Иммунопатология застойной сердечной недостаточности: роль цитокинов

Застойная (хроническая) сердечная недостаточность - клинический синдром, характеризующийся недомоганием, одышкой, отеками и другими симптомами, в первую очередь связанными с нарушением тканевой перфузии, является исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний, как воспалительной (миокардит, дилатационная кардиомиопатия), та и невоспалительной (ишемическая болезнь сердца, артериальная гипертензия, гипертрофическая и рестриктивные кардиомиопатии и др.) природы (1-3).

Снижение фракции выброса, которая тесно связана с увеличением объема левого желудочка - основной признак хронической систолической дисфункции. Диастолическая дисфункция рассматривается как важный дополнительный фактор сердечной недостаточности у лиц пожилого возраста и страдающих артериальной гипертензией. До недавнего времени патофизиологические процессы, ведущие к развитию застойной сердечной недостаточности рассматривались главным образом с позиции нейрогуморальной гипотезы, в основе которой лежат представления о гиперэкспрессии нейрогормонов, инициирующих ремоделирования и прогрессирующую дисфункцию левого желудочка, а также десентитизации комплекса b1-рецептор-G-белок кардиомиоцитов, приводящая к ослаблению сократимости миокарда (Packer).

Однако, в настоящее время стало очевидным, что наряду с классическими нейрогормонами, гиперэкспрессия другого класса биологически активных веществ, называемых цитокинами, может вносит существенный вклад в развитие и прогрессирование сердечной недостаточности. Действительно, наряду с циркуляторными нарушениями, у больных застойной сердечной недостаточностью наблюдаются клинические симптомы, характерные для хронических воспалительных заболеваний и злокачественных новообразований. К ним в первую очередь относится синдром кардиальной кахексии, который проявляется прогрессирующим снижением массы тела, анорексией и рядом биохимических нарушений, характерных для недостаточности питания (анемия, гипоальбуминемия, лейкопения, гипохолистеринемия) и воспааления (увеличение СОЭ, фибриногена и острофазовых белков) (Ansari; Haber;Pye).

Напомним, что цитокины определяются как низкомолекулярные белковые клеточные медиаторы, участвующими в процессах межклеточной коммуникации и регуляции нормальных биологических процессов (рост и дифференцировка гемопоэтических, лимфоидных и мезенхимальных клеток, иммунные реакции, репарация тканей, ангиогенез и воспаление (K. Arai et al.,1990). Цитокины составляют сеть взаимодействий, в рамках которой каждый цитокин обладает перекрещивающейся и синергической активностью с другими цитокинами. Цитокиновая сеть является саморегулирующейся системой, нарушение в которой приводит к избыточному или недостаточному синтезу определенных цитокинов, что в свою очередь может приводить к развитию разнообразных патологических процессов, составляющих основу широкого спектра заболеваний человека.

В настоящее время выделяют 2 основных класса цитокинов, принимающих участие в развитии сердечной недостаточности: вазоконтрикторные цитокины (эндотелин-1 и большой эндотелин) (Wei) и вазодепрессорные провоспалительные цитокины, к которым относятся фактор некроза опухоли (ФНО)-a, интерлейкин (ИЛ)-1, ИЛ-6 и ИЛ-8 (Seta). Установлено, что гиперэкспрессия провоспалительных цитокинов ассоциируется с нарушению функции левого желудочка, отеку легких и развитием кардиомиопатии при различных заболеваниях человека (Suffredini; Hegewisch; Millar).

Фактор некроза опухоли и ИЛ-1

Особенно большое значение придают ФНО-a (\"кахексин\"), который в низкой концентрации играет очень важную физиологическую роль регуляции тканевого гомеостаза, а в высокой концентрации - оказывает патологическое эндокриноподобной действие, вызывая метаболическое истощение (кахексию), микрососудистую гиперкоагуляцию и гемодинамические нарушения (Tracy; Tracy). Еще в 1985 году J.Parillo и соавт.( ) обнаружили в сыворотках больных септическим шоком \"миокардильную депрессивную субстанцию\", которая позднее была идентифицирована как ФНО-a. Полагают, что при септическом шоке ФНО-a вызывает депрессию миокарда за счет прямого действия на поступления кальция в клетку (Youkama) и через модуляцию синтеза оксида азота (Finkel). Наряду с кардиотропными эффектами, ФНО-a принимает участие в развити кахексии у больных злокачественными новообразованиями и у больных с тяжелой сердечной недостаточностью (Levin; Anker).

В 1990 году B.Levine и соавт. ( ) впервые обнаружили увеличение уровня ФНО-a у больных с сердечной недостаточностью. ФНО-a обладает способностью увеличивать катаболизм белков (Costelli), но наряду с другими цитокинами (ИЛ-1b) обладает способностью усиливать синтез белка в миокарде и вызывать гипертрофию кардиомиоцитов (Yokoyama; Palmer).

ФНО-a и ИЛ-1 синтезируются параллельно, обладают способностью индуцировать продукцию друг друга и проявляют многочисленные общие эффекты. ФНО-a синтезируется моноцитами, макрофагами и лимфоцитами под влиянием эндотоксинов, вирусов и других цитокинов. ФНО-a и ФНО-b связываются с 2 высокоафинными клеточными поверхностными рецепторами с молекулярной массой соответственно 55kd и 75 kd, экспрессирующимися на мембранах многих клеток (Т-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы и др), которые высвобождаются в биологические жидкости в процессе активации мононуклеарных клеток и принимают участие в реализации биологических эффектов ФНО-a. Семейство ИЛ-1 состоит из 3 типов молекул: ИЛ-1-a, ИЛ-1-b и антагониста ИЛ-1 рецепторов (ИЛ-1ра) (Dinarello et al.,1991). ИЛ-1 a и ИЛ-1-b синтезируются макрофагами и моноцитами, а также клетками сосулдистого эндотелия (ЭК), эпителиальными клетками, фибробластами, активированными Т-лимфоцитами и др. ИЛ-1-b может находится во внеклеточном пространстве, а ИЛ-1-a существует преимущественно в мембраносвязанной форме. ИЛ-1 проявляет широкий спектр локальных и системных эффектов, к которым относятся активация Т- и В-лимфоцитов, индукция синтеза ИЛ-8 и экспрессии молекул адгезии на ЭК, нейтрофилия, подавление синтеза инсулина и острофазовые реакции (наряду с ИЛ-6 и ИЛ-11) и др. (C.Dinarello,1989; Е.Л.Насонов,1987).

В недавних исследованиях было показано, что ФНО-a и ИЛ-1b обладают способностью нарушать функцию сердечной мышцы у больных с ожоговым (Giroir) и септическим (Fisher; Kumar) шоком, миокардитом (Neuman), при отторжении трансплантата (Arbustini) и при сердечной недостаточности (Levine; Testa). По данным экспериментальных исследований ИЛ-1b и ФНО-a подавляет сократительную способность миокарда in vivo при введении интактным животным (Murray; Dinarello), и in vitro при на моделях изолированного сердца (Schultz; Yokoyama,1993), изолированных папиллярных мышц (Finkel; Evans) и в культуре кардиомиоцитов (Yokoyama,1993; Gulick), способствовать ремоделированию левого желудочка (Pagani), нарушать и индуцировть апоптоз кардиомиоцитов (Krown

ФНО в низких концентрациях вызывает быстрое, обратимое снижение внутриклеточного кальция, независимое от оксида озота и простагландинов (Yokoyama) Напротив, в высоких концентрациях ФНО вызывает быстрое и обратимое снижение контрактильной способности кардиомиоцитов, причем этот эффект отменяется ингибиторами синтетазы оксида азота (Finkel; Goldhaber). Это свидетельствует о том, что эффект ФНО на миокард опосредуется активацией нескольких изоформ синтетазы оксида азота. Очень важные результаты получены B.Bozkurt и соавт. ( ), которые изучали кардиотропное действие низких доз ФНО, которые вводились крысам в течении 15 дней. Установлено, что ФНО вызывает зависимую от времени депрессию функции левого желудочка на уровне как всего желудочка, так и изолированных кардиомиоцитов. Введение ФНО вызывало 15-20% снижение фракции выброса в отсутствии динамики АД и пульса. Примечательно, что этот эффект не был связан с NOS, покольку не отменялся антагонистами NOS. Установлено, что отрицательный итотропный эффект ФНО полностью обратим, что ранее было продемонстрировано и другими авторами (Pagani; Yokoyama; Finkel). Кроме того, продолжительная инфузия ФНО вызывал зависимое от времени нарушение ремоделирования левого желудочка, проявляющееся увеличением дилатации левого желудочка в сочетании с уменьшением толщины левого желуочка, причем эти ихменения не были полностью обратимы после прекращения введения ФНО или при введении ФС-рецепторов. Полученные данные позволяют предположить, что нарушение ремоделирования девого желудочка связано с ФНО-ндуцированной деградацией фибриллярного коллагенового матрикса. Известно, что ФНО обладает способностью активировать экспрессию матриксных металлопротеинах, которые вызывают деградацию внеклеточных матриксных белков (Dollery). Установлено, что введение ФНО крысам в концентрациях, сопоставимых у уровнем ФНО в сыворотках больныфх сердечной недостаточностью вызывает развитие т.н. \"фенотипа сердечной недостаточности\", проявляющегося прогрессирующей дисфункцией и ремоделированием левого желудочка, деградацией фибриллярного коллагена и гипертрофией сердечных миоцитов. В начале предполагали, что воспалительные клетки, инфильтрирующие миокард или активированные периферические мононуклеарные клетки являются являются основным источником ФНО-a при заболеваниях миоарда. Однако, в дальнейшем было показано, что кардиомиоциты больных с сепсисом (Giroir; Kapadia) и сердечной недостаточностью обладают способностью к экспрессии и синтезу ФНО, в то время как кардимиоциты людей без сердечной недостаточности не обладают этой способностью (Torre-Amione;Habib; Doyama; Satoh). У мышей с вирусным миокардитом наблюдается увеличение уровня ФНО, а введение антител к ФНО увеличивает выживаемость мышей (Yamada). Кроме того, в острую и хроническую стадии миокардита наблюдается гиперэкспрессии иРГК ФНО в кардиомицитах (Shio), а хроническая инфузия ФНО крысам приводит к развитию нарушению сократительной способности левого желудочка и дилатацию (Bozkurt). Таким образом, ФНО, наряду с норадреналином, эндотелином, ангиотензином II, принимает участие в прогрессировании дисфункции миокарда и ремоделирования и больных хронической сердечной недостаточностью.

ИЛ-1b обладает способностью быстро подавлять вольтаж-зависимый кальциевый потенциал в кардиомиоцитах желудочка крыс (Liu) и снижает сократительную способность миокарда (Hosenpud; Evans;Weisensee).

Кроме того было показано, что ИЛ-1b вызывает клеточную гипертрофию (Thiak; Paimer), снижает на уровне транскрипции активность генов, вовлеченных в функционировании вольтаж-зависимых кальциевых каналов (Thiak; Patten), индуцирует транскрипты тяжелых цепей миозина-b и атриального натрийуретического фактора (Thiak). Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что ИЛ-1b в физиологических концентрациях ингибирует экспрессию гена фосфоламбана - небольшого пентамерного белка, ключевого регулятора сократимости кардиомиоцитов (McTiernan). Примечательно, что в отличии от ИЛ-1-b, ФНО-a не обладал подобной активностью. При экспериментальном вирусном миокардите, ведцущем к развитию кардиомиопатии, наблюдается увеличение экспрессии ИЛ-1b, устойчиво сокраняющеся,начиная с острой и кончая хронической стадией, в то время как увеличение экспрессии ФНО-a наблюдается только в острой стадии (Shioi). Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что ИЛ-1b вызывает гипертрофию кардиомиоцитов посредством индукции фетальных генов (Thaik).

Доказательства важной роли ФНО в развитии сердечной недостаточности получены при изучении трансгенных линий мышей, с гиперэкспрессией ФНО в миокарде. По данным исследователей группы A.Feldman, выраженная гиперэксрессия ФНО у трансгенных мышей приводите летальному исходу в течении 11 дней, сопровождающемуся выраженным итерстицальной инфильрацией и отеком миокарда (Kubota). По данным Kubota и соавт. ( ) у другой линии трансгенных мышей умеренная гиперэкспрессия ФНО приводит к развитию ДКМП, характеризующейся гипертрофией и дилатацией желудочков, интерстициальной инфильтрацией и фиброзом, апоптозом кардиомиоцитов, снижением фракции выброса, уменьшением ответа на b1-адренэргические стимулы и гиперэекспрессией АНФ в желудочках. и уменьшением выживаемости, связи с сердейно недростаточностью. По данным D.Bryant и соавт. ( )гиперэкспрессия ФНО в сердце трансгенных мышей приводит развитию у последних систолической дисфункции, миокардита и дилатации желудочков. Кроме того, у больных развивается синдром сердесной недостаточности, приводящий к поражению легких, печени и и увеличению смертности. Сходные данные получены группой исследователей под руководством A.Feldman (Kubota). Примечательно, что при изучении другой линии трансгенных животных, которые экспрессируют меньшее количество ФНО наблюдается развитие дилатационной кардиомиопатии с минимальными воспалительными изменениями (Kubota). Эти данные свидетельствуют о существовании взаимосвязи между концентрацией цитокинов, воспалением и смертностью при сердечной недостаточности.

Эти данные свидетельствуют о том, что даже в отсутствии выраженного воспаления может наблюдаться гиперэкспресссия провоспалительных цитокинов, которые могут принимать участие в миоардиальной дисфункции и ремоделировании. Примечательно, что сходные патологические изменения были обнаружены у трансгенных мышей с гиперэкспресией бета-адренэргических рецепторов (Port) и ангиотензина (Iwase;D`Agnelo).

Имеются данные об обнаружении ФНО при заболеваниях сердца, таких как застойная сердечная недостаточность, миокардит, ишемическая болезнь сердца (ИБС), дилатационная кардиомиопатия (ДКМП) и септическая кардиомиопатия (Levine; Mann; McMarry; Matsumori; Dutka; Katz;недостаточности (Wiedermann; Matsumor; Mochler; Ferrari; Torre-Amione; Testa; MacGowan). По данным ряда авторов при застойной сердечной недостаточности наблюдается увеличение концентрации ФНО, коррелирующее с тяжестью сердечной недостаточности. При этом по данным A.Matsumori и соавт. ( ) увеличение концентрации ФНО наблюдается чаще у больных с неишемической, чем ишемической сердечной недостаточностью. По данным G.Torre-Amione и соавт. ( ) увеличение концентрации ФНО, но не ИЛ-6 коррелирует с уменьшением выживаемости больных ЗСН. С другой стороны концентрация ФНО и ИЛ-6 была повышена у больных ЗСН и коррелировала с функциональным классом сердечной недостаточности. Отмечается увеличение уровня рФНО-55Р и рФНО-75 в сыворотках больных сердечной недостаточностью (Torre-Amione; Ferrari; Torre-Amione). По данным T.Tsutamoto и соавт. ( ) увеличение концентрации ИЛ-6 является маркером неблагоприятного прогноза при ЗСН.

Отмечена умеренная корреляция между уровнем ФНО и АНФ. По данным D.Dutka и соавт. ( ) у больных с IV функциональным классом сердейной недостаточности уровень ФНО не коррелирует с норадреналином и активностью ренина плазмы. В целом увеличение уровня ФНО, ИЛ-6 и АНФ рассматриваются как \"биохимические маркеры\" недостаточности левого желудочка. С другой стороны по данным E.Mohler и соавтю ( ) лечение амлодипином ассоциировалось со снижением концентрации ИЛ-6, но не ФНО, причем повышение уровня ИЛ-6 ассоциировалось с более неблагоприятным прогнозом. По данным R.Ferrari и соавт. ( ) увеличение уровня рФНО-Р наблюдается главным образом больных с функциональным классом IV сердечной недостаточности. В целом уровень рФНО-75Р коррелирвал с гипернатриемией, значениями фракции выброса, сердечным индексом, давлекнием в правом желудочке, концентрацией АНФ и норадреналина. Кроме того, оказалось, что уровень рФНО-75Р является наиболее достоверным предиктором смертельного исхода у больных сердечной недостаточностью, превосходя в этом отношении даже значения функционального класса сердечной недостаточности. По данным M.Munger и соавт. ( ) у больных с умеренной сердечной недостаточностью ИЛ-1, рИЛ-2Р и ФНО в пределах нормы, но наблюдается существенное увеличение концентрации ИЛ-6. Уровень ИЛ-2Р коррелировал с функциональным классом и отрицательно с толерантностью к физической нагрузке. C.Limas и соавт. ( ) обнаружили увеличение рИЛ-2Р у 38% больных ДКМП, коррелирующее с более тяжелым течением заболевания. Так, значение фракции выброса и сердечного выброса были достоверно ниже, а давление в левом желудочке, достоверно выше у больных с повышенным уровнем рИЛ-2Р, чем с нормальным уровнем рИЛ-2Р. Кроме того, у больных с повышенным уровнем рИЛ-2Р в более высоком титре обнаруживались антитела к b-рецепторам и миозину.Имеются данные об улучшении функции левого желудочка и уменьшает симптомы и увеличивает резистентность к физической нагрузке у больных сердечной недостаточностью на фоне лечения рецептором ФНО (Deswal). Имеются данные об увеличении уровня ИЛ-1-b у больных с тяжелой сердечной недостаточностью (Testa). Введение антагониста ИЛ-1 рецепторов оказывает благоприятный эффект на сократимость миокарда у больных с септическим шоком (Fisher) и виоусным миокардитом (Neumann).

Имеются данные о том, что программированная гибель клеток (апоптоз) является важным механизмом исчезновения миоцитов у больных сердечной недостаточностью. (MacLennan). ФНО-a является мощным индуктором апоптоза различных клеток организма млекопитающих. Имеются данные о способности ФНО-a индуцировать апоптоза кардиомиоцитов крысы in vitro (Krown). Выше уже отмечалось, что ФНО передает активирующий сигнал посредством связывания с соответствующими ФНО-рецепторами, а на сердечных миоцитах обнаружена экспрессия пецепторов обоих типов (Torre-Amione, 1996). Полагают, что ФНО-индуцированный апоптоз связан с увеличением уровня внутриклеточных сфинголипидов.

Ослабление способности кровяныс сосудов к дилатации в ответ на физиологические стимулы является одной из причин снижения толерантности к физической нагрузке, характерной для ЗСН (Zelis). Наряду с активацией ортосимпатической и ренин-ангиотензиновой систем, важную роль в нарушении вазодилатации при ЗСН играют цитокин-зависимые механизмы. Известно, что ФНО облалает способностью нарушать функцию эндотелием за счет ситеза свободных кислородных радикалов (Matsubary) и модуляции эндогенной продукции оксида азата. За счет индукции индуцируемрой формы оксида азота, ФНО молдулирует сосудистый тонус и усиливает периферическую вазодилатацию при септическом шоке. ФНО индуцирует экспрессию индуцируемой формы оксида азота в ЭК и сосудистых гладкомышечных клетках и снижает экспрессию конститативной формы оксида азота. По данным M.Vanderheyden и соавт. ( ) существует положительная корреляция между эндотелий зависимой вазодилатацией и уровнем ФНО. Сходные данные о между увеличением ФНО иответом кровеносных сосудов на введение ацетилхолина и нитроглицерина щарегистрована и другими авторами (Katz)

Интерлейкин-6

ИЛ-6 синтезируется многими клетками (макрофаги, моноциты, Т и В-лимфоциты и др.), его продукция и стимулируется ИЛ-1 и ФНО-a. ИЛ-6 участвует в дифференцировке стимулированных В-лимфоцитов в иммуноглобулинсекретирующие плазматические клетки и регуляции острофазового ответа (T.Hirano et al.,1990). Увеличение концентрации ИЛ-6 в сыворотке выявлено при многих воспалительных заболеваниях и коррелирует с лабораторными маркерами активности воспаления (СОЭ и особенно концентрацией СРБ). Гиперэкспрессия ИЛ-6 обнаруживается в кардиомиоцитах на фоне гипоксического стресса. (Yamauchi). Кроме того. ИЛ-6 вызывает отрицательный инотропный эффект (Finkel), а у мышей с гиперэкспрессией ИЛ-6 и ИЛ-6 рецепторов развивается гипетрофия миокарда (Hirota).

Хемокины

Хемокины -семейство структурно связанных белков (8 - 16 kd) обладающих способностью индуцировать хемотаксис (миграцию) лейкоцитов, секреция которых индуцируется провоспалительными цитокинами (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-a, ИФ-g). (T.J.Schall и K.Bacon, 1994). В зависимости от структуры (наличия 4 цистеиновых остатков) и функциональных свойства (способности in vitro влиять на миграцию лейкоцитов), они подразделяются на субсемейства - С-С хемокины и СХС хемокины (Baggliolini). Наряду с хемотактической активностью, хемокины принимают участие в активации лейкоцитов, ангиогенезе, обладают антимикробной активностью, индуцируют экспресию молекул адгезии и тем самым способствуют миграции лейкоцитов через эндотелий и внеклеточный матрикс. (D. Adams и S.Shaw, 1994). Имеются данные о том, что у больных ХСН имеет место взаимодействие между активированными моноцитами и миокардом, независящее от природа сердечной недостаточности (Devaux), а активированные моноциты и макрофаги важный источник провоспалительных цитокинов (ИЛ-1 и ФНО) при ХЗСН (Testa; Torre-Amione,1996). По данным P.Aukrust и соавт. ( ) у больных застойглй сердечной недостаточностью отмечается увеличение уровня С-С хемокинов (макрофагальный хемоатрактантный белок-1, макрофагальный воспалительный белок 1a, и RANTES), причем наиболее высокий уровень зарегистрован у больных с IV функциональным классом сердечной недостаточности. Кроме того, уровень макрофагального хемоатрактантного белка-1 и макрофагального воспалительного белка 1a коррелировали с фракцией выброма левого желудочка. Примечательно, что уеличение уровня С-С хемокинов при сердечной недостаточности не зависило от ее причины, но уровень макрофагального белка был особенно повышен у больных с коронарнарным атеросклерозом. Кроме того, уровень макрофагального хемоатрактаного белка 1 коррелировал с активацией моноцитов судя по увеличению образования активных форм кислорода. Эти данные свидетельствуют о том, что увеличение концентрации С-С хемокинов, наряду с провоспалительными цитокинами, являются важным фактором инфильтрации и активации мононуклеарных клеток в миокарде у больных ХСН, и таким образом играют важную роль в патогенез сердечной недостаточности.

По данным A.Matsumori и соавт. ( ) определенными иммунологическими эффектами обладают и сердечные гликозиды ( в частности оубаин). Отмечено, что оубаин индуцирует иРНК и синтез ИЛ-1, ИЛ-6 и ФНО периферическими лимфоцитами человека in vitro, но подавляет синтез этих цитокинов ЛПС-стимулированными лейкоцитами. Кроме того, оубаин предотвращал развитие ЛПС-индуцированной летальности у мышей и снижал синтез этих цитокинов in vivo.

Интерлейкин-2 рецепторы

Актвированные Т-лимфоциты синтезируют интерлейкин-2 (ИЛ-2) и специфические мембранные рецепторы для этого цитокина. ИЛ-2 рецептор состоит из 3х полипептидных цепей: a-цепи (р55-65, Тас), которая связывает ИЛ-2 с низкой афинностью (Kd=10-8 М), b-цепи (р70-75), связываюющей ИЛ-2 с промежуточной афинностью (Kd=10-9 М), и g-цепи (р64). Ассоциация трех цепей приводит к увеличению плотности гетеродимерного ИЛ-2Р на клеточной мембране, который связывает ИЛ-2 с высокой афинностью (Kd=10-12 М). В отличии от b-цепи, которая постоянно присутствует на клеточной мембране, a-цепь(Тас-белок) экспрессируется только в процессе клеточной активации и высвобождается в кровяное русло ввиде растворимой формы, которая получила название растворимый (р) ИЛ-2Р и на 10 Kd меньшей, чем мембранная форма. Установлено, что уровень рИЛ-2Р в биологических жидкостях пропорционален выраженности экспрессии этой молекулы на мембранах активированных иммунокомпетентных клеток. Основными клетками, секретирующими рИЛ-2Р являются активированные Т-лимфоциты, в меньшей степени В-лимфоциты и макрофаги.

Несомненный интерес представляет изучение неоптерина - пиразино-пиримидиновый дериват, синтезирующийся моноцитами/макрофагами в процессе иммунного ответа (17), и в меньшей степени активированными клетками сосудистого эндотелия (6). Основным стимулом для образования неоптерина является интерферон-g (ИФ-g), синтезирущийся активированными Т-лимфоцитами (17). Поскольку ИФ-g, вызывая гиперэкспрессию молекул класса II и класса I главного комплекса гистосовместимости на мембране макрофагов, способствует эффективному представлению (презентированию) антигенов и аутоантигенов Т-лимфоцитам (8), этому цитокину придают особенно важное значение в иницировании аутоиммунной патологии (9). В опытах in vitro было показано, что ИФ-g, наряду с \"провоспалительными\" цитокинами (ИЛ-1 и ФНО-a), усиливает экспрессию молекул адгезии на мембране эндотелиальных клеток (40), вызывает активацию макрофагов, снижает синтез макромолекул клеточного матрикса (8), но в отличии от последних ингибирует ангиогенез (21) и образование фиброзной ткани (13). ИФН-g (наряду с ИЛ-1b) и ФНО-a) обладает способностью оказывать цитотоксическое действие на культивируемые кардиомиоциты (Pinsky)

К провоспалительным цитокинам, принимающим участие в индукции иNOS относятся ФНО, ИЛ-1 и ИЛ-6 и ИФ-g, которые индуцируют экспрессию иNOS в кардиомиоцитах и эндотелиальных клеток микрососудов (Balligand; Balliganr).

Литература

Александрова Е.Н., Насонов Е.Л., Самсонов М.Ю. и др. Влияние человеческого рекомбинантного интерлейкина-2 на естественную цитотоксичность у больных дилатационной кардиомиопатией. Терапевт.архив 1989;11: 111-114.
Насонов Е.Л. Интерлейкин 1 и его роль в патологии человека. Терапевт. архив 1987;12:112-117.
Насонов Е.Л., Александрова Л.З., Самсонов М.Ю. и др. Нарушение иммунорегуляции и активация клеточного иммунитета при дилаьационной кардиомиопатии. Терапевт. архив 1987;
Насонов Е.Л. Дилатационная кардиомиопатия, вирусная инфекция и аутоиммунитет. Клин. медицина 1990;7:3-8.
4. Фукс Д, Самсонов М.Ю., Е.Л.Насонов Е.Л. и др. Клиническое значение неоптерина при заболеваниях человека. Терапевт. архив 1993;5:80-87.
Anker S.D., Chua T.P., Ponikowski P., et al. Humoral changes ana catabolic/anabolic imbalance in chronic heart failure and their importance for cardiac cachexia. Circulation 1997;96:526-534.
Ansari A. Syndrome of cardiac cachexia and the cachectic heart: current perspective. Progr. Cardiovasc.Dis. 1987;30:45-60.
Arai K., Lee F., Miyajima A.,et al. Cytokines:coordinators of immune and inflammatory responses. Ann.Rev.Biochem. 1990; 59: 783.
Arbustini E., Grasso M., Diegoli M., et al. Expression of tumor necrosis factor in human acute cardiac rejection: an immunohistochemical and immunoblotting study. Am.J.Pathol. 1991;139:709-715.
Aukrust P., Ueland T., Muller F., et al. Elevated circulating levels od C-C chemokines in patients with congexstive heart failure. Circulation 1998;97:1136-1143.
Baggiolini M., Dewald B., Moser B. Interleukin-8 and related chemotactic cytokines: CXC and CC chemokines. Adv. Immunol. 1994;55:97-179.
Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W., et al. Cytokine-inducible nitric oxide cynthase (iNOS) expression in cardiac myocytes: characterisation and regulation of iNOS expression and detection of iNOS activity in single cardiac myocytes in vitro. J.Biol.Chem. 1994;269:27580-27588.
Balligand J-L., Ungureanu-Longrois D., Simmons W.W., et al. Induction of NO synthase in rat cardiac microvascular endothelial cells by IL-1beta and IFN-gamma. Am.J.Physiol. 1995;268:H1293-H1303.
Blum A., Miller H. Role of cytokines in heart failure. Am.Heart.J. 1998;135:181-186.
Bottazzo G.F., Borrell-Pujol R., Hanafusa T., Feldman M. Role of abberant HLA-DR expression and antigen presentation induction of endocrine autoimmunity. Lancet 1983; 2: 1115-1117.
Bozkurt B., Kribbs S.B., Clubb F.J., et al. Pathophysiologically relevant concentrations of tumor necrosis factor-alfa promote progressive left ventricular dysfunction and remodeling in rats. Circulation 1998;97:1382-1391.
Bryant D., Becker L., Richardson J., et al. Cardiac failure in transgenic mice with myocardial exppression of tumor necrosis factor-alfa. Circulation 1998;97:1375-1381.
Cohn J.N. The management of chronoc heart faulure. N.Engl.J.Med. 1996;335:490-498/
Costelli P., Carbo N., Tessotore L., et al. Tumor necrosis factor-alfa mediated changes in tissue protein turnover in rat cancer cachexia modek. J.Clin.Inves. 1993;92:2783-2789.
Deswal A., Seta Y., Blosch C.M., et al. A phase I trial of tumor necrosis factor receptor (p75) fusion protein (TNPR:Fc) in patients with advanced heart failure. Circulation 1997; 96 (suppl. I):I-323 (abst).
Devaux B., Scholz D., Hirche A., et al. Upregulation of cell adhesion molecules and the presence of low grade inflammation in human chronic heart failure. Eur.Heart J. 1997;18:470-479.
Dinarello C. Biologic basis for interleukin-1 in disease. Blood 1996;87:2095-2147.
Dollery C.M., McEwan J.D., Henney A.M. Matrix metalloproteinase and cardiovascular disease. Circ.Res. 1995;77:863-868.
Doyama K., Fujiwara H., Fukumoto M., et al. Tumor necrosis factor is expressed in cardiac tissue of patients with heart failure. Int.J.Cardiol. 1996;54:217-225.
Dutka D.P., Elborn J.S., Delamere F., et al. Tumor necrosis factor-alfa in severe congestive cardiac failure. Br.Heart J. 1993;70:141-143.
Evans H., Lewis M.J., Shah A. Interleukin 1 beta modulates myocardial contraction via dexamethasone sensitive production of nitric oxide. Cardiovasc.Res. 1993;27:1486-1490.
Ferrari R., Bachetti T., Confortini R., et al. Tumor necrosis factor-soluble receptos in patients with various degrees of congestive heart failure. Circulation 1995;92:1479-1486.
Finkel M.S., Oddis C.V., Jacob T.D., et al. Negative inotropic effects of cytokines on the heart mediated by nitric oxide. Scoence 1992;257:387-389.
Fischer E., Maramo M., Van Zee K., et al. Interleukin-1 receptor blockade improves survival and hemodynamic perfomance in Escherichia coli septic shock, but fails to alter host responses to sublethal endotoxemia. J.Clin.Invest. 1992;89:1551-1557.
Fowler M.B., Lasser J.A., Hopkins G.I., et al. Assesment of the beta adrenergic receptor pathway in the intact failing human heart. Circulation 1986;74:1209-1299.
19. Fuchs D, Hausen A, Reibnegger G, Werner ER, Dierich MP, Wachter H. Neopterin as a marker for activated cell-mediated immunity: application in HIV infection. Immunol Today 1988;9:150-155.
Giroir B.P., Johnson J.B., Brown T., et al. The tissue distribution of tumor necrosis factor biosynthesis during endotoxemia. J.Clin.Invest. 1992;90:693-698.
Giroir B.P., Horton J., White D., et al. Inhibition of tumor necrosis factor prevents myocardial disfunction during burn shock. Am.J.Physiol. 1994;267:H118-H124.
Goldhaber J.L., Kim K.H., Natterson P.D. et. al. Effects of TNF-alpha on [Ca2+] ans contractility in isolated adults rabbit ventricular myocytes. Am.J.Physiol. 1996;271:H1449-H1455.
Gulick T., Chung M., Pieper S., et al. Interleukin 1 and tumor necrosis factor inhibit cardiac myocyte beta-adrenergic responsiveness. Proc.Natl.Acad.Sci USA 1989;86:6753-6757.
Haber H.L., Leavy J.A., Kessler P.D. et al. The erythrocyte sedimentation rate in congestive heart failure. N.Engl.J.Med. 1991;324:
Habib F.M., Springall D.R., Davies G.J., et al. Tumor necrosis factor and inducible nitric oxide synthase in dilated cardiomyopathy. Lancet 1996;93:704-711.
Hegewisch S., Weh H.J., Hossfeld D.K. TNF-induced cardiomyopathy. Lancet 1990;2:294-295.
Hirano T., Abira S., Taga T.,et al. Biological and clinical aspects of interleukin- 6. Immunol.Today 1990; 11: 443-449.
Hirota H., Yoshida K., Kishimoto T., Taga T. Continuous activation of gp130, a signal-tranducing receptor component for interleukin 6-related cytokines, causes myocardial hypertrophy in mice. Proc.Natl.Acad.Sci USA. 1995;92:4862-4866.
Hosenpud J.D., Campbell S.M., Mendelson D.J. Interleukin-1-induced myocardial depression in an isolated beating heart preparation. J.Heart.Transpl. 1989;8:460-464.
17. Huber C., Batchelor J.R., Fuchs D. et al. Immune response-associated production of neopterin. Release from macrophages primary under control of interferon-gamma. J Exp Med 1984;160:310-316.
Katz S.D., Rao R., Berman J.W., et al. Pathophysiologicalv correlates of of increased serum tumor necrosis factor in patients with congestive heart failure: relation to nitryc oxide-dependent vasodilatation in the forearm circulation. Circulation 1994;90:12-16.
Kapadia S., Lee J.R., Torre-Amione G., et al. Tumor necrosis factor gene and protein expression in adult feline myocardium after endotoxin admonistration. J.Clin.Invest. 1995;96:1042-1052.
Krown K.A., Page M.T., Nguyen C., et al. Tumor necrosis factor alpha-induced apoptosis in cardiac myocytes: involvment of the sphingolipid signaling cascade in cardiac cell death. J.Clin.Invest. 1996;98:2854-2865.
Kubota T., McTiernan C.F., Frye C.S., et al. Cardiac-specific overexpression of tumor necrosis factor-alpha causes lethal myocarditis in transgenic mice. J.Card.Failure 1997;3:117-124.
Kubota T.,McTiernan C.F., Frye C.S., et al. Dilated cardiomyopathy in transgenic mice with cardiac specific overexpression of tumor necrosis factor-alfa. Circ.Res. 1997;81:627-635.
Kumar A., Thota V., Dee L., et al. Tumor necrosis factor and interleukin-1 beta are responsible gor in vitro myocardial cell depression induced by human septic shock serum. J.Exp.Med. 1996;183:949-958.
Lange L.G., Schreiner G.F. Immune mechanisms of cardiac disease. N.Engl.J.Med. 1994;320:1129-1135.
Levine B., Kalman J., Mayer I., et al. Elevated circulating level of tumor necrosis factor in severe chronic heart failure. New Engl.J.Med. 1090;223:236-241.
Limas C.J., Goldenberg I.F., Limas C. Soluble interleukin-2 receptor levels in patients with dilated cardiomyopathy. Correlation with disease severyty and cardiac autoantibodies. Circulation 1995;91:631-634.
Liu S., Schreur K.D. G-protein-mediated supression of L-type C++ current by interleukin-1 beta in cultured rat ventricular myocytes. Am.J.Physiol. 1995;268:C339-C349.
MacGowan G.A., Mann D.L., Kormos R.L., et al. Circulating interleukin-6 in severe heart failure. Am.J.Cardiol. 1997;79:1128-1131.
MacLellan W.R., Schneider M.D. Death by design. Programmed cell death in cardiovaccular biology and disease. Circ.Res. 1997;81:137-144.
Mann D.J., Young J.B. Basic mechanisms in congestive heart failure. Recognizing the role pf proinflammatory cytokines. Chest 1994;105:897-904.
Matsumori A., Yamada T., Suzuki H., et al. Increased circulating cytokines in patients with myocarditis and cardiomyopathy. Br.Heart J. 1994;72:561-566.
Matsumori A., Ono K., Nishio R., et al. Amiodarone inhibits production of tumor necrosis factor-alpha by human mononuclear cells. A possible mechanism for ots effect in heart failure. Circulation 1997;96:1386-1389.
Matsumoru A., Ono K., Nishio R., et al. Modulation of cytokine production and protection against lethal endotoxemia by the cardiac glycoside quabain. Circulation 1997;96:1501-1506.
McMurray J., Abdulian I.,Dargie H.J., Shapiro D. Increased concentrations of tumor necrosis factor in \"cachectic\" patients with severe chronoc heart failure. Br.Heart J. 1991;66:356-358.
McTiernan C.F., Lemster B.H., Frye C., et al. Interleukin-1-beta inhibits phospholamban gene expression in cultured cardiomyocytes. Circ.Res. 1997;81:493-503.
Millar A.B., Singer M., Meager A., et al. Tumor necrosis factor in bronhopulmonary secretions of patients with adult respiratory distress syndrome. Lancet 1989;2:712-713.
Mohler E.R., Sorensen L.C., Ghall J.K., et al. Role of cytokines in the mechanism of action of amlodipine: the PRAISE heart failure trial. J.Am.Coll. Cardiol. 1997;30:35-41.
Munger M., Johnson B., Amber I.J., et al. Circulating concentrations odf proinflammatory cytokines in the mild or moderate heart failure secondary to ischemiac or idiopathic dilated cardiomyopathy. Am.J.Cardiol. 1996;77:723-727.
Murray D.R., Freeman G.L. Tumor necrosis factor-alpha induces a biphasic effect on myocardial contractility in conscious dogs. Circ.Res. 1996;28:964-971.
Neta R., Oppenheim J.J., Durum S.K. The cytokine concept: historical perspectives and current status of the cloned cytokones. In Cohen S, ed. Lymphokines and the Immune Response. Boca Raton. EL: CRC Press Inc. 1990;29-42.
Neumann D., Lane J., Allen G., et al. Viral myocarditis leading to cardiomyopathy: do cytokine contribute to pathogenesis? Clin.Immunol. Immunopathol. 1993;68:181-190.
Oppenheim J., Rossio J., Gearing A.J.H. Clinical applications of cytokines: Role in diagnosis, pathogenesis, and therapy. Oxford Unuversity Press.1993.
Packer M. The neurohumoral hy[othesis: a theory to explain the mechanism of disease progression in heart failure. J.Am.Coll.Cardiol. 1992;20:248-254.
Packer M. Is tumor necrosis factor an important neurohormonal mechanism of chronic heart failure? Circulation 1995;92:1379-1382.
Pagani F.D., Baker L.S., Hsi C., et al. Left ventricular systolic and dyastolic disfunction after infusion of tumor necrosis factor-alfa in conscious dogs. J.Clin.Invest. 1992;90:389-398.
Palmer J.N., Hartogensis W.E., Patten M., et al. Interleukin-1 beta induces cardiac myocyte growth but inhibits fibroblast proliferation in culture. J.Clin.Invest. 1995;95:2555-2564.
Parillo J.E., Burch C., Shelhamer J.H., et al. A cyrculating myocardial depressant substance in humans with septic shock. J.Clin.Invest. 1985;76:1539-1553.
Patten M., Hartogensis W., Long C.S. Interleukin-1 beta is a negative transcription regulator of alpha1-adrenergic induced gene expression in cultured cardiac myocytes. J.Biol.Chem. 1996;271:21134-21241.
Pinsky D.J., Cai B., Yang X., et al. The lethal effects of cytokine-induced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked by nitric oxide synthase antagonism or transforming growth factor. J,Clin.Invest. 1995;95:677-685.
Pye M., Rae A.P., Cobbe S.M. Study of serum C-reactive protein concentration in cardiac failure. Br.Heart.J. 1990;63:228-230.
Rubin L.A. The soluble interleukin-2 receptor in rheumatic disease. Arthritis Rheum. 1990; 33: 1145-1148.
Samsonov M.U., Nassonov E.L., Wachter H., Fuchs D. Heart disease and immune system activation/ Eur.J.Intern.Med. 1993;4: 267-280.
Samsonov M., Lopatin J., Tilz G.P., Artner-Dworzak E., Nassonov E.L., et al. The activated immune sysyem and the renin-angiotensin-aldosterone system in congestive heart failure. J.Intern.Med. 1998;243:93-98.
Satoh M., Nakamura M., Tamura G., et al. Inducible nitric oxide synthase and tumor necrosis factor-alpha in myocardium in human dilated cardiomyopathy. J.Am.Coll.Cardiol. 1997;29:716-724.
Schulz R., Panas D., Catena R., et al. The role of nitric oxide in cardiac depression induced by interleukin-1 beta and tumor necrosis factor alpha. Br.J.Pharmacol. 1995;114:27-34.
Seta Y., Shan K., Bozkurt B., et al. Basic mechanisms in herart failure: the cytokine hypothesis. J.Cardiac Failure. 1996;2:243-249.
Shio T., Matsumori A., Sasayama S.Persistent expression of cytokine in the chronic stage of viral myocarditis in mice. Circulation 1996;94:2930-2937.
Sufferidini A.F., Fromm R.E., Parker M.M., et al. The cardiovascular responce of normal humans to the administration of endotoxin. N.Engl.J.Med. 1989;321:280-287.
Testa M., Yeh M., Lee P., et al. Circulating levels of cytokines and their endogenous modulators in patients with mild to severe congestive failure due to coronary artery disease or hypertension. J.Am.Coll.Cardiol. 1996;28:964-971.
Thaik C.M., Calderone A., Takahashi N., Colucci W.S. Interleukin-1beta modulates the growth and phenotype of neonatal rat cardiac myocytes. J.Clin.Invest. 1995;96:1093-1099.
Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J., et al.Overexpression and functional significance of tumor necrosis factor receptors in human myocardium. Circulation 1995;92:1487-1493.
Torre-Amione G., Kapadia S., Lee J., et al. Tumor necrosis factor-alfa and tumor necrosis factor receptors in the failing heart. Circulation 1996;93:704-711.
Torre-Amione G., Kapadia S., Benedict C., et al. Proinflammatory cytokine levels in patients with depressed left ventricular ejection fraction: a report from the Studies Of Left Ventricular Dysfunction (SOLVD). J.Am.Coll.Cardiol. 1996;27:1201-1206.
Tracey K.J., Beutler B., Lowry S.G., et al. Shock and tissue injury induced by recombinant human cachectin. Sciency 1986;234:470-474.
Tracey K.J., Cerami A. Tumot necrosis factor: a pleiotropic cytokine and therapeutic agent. Ann.Rev.Immunol. 1994;45:491-503.
Tsutamoto T., Hisanaga T., Wada A., et al. Plasma concentration of interleukin-6 as a marker of prognosis in patients with chronic heart failure. Circulation 1994;90 (Suppl. I):I-381.
Vanderheyden M., Kersschot E., Paulus W.J. Pro-inflammatory cytokines and endothelium-dependent vasodilatation in the foream. Eur.Heart. J. 1998;747-752.
Wei C.M., Lerman A., Rodeheffer R.J., et al. Endothelin in human congestive heart failure. Circulation 1994;89:1580-1586.
Wiedermann C.J., Beimpold H., Herold M., et al. Increased levels of serum neopterin and decreased production of neutrophil superoxide anions in chronic heart failure with elevated levels of tumor necrosis factor-alpha. J.Am.Coll.Cardiol. 1993;22:1897-1901.
Weisensee D., Bereoter-Hahn J., Schoeppe W., Low-Friedrich I. Effects of cytokines on the contractility of cultured cardiac myocytes. Int.J.Immunopharmacol. 1993;15:581-587.
Yamada T., Matsumori A., Sasayama S. Therapeutic effects of anti-tumor necrosis factor-alpha antibody on the murine model of viral myocarditis induced encephalomyocarditis virus. Circulation 1994;94:2930-2937.
Yamauchi-Takihara K., Ihara Y., Ogata A., et al. Hypoxic stress induces cardiac myocyte-derived interleukin-6. Circulation 1995;91:1520-1524.
Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D., et al. Cellular basic for the negative inotropic effects of tumor necrosis factor=alpha in the adult mammalian hear. J.Clin.Invest. 1993;92:2303-2313.
Yokoyama T., Vaca L., Rossen R.D., et al. Cellular basis for the negative inotropic effects of tumor ecrosis factor-alpha in the adult mammalian heart. J.Clin.Invest. 1993;92:2303-2312.
Yokoyama T., Nakano M., Bednerczyk J.L., et al. Tumor necrosis factor-alfa provokes a hypertrophic growth response in adult cardiac myocytes. Circulation 1997;95:1247-1252.
Zelis R., Flaim S.R. Alterations in vasomotor tone in congestive heart failure. Prog. Cardiovasc.Dis. 1982;24:437-459..