Проблемы диагностики и лечения системной склеродермииВ статье дается обзор современного состояния проблемы системной склеродермии. Рассматриваются этиология и патогенез заболевания. Обсуждаются наиболее важные в практическом отношении вопросы диагностики и современной фармакотерапии заболевания. Системная склеродермия (ССД) – прогрессирующее полисиндромное заболевание с характерными изменениями кожи, опорно-двигательного аппрата, внутренних органов (легких, сердца, пищеварительного тракта, почек) и распространенными вазоспастическими нарушениями по типу синдрома Рейно, в основе которых лежит поражение соединительной ткани с преобладанием фиброза и сосудистая патология по типу облитерирующего эндартериолита [1]. По международной классификации болезней – МКБ – 10 ССД относится к группе системных заболеваний соединительной ткани [2]. Прогресс в изучении ССД в последние 30 лет обусловил значительную эволюцию в представлениях о заболевании, которое, однако, и сегодня нередко рассматривается как одна из интригующих медицинских и биологических проблем. Этиология и патогенез заболевания сложны и далеко не польностью изучены, однако их главные компоненты, как и направления дальнейших исследований, достаточно четко обозначены. Так, этиологию ССД можно представить как сочетание генетической предрасположенности с воздействием неблагоприятных экзо- и эндогенных факторов: инфекция, химические агенты, стресс, нейро-эндокринные сдвиги, травма, вибрация, охлаждение и др., играющие роль провоцирующих или триггерных в развитии патологического процесса. Патогенез ССД характеризуется нарушениями иммунитета, фиброзообразования и микроциркуляции, взаимодействующими и формирующими своеобразный \"облик\" заболевания, особенности морфогенеза, клиники, течения и прогноза. Появление в последние десятилетия все новых форм индуцированной склеродермии и склеродермоподобных состояний, обусловленных в значительной степени воздействием химических (промышленных, алиментарных, лекарственных) веществ, свидетельствуют о большей роли внешнесредовых факторов, чем это считалось ранее. Таблица 1. Диагностические признаки СД
Современные исследования молекулярной генетики показали ассоциацию определенных антигенов и аллелей системы гистосовместимости (HIA) с собственно заболеванием и аутоиммунными реакциями, свойственными определенным клиническим формам или субтипам ССД [3]. Для ССД характерны повышенная активность фибробластов, аномалии мембранной рецепции клеток, увеличение биосинтеза коллагена и неофибриллогенеза, что наряду с изменением соединительнотканного матрикса обусловливает развитие генерализованного фиброза. Доказано участие иммунокомпетентных клеток в локальном и общем патогенезе заболевания, их взаимосвязь с фибробластами; наличие различных иммунных и аутоиммунных реакций, в том числе обнаружение специфических для ССД антицентромерных антител (АЦА) и антитопоизомераза – I антител (АТА), антинуклеолярных аутоантител и антител к различным компонентам соединительной ткани (коллаген, ламинин). Большой интерес вызывают работы, иллюстрирующие участие активных Т-лимфоцитов в префиброзную стадию патологического процесса, в частности, при быстропрогрессирующей индурации кожи, наличие иммунного воспаления при фиброзирующем альвеолите, что может быть трансполировано, хотя бы частично, на другие локализации склеродермического процесса и позволяет, как нам кажется, выдвинуть и обсуждать гипотезу \"иммунного\" фиброза при ССД. Таблица 2. Предварительные классификационные критерии ССД [7]
Не менее важными звеньями пато- и морфогенеза ССД являются нарушения микроциркуляции и поражению микроваскулярных структур по типу облитерирующего эндартериолита. Проведенные нами на большом клиническом материале детальные клинико-морфологические и функциональные исследования показали, что периферический синдром Рейно – ранний и характерный признак ССД, имеет свой \"внутренний\" эквивалент в виде висцерального (легкие, сердце, почки) синдрома Рейно. Таблица 3. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ И ВАРИАНТЫ ТЕЧЕНИЯ ССД
Свойственные ССД вазоспастические реакции в сочетании с поражением микрососудов лежат в основе развития дигитальных некрозов, легочной гипертензии, ишемических изменений миокарда и острой склеродермической нефропатии, определяя в значительной степени прогноз заболевания [4, 5]. Именно микроциркуляторное русло является органом - мишенью и важнейшим местом реализации патологического процесса при ССД, что проявляется повреждением эндотелия, интимальной пролиферацией гладкомышечных клеток, нарушениями собственно микроциркуляции и реологических свойств крови, микротромбозами. Таблица 4. Основные виды терапии при ССД
Недавно проведенные исследования выявили статистически достоверное повышение антиэндотелиальных антител (АЭА), VIII факторов Виллебрандта у больных ССД по сравнению с контролем, причем высокий уровень АЭА четко коррелировал с наличием выраженной сосудистой патологии. Аутоагрессия АЭА при ССД, как и повышение концентрации VIII фактора Виллебрандта, в плане последующих событий могут рассматриваться как возможные триггерные механизмы нарушений микроциркуляции и сосудистой патологии при ССД [6]. Клиническая картина Клиническая картина ССД отличается полиморфностью и полисиндромностью, отражая генерализованный, системный характер заболевания в целом. В патологический процесс могут вовлекаться практически все органы, конструктивно или функционально связанные с соединительной тканью, имеющие сосудистую, особенно микроциркуляторную, сеть, что с учетом сложного пато- и морфогенеза обусловливает широкую гамму клинических проявлений ССД. В Институте ревматологии РАМН имеется большой клинический опыт по изучению ССД на основании 35-летнего наблюдения и лечения более 1500 больных ССД. Наряду с исследованием патогенетических механизмов, детально изучена клиника и эволюция заболевания, разработаны основы диагностики и классификация ССД, создана программа патогенетической терапии заболевания с дифференцированным использованием антифиброзных, иммуномодулирующих и сосудистых средств. Таблица 5. Лечение больных ССД с учетом доминирующей патологии
Проблема диагностики заболевания многогранна и включает в себя современные представления о ССД и склеродермической группе болезней, критериях диагностики, ранней и дифференциальной. Диагноз ССД у постели больного основывают на характерных для заболевания клинических симптомокомплексах, комбинации диагностических признаков, полученных в результате клинического, инструментального, иммунологического, иногда морфологического (биопсии) исследований. В табл. 1 представлены основные и дополнительные диагностические признаки, разработанные нами ранее на основании наблюдения 300 больных ССД и несколько модифицированные в последующем с учетом современных исследований [1]. Наличие любых трех основных признаков или сочетание одного из основных, если им является склеродермическое поражение кожи, остеолиз ногтевых фаланг или характерное поражение пищеварительного тракта, с тремя и более дополнительными признаками достаточно для постановки диагноза СД. В плане ранней диагностики следует иметь в вдиу характерную триаду первоначальных признаков заболевания: синдром Рейно, суставной синдром (чаще полиартралгии или склонность к контрактурам) и плотный отек кожи; реже – висцеральные локализации процесса. Существенную помощь в диагностике заболевания оказывает морфологическое исследование биоптатов кожи, синовиальной оболочки и мышц, выявляющее фиброзную тарнсформацию тканей, патологию сосудов и другие изменения, однако решающей в постановке диагноза остается клиническая симптоматика болезни. Дифференциальная диагностика ССД проводится с системной красной волчанкой, ревматоидным артритом, дерматомиозитом, а также с другими заболеваниями склеродермической группы: диффузным эозинофильным фасциитом, склеродемой Бушке, паранеопластическим склеродермическим синдромом. Субкомитетом Американской ревматологической Ассоциации (АРА) проводились многоцентровые исследования и были разработаны предварительные классификационные критерии ССД (табл. 2). Для постановки диагноза ССД необходимо наличие большого или не менее 2 из 3 малых критериев. При последующием использовании критериев подтверждена их специфичность, но выявлена недостаточная чувствительность [8]. Наши наблюдения также показали, что критерии АРА пригодны для выявления ССД с характерным кожным синдромом, но не охватывают все клинические формы заболевания (в частности, больных с ранней хронической ССД, с overlap-формами, ювенильной и висцериальной ССД). Следует, правда, учесть, что А. Masi и соавт. [7] указывали на необходимость корректного использования предлагаемых критериев в клинических и научных целях, но не для постановки диагноза у индивидуального больного, когда необходимо учитывать весь широкий спектр патологии при ССД. В последние годы особое внимание обращено на клиническую гетерогенность ССД, что нашло отражение в классификациях заболевания. В зарубежной литературе в настоящее время нередко используют классификацию Е. С. LeRoy и соавт. [9] с выделением двух основных клинических форм в зависимости от кожных проявлений: 1) диффузная (dSSc) и 2) лимитированная (lSSc), близкая выделенной ранее CREST-форме. Обсуждается и выделение третьей формы: сочетания ССД с ревматоидным артритом (ССД+РА), дермо- и полимиозитом (ССД + ДМ/ПМ) и др. в рамках перекрестного (overlap) синдрома. Исходя из собственного многолетнего опыта изучения заболевания и рекомендации по созданию международной классификации, авторы считают целесообразным выделение 5 клинических форм и 3 вариантов течения ССД (табл. 3). При сопоставлении основных клинических форм ССД с вариантами оказалось, что у всех больных с острым течением имелась диффузная ССД (dSSc), при подостром течении поражение кожи чаще носило распространенный характер (dSSc у 72%), хотя и не было резко выраженным; преобладающее большинство больных с хроническим течением имело лимитированную (lSSc) форму ССД. Интересно отметить, что перекрестные формы ССД с ревматоидным артритом или дерматомиозитом (полимиозитом) практически не встречаются при диффузной быстро прогрессирующей склеродермии, при которой доминирует фиброз, а наблюдаются, главным образом, при подостром течении ССД с преобладанием воспалительного и иммунного компонентов в картине заболевания. Ассоциация с синдромом Шегрена, первичным билиарным циррозом и легочной гипертензией наблюдается преимущественно при лимитированной склеродермии хронического течения. Перекрестная (overlap), ювенильная и висцеральная формы ССД требуют дальнейшего накопления материала и исследования. Наблюдения последних лет свидетельствуют об увеличении числа больных ССД с overlap-синдромами, как и сочетанных форм ревматических заболеваний. Недавно проведенное в Институте ревматолоигии РАМН изучение ювенильной склеродермии на материале ретроспективного и проспективного исследования 60 больных ССД с началом заболевания до 16 лет выявило четкие особенности клиники и эволюции, которые необходимо учитывать при диагностике и своевременной адекватной терапии [10]. Обоснована целесообразность включения ювенильной ССД в классификацию в качестве клинической формы или субтипа ССД. При висцеральной ССД, как показывает название, преобладает поражение внутренних органов и сосудов, а кожные изменения минимальны или отсутствуют. Эта форма считается относительно редкой, возможно в связи с трудностями диагностики и првильной трактовки заболевания. Таким образом, современный диагноз ССД требует идентификации и включения в него клинической формы и характера течения, что принципиально важно для решения вопросов патогенетической терапии и выбора наиболее эффективного лечебного комплекса. Лечение Многолетние наблюдения подтвердили целесообразность выработанных ранее общих принципов терапии ССД: 1) своевременность; 2) патогенетическая обоснованность; 3) комплексность; 4) дифференцированность; 5) длительность. \"Современность\" предусматривает раннее лечение больных ССД, до развития периферических и висцериальных фиброзно-склеротических изменений, которые даже с учетом современной терапии являются малообратимыми. Принцип патогенетической обоснованности терапии диктует необходимость использования в первую очередь \"болезнь-модифицирующих\" средств с целью подавления, коррекции или профилактики основных механизмов развития ССД: фиброза, иммунных и микроциркуляторных нарушений. Комплексность лечения при ССД обусловлена сложным патогенезом заболевания, требующим сочетанного использования антифиброзных, иммунотропных, сосудистых и других препаратов. Принцип диффернцированности нашел дальнейшее развитие в индивидуализации терапии в зависимости от возраста, клинической формы и характера течения ССД, ведущей органной патологии и др. Совершенно необходимо длительное лечение больных ССД, которое всегда является многолетним, а иногда и \"пожизненным\". С учетом прогрессирующего характера заболевания преследуется цель замедлить прогрессирование, добиться стабилизации, а затем – регресса клинической симптоматики. Основные группы фармакологических средств и методов лечения ССД представлены в табл. 4. Из уже зарекомендовавших себя препаратов сохраняет свое ведущее значение Д-пеницилламин (ДП) – препарат выбора при быстропрогрессирующей ССД. Наряду с его хорошо известным антифиброзным действием, он обладает умеренным иммунодепрессивным, сосудистым эффектом и при длительном использовании (2 – 6 лет) вызыает отчетливое уменьшение индурации, контрактур, в известной степени висцеральной и общей патологии. Менее выраженным антифиброзным эффектом, но весьма положительным сосудистым обладает мадекассол, который, согласно полученным нами данным, может применяться как при ССД, так и при очаговых формах склеродермии, перорально (в таблетках) и локально в виде мази на дигитальные язвочки и очаги поражения. Наибольшую эффективность мадекассола мы наблюдали у больных ССД с изъязвлениями и другими сосудисто-трофическими нарушениями, где он способствовал заживлению ран. Из широкой гаммы сосудистых препаратов (вазодилататоров, дезагрегантов и ангиопротекторов) ключевые позиции сохраняют антагонисты кальция, обладающие отчетливым антиишемическим эффектом не только в отношении периферической, но и висцеральной патологии (легкие, сердце, почки); прямыми показаниями к их назначению являются синдром Рейно, легочная и ренальная гипертензии. Вазодилататоры целесообразно сочетать с дезагрегантами и другими средствами воздействия на гемореологию: пентоксифиллином, дипиридамолом, тиклопидином и др. В последние годы нашли широкое применение при ССД ингибиторы ангиотензипревращающего фермента (АПФ), которые ранее считались средством выбора при истинной склеродермической почке и, действительно, кардинальным образом изменили судьбу больных с острой склеродермической нефропатией. Теперь мы имеем теоретическое и частично практическое обоснование их использования при ССД в качестве базисных средств. Доказано наличие ангиотензинрениновой системы в тканях, легких и сердце, что позволяет надеяться на общий и локальный эффект препаратов этой группы при ССД. Несмоненно перспективным следует признать введение в клиническую практику простагландин Е1 (альпростадил) для лечения больных ССД с генерализованным синдромом Рейно и тяжелыми язвенно-некротическими поражениями конечностей, отличающимися при ССД упорным непрерывно рецидивирующим течением и торпидностью к проводимой терапии. Благодаря многоплановому фармакологическому действию альпростадила (вазодилатация, подавление активности и агрегации тромбоцитов, антирадикальное действие, повышение деформируемости эритроцитов и др.) можно ожидать и системный эффект препарата, который, однако, должен быть подтвержден в процессе дальнейших клинических исследований. Как указывалось, при выборе лечебного комплекса необходимо учитывать клиническую форму и характер течения заболевания с превалированием антифиброзной терапии при остром, антивоспалительной – при подостром и сосудистой – при хроническом вариантах ССД. Изучение патогенеза заболевания на основе конкретных механизмов органной патологии открыло новые аспекты в развитии наиболее характерных и прогностически неблагоприятных проявлений ССД и позволило подойти к формированию еще более дифференцированной, селективной программы лечения с учетом клинических особенностей и морфогенеза основных локализаций процесса (табл. 5). Не останавливаясь на всех локализациях процесса, проиллюстрируем высказанное положение на отдельных примерах висцеральных поражений при ССД. Современные подходы к изучению патологии легких, в частности, бронхо-альвеолярный лаваж с исследованием клеточного состава, медиаторов воспаления и др., позволили подойти к расшифровке механизмов фиброзирующего альвеолита и склеродермического пневмофиброза. Преобладание макрофагальных элементов – основных клеток воспаления, увеличение фибронектина, факторов роста (TGF-b и РDGF), ЦИК в лаважной жидкости, как и результаты морфологического исследования свидетельствуют о наличии предшествующего фиброзу иммунного воспаления, обосновывая тем самым применение кортикостероидов и иммунодепрессантов наряду с антифиброзными препаратами, при поражении легких. Иной терапевтический подход – использование антагонистов кальция и блокаторов АПФ – необходим при наличии легочной гипертензии с легочным эквивалентом синдрома Рейно. На примере поражения миокарда также отчетливо прослеживаются два основных процесса: 1) очаговый или диффузный фиброз и 2) очаговый некроз в связи с микроваскуляторной патологией и нарушениями микроциркуляции (при интактности основных коронарных артерий). Возможна локализация патологического процесса в области перегородки, которая обусловливает тяжелейшие нарушения ритма и проводимости – основной причины внезапной смерти больных ССД. Современные функциональные методы исследования позволяют, с известной степенью достоверности, идентифицировать характер поражения миокарда и других отделов сердца (в том числе миокардит, перикардит, нарушение перфузии и др.), который также должен учитываться в основе дифференцированного использования противовоспалительной, антифиброзной, антиишемической и антиаритмической терапии. Возможно, своевременное применение антагонистов кальция, блокаторов АПФ и иммунотропных средств позволит предотвратить развитие прогностически неблагоприятной кардиальной патологии. Значительный прогресс отмечается и в изучении генеза других локализаций процесса, клеточных и медиаторных систем, участвующих в развитии склеродермической микроангиопатии и обладающих потенциальным фиброгенным эффектом [11], что перспективно с позиций выявления новых точек приложения и направлений фармакотерапии ССД. Предлагаемая на сегодня программа дифференцированной терапии позволяет индивидуализировать лечение, повысить его эффективность, прогноз и качество жизни больных.
Литература:
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
