Результаты комбинированного применения глюкозамина гидрохлорида и хондроитин сульфата в терапии гонартроза

Резюме. Проведено изучение клинической эффективности и безопасности комбинированного применения глюкозамина гидрохлорида (1500 мг/сут) и хондроитин сульфата (1060 г/сут), компонентов препарата Артрофлекс (Terapia S.A.), а также его влияния на интенсивность синовита по данным ультразвукового исследования (УЗИ) у 30 больных остеоартрозом. После первого 6-ти недельного курса терапии у 74% пациентов болевой синдром уменьшился в среднем на 37%, продолжительность утренней скованности на 41%, показатели функциональной способности по данным индекса Лекена – на 45%. На протяжении всего последующего периода исследования наблюдалась не только стабилизация всех исследуемых показателей суставного статуса, но и дальнейшая положительная динамика после второго 6-ти недельного курса лечения. Прием Артрофлекса позволил более чем вдвое снизить дозу принимаемых НПВП (с 87,5±5,19 мг/сут до 39,17±6,96 мг/сут), а в некоторых случаях (40%) их полностью отменить. Через 6 месяцев лечения у всех пациентов с признаками синовита в начале исследования выпот в коленных суставах, по данным УЗИ, не определялся. Побочные действия на фоне терапии Артрофлексом встречались у 2 (7%) пациентов и не требовали снижения дозы или отмены препарата.

Ключевые слова: остеоартроз коленных суставов, лечение, глюкозамина сульфат, хондроитин сульфат, Артрофлекс

Введение.

Современная ревматология рассматривает остеоартроз (ОА) как «гетерогенную группу заболеваний различной этиологии, но со сходными биологическими, морфологическими и клиническими признаками и исходом, приводящим к полной потере хряща и повреждению субхондральной кости, синовиальной оболочки, внутрисуставных связок, суставной капсулы и периартикулярных мышц» (Cremer P, 1997).

В связи с этим терапия данного заболевания может быть направлена на разные звенья патологического процесса: образование больных (например, уменьшение веса), физические упражнения, устранение болевого синдрома приемом простых анальгетиков (ацетаминофен) и нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ортопедическая хирургия, включая тотальное эндопротезирование.

Особое внимание в последние годы уделяется изучению соединений, применение которых может замедлить прогрессирование заболевания и отстрочить наступление инвалидности (American College of Rheumatology, 2000). Для ряда препаратов, содержащих такие естественные компоненты хрящевого матрикса, как глюкозамин  и хондроитин сульфат (ХС), при проспективной оценке рентгенологических изменений доказана способность оказывать структурно-модифицирующее действие (Mc Alindon, 2001, Towheed T.E., 2000).

ХС – сульфатированный глюкозаминогликан, выделяемый из хрящей птицы, крупного рогатого скота и акул. Представляет собой длинные полисахаридные цепи, состоящие из повторяющихся соединений дисахарида N-ацетилгалактозамина и глюкуроновой кислоты. Большинство N-ацетилгалактозаминовых остатков сульфатированы в 4-м и 6-м положениях: хондроитин 4-сульфат и хондроитин 6-сульфат. Каждая разновидность ХС отличается от другой молекулярным весом и, поэтому, имеет различия в чистоте и биологической усвояемости.

Глюкозамин – природный аминомоносахарид, который в организме синтезируется в виде глюкозамин 6-фосфата. Глюкозамин, как предшественник, необходим для синтеза  многих глюкозаминогликанов: ХС, гиалуроновой кислоты, гепарин сульфата, кератан сульфата и гиалуронана, а также является важным компонентом клеточной мембраны. Глюкозамин играет важную роль в формировании костно-хрящевого и сухожильно-связочного аппаратов, синовиальной жидкости, кожи, ногтей, сердечных клапанов и кровеносных сосудов (Setnikar I., 1984).

Существует три соли глюкозамина: N-ацетилглюкозамин, глюкозамин сульфат (ГС) и глюкозамин гидрохлорид (ГГ), две последние из которых применяются для лечения ОА (Таблица 1) (Алексеева Л.И., 2004). ГГ получают путем полного кислотного гидролиза природного хитина в концентрированной соляной кислоте при температуре кипения реакционной смеси. ГС производят из ГГ, добавляя в него натрия или калия сульфат с дальнейшей ко-кристализацией полученной смеси, в дальнейшем ГС стабилизируется хлоридом натрия и содержит до 30% хлорида.

Учитывая экспериментальные данные (сочетание ХС и ГГ увеличивало продукцию глюкозаминогликанов хондроцитами на 96,6% по сравнению с 32% при проведении монотерапии одним из компонентов) и доказанную клиническую эффективность, комбинированное применение ХС и ГГ является перспективным направлением современной артрологии Lippielo L., 1999, Leffler C.N., 1999, Shanclad W.E., 1998).

В 2003 г. в Украине был зарегистрирован препарат Артрофлекс, компании «Терапия С.А.», в одной таблетке которого содержится 375 мг ГГ и 265 мг ХС. Прием 4-х  таблеток Артрофлекса в сутки позволяет обеспечить оптимальный режим дозирования, необходимый для эффективного лечения ОА.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 30 амбулаторных больных обоих полов в среднем возрасте 58,81±8,34 года (51 - 76 лет), страдающих ОА коленных суставов от 1 до 6 лет (в среднем 3,27±1,46 года). У 57% пациентов длительность болезни была более 2-х лет. У всех 30 пациентов диагностирована II рентгенологическая стадия заболевания по классификации Kellgren-Lawrence. У 14 пациентов диагностирована первая степень функциональной недостаточности (ФН), у 16 – вторая. Все пациенты, включенные в исследование, отмечали недостаточную эффективность стабильной, на протяжении 3-х последних месяцев, дозы НПВП (эквивалентной 100 мг диклофенака).

Критериями исключения были невыраженный болевой синдром (боль при ходьбе менее 50 мм по ВАШ), вторичный ОА, применение внутрисуставного введения кортикостероидов за месяц и/или других хондропротекторов за три месяца до включения в исследование.

В ходе исследования анализировали следующие параметры: оценка пациентом интенсивности болевого синдрома при ходьбе, утренней скованности и стартовых болей  (после пребывания без движения длительное время) по ВАШ; степень выраженности функциональной недостаточности согласно индексу Лекена; потребность в НПВП; оценка эффективности лечения пациентом; УЗИ коленных суставов; проводилась регистрация частоты и спектра побочных явлений.

Изучение эффективности комбинированного применения ГГ и ХС проводилось в течение 6 месяцев: общая продолжительность периода терапии составила 6 недель, в течение которых пациенты ежедневно получали ГГ 1500 мг/сут и ХС 1060 мг/сут; 6-ти недельные периоды лечения чередовались с 6-ти недельными перерывами. Клиническое обследование больных осуществлялось в начале исследования, на 42, 84, 126 и 168 дни.

Результаты.

Главным критерием оценки эффективности препарата была интенсивность болевого синдрома по ВАШ. Анализ результатов показал ее достоверное снижение (р<0,001) в среднем на 37% от первоначальных величин уже после первых шести недель терапии. Указанные различия сохранялись в течение всего периода наблюдения, что свидетельствует о выраженном анальгетическом и противовоспалительном эффекте Артрофлекса.

Как показано на Рис. 1 при первичном обследовании интенсивность стартовых болей у пациентов с ОА (58,73±3,33 мм по ВАШ) преобладала над выраженностью утренней скованности (43,57±3,1 мм) и была сопоставима с интенсивностью болевого синдрома (60,17±1,75 мм). Утренняя скованность и стартовые боли значительно уменьшились (р<0,001) после первых шести недель терапии, однако ранее указанные закономерности сохранялись до конца периода наблюдения.

При анализе 6-ти месячной динамики незначительное ухудшение (р=0,78) исследуемых показателей выявлено по окончании первого 6-ти недельного перерыва в лечении (84 день).

При возобновлении терапии показатели боли и скованности к концу 6-ти недельного периода уменьшились еще на 10% от достигнутых после первого курса лечения и достоверно отличались (р<0,05) от показателей на третьем визите. При оценке состояния больных через 6 недель после окончания второго лечебного периода отмечено сохранение достигнутой положительной динамики, что подтверждает эффект последействия при применении ГГ и ХС.

Оценка функциональной способности показала, что к концу всего периода наблюдения показатели индекса Лекена в среднем уменьшились на 45% (с 12,43±0,65 до 6,82±0,77 баллов). Так, если при первичном обследовании преобладали пациенты с сильно и резко выраженной степенью тяжести гонартроза (Рис. 2), то через 6 месяцев у большинства пациентов определялась легкая и средняя степень тяжести (Рис. 3).

Достоверное уменьшение (р<0,05) среднесуточной потребности в НПВП зарегистрировано уже через месяц лечения, и достигло максимума к концу второго 6-ти недельного курса терапии, когда потребление диклофенака снизилось более, чем в двое (с 87,5±5,19 мг/сут до 35,83±6,31 мг/сут). При этом 12 больных (40%) полностью прекратили прием противоспалительных препаратов. Необходимо отметить, что в перерывах между курсовым приемом препарата среднесуточное потребление НПВП достоверно не отличалось от достигнутых величин.

При оценке общей эффективности лечения пациентами значительное улучшение отметили 17 (57%) больных, еще 5 (17%) – отметили благоприятное влияние терапии на течение суставного синдрома. В 8 случаях (27%) пациенты либо не отмечали положительной динамики со стороны боли и скованности, либо она была незначительной. По оценке врача комбинированная терапия ГГ и ХС была эффективна в 80%  случаев. Уменьшение суточной потребности в НПВП у двоих больных с «отсутствием клинического эффекта», а также отсутствие у них суставной эффузии  в коленных суставах через 6 месяцев лечения по данным УЗИ, было расценено исследователем, как косвенное свидетельство эффективности применяемой терапии.

Из Рис. 4 следует, что количество пациентов с достигнутым после первого курса лечения хорошим эффектом сохранялось стабильным на протяжении всего периода наблюдения, однако для достижения отличного терапевтического эффекта большинству пациентов понадобился двукратный курсовой прием препарата.

По данным первичного УЗ-исследования у 17 (57%) пациентов определялось нарушение суставных соотношений. Дегенеративные изменения  преобладали с медиальной стороны коленного сустава. Так, высота суставного хряща медиально составила в среднем 2,08±0,1мм, латерально – 2,55±0,1мм (р<0,001), наблюдались более существенные различия ширины суставной щели:  с медиальной стороны она в среднем составила 8,86±0,38 мм, с латеральной – 10,78±0,46 мм, (р<0,001). У 24 пациентов был диагностирован выпот в полость коленных суставов, объем которого в среднем составил 11,31±1,88 мл. После завершения всего курса лечения у пациентов данной группы выпот в полость коленных суставов не определялся, (р<0,001), что свидетельствует о полном купировании синовита и косвенно подтверждает противовоспалительный эффект данной терапии. Со стороны других оцениваемых показателей существенных изменений не было.

Переносимость Артрофлекса была очень хорошей, нежелательных явлений, потребовавших отмены препарата не было. У двоих пациенток с ожирением наблюдалось повышение уровня глюкозы крови до 7,5 –8 ммоль/л после первого 6-ти недельного курса терапии. После отмены препарата уровень глюкозы нормализовался самостоятельно. При возобновлении лечения пациенты соблюдали гипоуглеводную диету и дополнительно принимали растительные сахароснижающие препараты по назначению эндокринолога, что способствовало сохранению нормогликемии в течение всего последующего периода наблюдения.

Выводы.

1. Применения комбинированного препарата Артрофлекс для лечения ОА коленных суставов позволило значительно уменьшить болевой синдром (на 47%), продолжительность утренней скованности (на 52%), а также сохранить и улучшить функцию (на 45% по данным индекса Лекена) суставов у 74% пациентов.

2. Прием Артрофлекса позволил более чем вдвое снизить дозу принимаемых НПВП, а в некоторых случаях (40%) их полностью отменить.

3. Купирование синовита по данным УЗИ на фоне данной терапии наблюдалось в 100% случаев.

4. Артрофлекс обладает хорошей переносимостью и безопасностью при длительном применении.

Таблица 1. Сравнительная характеристика солей глюкозамина.

Свойства	Glucosamine hydrochloride	Glucosaminesulfat
Формула	C6H13NO5xHCL (215.63)	(C6H14NO5)2SO4x2NaCL) (573.31)
Стабильность	Более стабилен	Менее стабилен. Неустойчив во влажной среде. Требует добавки натрия и кальция хлорида для стабилизации.
Чистота, (%)	Более чистый, 99,1	Менее чистый, 80 (?)
Биодоступность, (%)	81,3	47,8
Эквивалентные дозы, (мг)	1500	2608

Рис. 1. Динамика интенсивности боли при ходьбе, стартовой боли (СБ) и утренней скованности (УС).

Рис. 2. Тяжесть гонартроза у больных ОА до лечения.

Рис. 3. Тяжесть гонартроза у больных ОА через 6 месяцев терапии.

Рис. 4. Эффективность лечения по оценке пациентов.

Литература:

1. American College of Rheumatology Subcommittee on Osteoarthritis Guidelines. (2002) Recommendations for the medical management of osteoarthritis of the hip and knee. Arthritis Rheum, 43: 1905-1915.
2. Cremer P., Hochberg M.C. (1997) Osteoarthritis. Lancet, 350: 503-508.
3. Leffler C.N., Phillipi A.F., Leffter S.G. et al. (1999) Glucosamin, chondroitin and magnaese ascorbate for degenerative joint disease of the knee or low back pain: a randomised, double-blind, placebo-controlled pilot study. Mil. Med., 164: 85-91.
4. Lippielo L., Woodword J., Karpman D. et al. (1999) Beneficial effect of cartilage structure modifying agents tested in chondrocyte and rabbit instability model osteoarthrosis. Arthr. Rheum., suppl. 42: 256.
5. Mc Alindon T.E., la Valley M.P., Gulin J.P. et al. (2001) Glucosamin and chondroitin for the treatment of osteoarthritis. A systematic qualify assessment and metaanalysis. JAMA, 357: 247-248.
6. Setnikar I., Giachetti C., Zanolo G. et al. (1984) Absorption, distribution and excretion of radioactivity after a single intravenous or oral administration of (14 C) glucosamin to the rat. Pharmacotherap., 3: 538-550.
7. Shanclad W.E. (1998) The effects of glucosamin and chondroitin sulfate on osteoarthritis of the TMJ: a preliminary report of 50 patients. Cranio, 16: 230-235.
8. Towheed T.E., Anastassiades T.S. (2000) Glucosamin and chondroitin for the treating symptoms of osteoarthritis: evidence is widely touted but incomplete. JAMA, 283: 1483-1484.
9. Алексеева Л.И., Чичасова Н.В., Мендель О.И. (2004) Результаты применения препарата АРТРА при гонартрозе. Научно-практическая ревматология, 2: 45-47.

Результаті комбінованого застосування  глюкозаміну гидрохлориду та хондроїтин сульфату в терапії гонартрозу: можливості та перспективи.

Коваленко В.М., Кремінська Н.К., Гарміш О.О., Гуща Б.Г.

Резюме. Проведено вивчення клинічної ефективності та безпечності комбинованого застосування глюкозамину гидрохлориду (1500 мг/сут) та хондроітин сульфату (1060 г/сут) – артрофлексу, а також його вплив на интенсивність синовіту за даними УЗ-обстеження у 30 хворих на остеоартроз. Після першого 6-ти тижневого курса терапії у 74% пацієнтів больовий синдром зменьшився в средньому на 37%, тривалість ранкової скутості – на 41%, показники функциональної можливості хворих за даними индексу Лекена – на 45% . В продовж наступного періода дослідження спостерігалась не тільки стабилизація всіх клінічних показників суглобового статусу, а і подальша позитивна динаміка після другого 6-ти тижневого курсу лікування. Застосування артрофлексу дозволило більш ніж вдвічі зменшити дозу НПВП (з 87,5±5,19 мг/сут до 39,17±6,96), а в деяких випадках (40%) їх повністю відмінити. Через 6 місяців в жодного хворого з ознаками синовіту на початку дослідження не спостерігався випіт у колінних суглобах за даними УЗ дослідження. Побічні дії на фоні терапії артрофлексом спостерігались у 2 (7%) пацієнтів и не потребували зниження дозы або відміни препарату.

Ключові слова: остеоартроз колінних суглобів, лікування, глюкозаміну гидрохлорід, хондроітину сульфат,Артрофлекс

Combined administration of glucosamin hydrochloride and chondroitin sulfate in the treatment of gonarthrosis.

Kovalenko V.N., Kreminskaij N.K., Garmish E.A., Gushcha B.G.

Summary. Assessment of clinical efficacy, safety and impact on intensity of the synovitis by US imaging of combined administration glucosamin hydrochloride (1500 mg/day) and chondroitin sulfate (1060 mg/day) was performed in 30 patients with osteoarthritis. After 1^st period of treatment the intensity of pain decreased on 37%, morning stiffness on 41%, disability score (Lequesne index) on 45%. Through the all following period of investigation we achieved not only stabilisation for all efficacy measures, but  following improvement after the 2nd period of treatment. The dose of NSAIDs was decreased from 87,5±5,19 mg/day to 39,17±6,96 mg/day. There were no symptoms of synovitis in ultrasound imaging after 6 month of combined treatment. Adverse events were in 2 (7 %) patients and dose decreased or withdrawn of treatment.

Key words: knee joint osteoarthritis, treatment, glucosamine hydrochloride, chondroitin sulphate, Artroflex