывают надежд, возлагаемых на них лечащим врачом и больным. Несмотря на проводимую терапию заболевание прогрессирует, приводя к инвалидизации и сокращению жизни, распространенность его сохраняется на достаточно высоком уровне. Предлагаемая базисная терапия осложняется значительными побочными эффектами и резистентностью к ней заболевания. Основываясь на изучение иммунных механизмов РА, которые играют ведущую роль в развитии и прогрессировании заболевания, идет поиск новых методов терапии. Изменения в иммунном статусе больных РА и иммунокоррегирующие, противовоспалительные и антиоксидантные свойства Полиоксидония явились основанием для включения этого препарата в комплекс лечебных мероприятий больных РА. Исследование проводилось на базе ревматологического отделения 52 ГКБ в соответствии с Протоколом, утвержденным Фармакологическим государственным комитетом МЗ РФ.

Нами было обследовано 72 больных РА (52женщина и 20 мужчин) в возрасте от 20 до 68 лет. Для проведения рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования было сформировано две группы больных. В группу №1 вошли пациенты, которые на фоне базисной терапии преднизолоном 10-15 мг в сутки или метотрексатом 5 мг в\м 2 раза в неделю и терапии НПВС, получали Полиоксидоний 6 мг в\м №5 – через день и №5 – один раз в три дня). Во 2 группу вошли больные, которые на фоне базисной терапии получали вместо иммунокорректора плацебо по схеме Полиоксидония.

В динамике изучалось клиническое течение заболевания: интенсивность боли в баллах, утренняя скованность в минутах и баллах, уменьшение или увеличения числа воспаленных суставов, суставной индекс Ричи. Данные показатели оценивались до лечения, на 7 день, 14 день, 28 день терапии и через 6 месяцев. Параллельно им оценивались значения СОЭ, С-реактивноо белка, уровень титра РФ, гемоглобин. До терапии и через 6 месяцев оценивалась рентгенологическая динамика, выраженность системных проявлений. На 28 –30 день терапии и через 6 месяцев больные самостоятельно давали оценку эффективности проведенной терапии. До включения больных в исследования, на 28-30 день и через 6 месяцев проводилось детальное обследование иммунного статуса. Оценивалось содержание абсолютного и относительного числа лейкоцитов, лимфоцитов, субпопуляций Т-лимфоцитов ( CD3, CD4, CD8) и ИРИ, CD16+клеток или NK-клеток, CD20+лимфоцитов и продукцию ими IgG, IgA и IgM , концентрация ЦИК, уровень экспрессии HLA-DR и рецепторов для IL2, молекул клеточной адгезии CD11b и CD54, готовность клеток к апоптозу (CD95), и оценка эффекторного «супрессорного» звена иммунитета.

По полу, возрасту, предрасполагающим факторам развития РА и клинической характеристики болезни группы пациентов были сопоставимы.

При поступлении клинические проявления заболевания у больных в двух группах были однотипны: артриты и артралгии межфаланговых и лучезапястных суставах кистей и дистальных отделов стоп, утренняя скованность, амиотрофия, общая слабость, лихорадка, похудание, явления полинейропатии, частые ОРВИ и ОРЗ.

Большинство больных уже находилось на приеме базисных препаратов (преднизолон или метотрексат), практически все больные принимали НПВС.

Анализ клинико-биохимических показателей крови выявил повышение СОЭ, анемию, повышение С-реактивного белка и серомукойда, у 80% больных положительный РФ. В иммунном статусе выявлены признаки Т-клеточного иммунодефицита, дисбаланс иммунорегуляции субпопуляций Т-лимфоцитов в сторону CD4+клеток, повышение пролиферативной активности или выраженное угнетение В-звена иммунитета с сохраняющейся гиперпродукцией всех классов иммуноглобулинов и ЦИК, угнетение системы фагоцитоза на фоне повышения бактерицидных кислородзависимых механизмов и гипокомплементемии. Высокий уровень готовности клеток к апоптозу, повышенная экспрессия HLA-DR и рецепторов для IL2.

Анализ динамики клинического течения у больных, лечение которых проводилось по классическим схемам терапии и Плацебо (группа №2), показал, что у зтих больных наблюдалась незначительная положительная динамика клинических симптомов, но на фоне подобранной базисной терапии, в большинстве случаев она была не продолжительной. Через 6 месяцев наблюдения у больных усилились признаки обострения суставного синдрома: усиление болей в суставах, нарастание утренней скованности, ухудшение общего самочувствия в виде усугубления депрессивных состояний, сохраняющимся субфебрилитете, потери массы тела, анемии, прогрессирующей слабости, частыми ОРВИ и ОРЗ.

На фоне проводимой терапии у больных этой группы сохранялся Т-клеточный иммунодефицит на фоне роста CD4+клеток (р<0,001)и снижения CD8+лимфоцитов (p<0,01), уменьшение В-лимфоцитов (р<0,01) не приводило к нормализации показателей классов Ig, сохраняется высокая пролиферативная активность лимфоцитов (высокие значения CD71) (p<0,01), усугубляется дефицит фагоцитарного звена, что на фоне гипокомплементемии создает благоприятные условия для затруднения элиминации ЦИК, рост которых отмечался после 6 месяцев наблюдения. Все это определяет иммунологические механизмы развития и поддержания патогенеза РА, сопровождаемые ухудшением клинического состояния больных. Также было выявленно увеличение средних величин экспрессии молекул HLA-DR (р<0,01) что поддерживает аутоиммунитет РА и резко возрасла экспрессия IL2R (р<0,001), а значит и преобладали Th1-клеток над Th2-клетками, так как ИЛ-2 является продуктом синтеза Th1-клеток, которые и определяют развитие РА. Из данного наблюдение следует, что высокую экспрессию HLA-DR и IL2R можно рассматривать как признак обострение и неблагоприятный прогноз для больных РА на стандартной терапии цитостатиком (метотрексатом) и преднизолоном.

Анализ клинической картины заболевания в группе больных, которые наряду с общепринятым лечением проводилась иммунокоррекция Полиоксидонием (группа №1) в курсовой дозе 60 мг. показал, что положительная динамика лабораторных показателей и показателей иммунного статуса определяли значительные положительные сдвиги в клинической картине заболевания. У больных выявлена достоверная положительная динамика следующих показателей суставного синдрома: уменьшение боли в суставах, выраженности утренней скованности в баллах, уменьшение числа воспаленных суставов и суставного индекса Ричи и на 28-30 дне наблюдения, и через 6 месяцев проведения иммунокоррегирующей терапии Полиоксидонием на фоне базисной терапии. Положительная динамика данных клинических показателей наблюдалась и в группе №2, но главным образом в течение стационарного наблюдения (28-30 дней). Через 6 месяцев наблюдения в группе №2 отмечается ухудшение состояния больных практически по всем клиническим показателям, что не наблюдалось ни в одном из случаев группы №1.

Мы наблюдали значительную разницу, сравнивая индивидуальную оценку эффективности лечения больных группы №1 и №2, в пользу пациентов, получавших Полиоксидоний (группа №1). Это можно объяснить и практическим отсутствием побочных эффектов от проведения базисной терапии в сочетании с Полиоксидонием, так и улучшением общего состояния больных и положительной динамикой со стороны системных проявлений.. А именно, нормализацией температуры тела, отсутствием тенденции к потери веса, нормализацией настроения и отсутствие депрессивных состояний, больные не болели в период эпидемий гриппа, и гораздо меньше болели ОРВИ и ОРЗ за все 6 месяцев наблюдения и конечно стойкая положительная динамика клинических показателей РА в группе больных №1, в отличие от группы №2.

На фоне проведенной терапии Полиоксидонием и базисной терапией отмечается нормализация ИРИ. Также отмечается, в пределах нормальных значений, уменьшение показателей CD4+ клеток (р>0,05), что является положительным моментом в саногенезе РА. Так как главным фактором поражения при РА является Т-клеточный механизм, а именно активация (Th1 типа). Противоположную картину мы наблюдаем на 28-30 день в группе больных №2, где значения CD4+ клеток увеличивались (р<0,01).

Уменьшались CD16+ клетоки или NK-клетоки (р<0,01), а значит снижение продукции ими и CD4+ клетками ИНФ-гамма. Который является одним их провоспалительных цитокинов, обеспечивающих дифференцировку Т-хелперов в направление Th1-клеток и поддержание гиперфункции макрофагов. Уменьшение клеток, продуцирующих данный цитокин, в пределах допустимой нормы, тоже можно рассматривать как важный момент в патогенезе РА.

Описанные изменения клеточного иммунитета происходили на фоне нормализации показателей гуморального иммунитета. Выявлена тенденция к практически полной нормализации концентрации IgG и IgM, IgA сохранил тенденцию к снижению на фоне уменьшения В-лимфоцитов. Данные изменения сохранялись до 6 месяцев наблюдения. Полностью восстановлена функция фагоцитоза, что на фоне гипокомплементемии, наблюдаемой через 6 месяцев, определило тенденцию к уменьшению концентрации ЦИК (р>0,05).

На фоне терапии Полиоксидонием отмечено снижение HLA-DR+ клеток (р<0,05). Это одно из главных направлений в терапии аутоиммунных заболеваний, так как патологическая экспрессия данного рецептора на клетках мишенях и он сам, как возможный артритогенный пептид, на современном этапе развития ревматологии, рассматривается одним из основных моментов патогенеза РА. К 6 месяцем полностью нормализован уровень рецепторов для ИЛ-2 (р<0,01), а значит и не увеличивается содержание и самого ИЛ-2 и главных продуцентов этого цитокина Th-1 типа, основного повреждающего фактора при РА.

Данные факты, поддерживаемые ростом «активных супрессоров» -эффекторов CD8+DR+клеток (р<0,05), рассматриваются нами как явно положительный момент, касающейся основных звеньев патогенеза РА. Что определяет необходимость включения Полиоксидония в патогенетические схемы ведения больных РА.

Сравнительная характеристика двух клинических групп больных с достоверным диагнозом РА показала, что традиционные классические схемы базисной иммунодепресивной терапии в сочетании с препаратами нестероидной противовоспалительной активности не обеспечивают отчетливой коррекции иммунопатологических изменений патогенеза РА, а значит и клинической картины заболевания, определяя прогрессирования суставного синдрома и ухудшение общего состояния больных, рост системных проявлений. Применение иммунокоррекции препаратом Полиоксидоний в комплексе лечебных мероприятий позволяет достичь отчетливой коррекции иммунного статуса, имеющий продолжительный характер и подкрепленный положительной клинической динамикой со стороны суставного статуса и общего состояния больных.