Коксибы: казнить нельзя помиловать

Последнее поколение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) - коксибов (ингибиторов циклооксигеназы-2, СОХ-2), к которым начали уже привыкать как пациенты, так и врачи, в последнее время является предметом ожесточенных споров. В тех же США скандал вокруг \"Виокса\" и его аналогов стал одним из крупнейших в истории фармацевтики.

Буквально на днях снова приостановлены продажи ранее реабилитированной \"Бекстры\" (препарата той же группы). В итоге - из-за нездорового ажиотажа и неясности относительно безопасности - от этих лекарств начинают потихоньку отказываться. В каких случаях оправдано применение коксибов, где их следует заменить другими препаратами?

Для того чтобы прояснить ситуацию, связанную с использованием коксибов в России, Mednovosti.ru публикуют интервью корреспондента \"Медицинской газеты\" с директором Института ревматологии РАМН членом-корреспондентом РАМН Евгением Насоновым.

- Евгений Львович, какое место среди препаратов для лечения боли занимают нестероидные противовоспалительные препараты?

- Нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее древних препаратов. Различные аналоги современных НПВП применялись еще в Древней Греции. Дело в том, что они помогают людям переносить, наверное, самое тяжелое, что может быть в жизни любого человека, - боль. Еще одним очень важным, на мой взгляд, показателем значимости этого класса препаратов является то, что в течение последних 30 лет было синтезировано около 40 таких НПВП. Причем исследователи каждый раз ставили перед собой задачу создать более эффективные и более безопасные препараты. Начиная с момента создания этих средств, в истории фармакологии существуют яркие описания проблем, связанных с их применением. Одну из них - поражение желудочно-кишечного тракта - описывал еще С.П.Боткин в своих академических лекциях.

- То есть эти побочные эффекты были очевидны, и все же с ними приходилось мириться?

- К сожалению, да. Эти нежелательные побочные действия были своеобразной платой за эффективное обезболивание. Однако побочные действия -явление особое. Трудно себе представить лекарство, - если мы говорим о настоящем, эффективно действующем лекарственном средстве, - которое бы не обладало побочными действиями. Я не смог бы сходу назвать такой препарат. Так что проблема побочных эффектов, связанных с приемом НПВП, не нова, она активно изучается, начиная с 30-х годов прошлого века, с появления гастроскопов. Существуют интересные описания гастроскопии, давшей возможность впервые увидеть язву на фоне приема аспирина. С тех пор ученые пытаются создать препараты, которые сохранили бы все достоинства аспирина или НПВП, но были бы более безопасными. В отношении НПВП речь шла не только о нежелательных явлениях со стороны желудочно-кишечного тракта. Также были известны и побочные действия, связанные с поражением сердечно-сосудистой системы. Во всех руководствах 60-х годов вы увидите, что НПВП при их неграмотном применении могут вызывать не только язвы желудка с тяжелыми последствиями, но и, например, повышение артериального давления, отеки. Так, мы всегда подчеркиваем, что эти препараты требуют к себе очень серьезного внимания.

- И все же, сопоставляя риски и пользу, связанную с применением НПВП, что является более весомым?

- Окончательный ответ чаще всего дает клиническая практика. НПВП широко применяются уже более 40 лет и относятся к числу наиболее эффективных симптоматических лекарств для купирования боли.

- Что же вызвало такую бурную дискуссию вокруг безопасности терапии НПВП?

- Эти проблемы коснулись новейшего класса НПВП - специфических ингибиторов циклооксигеназы 2-го типа, или коксибов. Эти препараты, о чем не следует забывать, явили собой шаг вперед, по сравнению с традиционными НПВП, в отношении безопасности. Их разработка по праву считается одним из крупных достижений фармакологии конца XX века. Напомним, что в основу их создания легла терия циклооксигеназы. Согласно этой теории, существует два фермента, один из которых (циклооксигеназа-1) обязательно должен присутствовать в организме человека, а другой (циклооксигеназа-2) появляется только при воспалении. Коксибы, в отличие от стандартных НПВП, оказывают воздействие исключительно на фермент, связанный с воспалением (ЦОГ-2), тем самым не нарушая естественных процессов в организме. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается как один из важных механизмов противовоспалительной и аналгетической активности НПВП, а ЦОГ-1 - развития побочных реакций. Исходя из селективности к ЦОГ-1 и ЦОГ-2, НПВП условно разделяют на следующие группы: неселективные (стандартные) НПВП, преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 и селективные ингибиторы ЦОГ-2, или коксибы (целекоксиб). Основным преимуществом ингибиторов ЦОГ-2 по сравнению с неселективными НПВП является их более низкая токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта.

- А теперь возможно вернуться к нашему вопросу о том, что же вызвало столь бурные споры, дискуссии вокруг коксибов?

- Эта проблема возникла в связи не с ревматологией, а с новыми показаниями для применения НПВП. Материалы экспериментальных и эпидемиологических исследований свидетельствуют об участии ЦОГ-2 в онкогенезе и реализации воспалительного компонента патогенеза болезни Апьцгеймера. У исследователей возникла замечательная идея взять тот же принцип, который используется в кардиологии (применение низких доз аспирина для снижения риска кардиоваскулярных катастроф), то есть при помощи НПВП снизить риск развития злокачественных новообразований и прогрессирования болезни Альцгеймера. В 2000 г. было инициировано несколько длительных контролируемых испытаний для оценки эффективности коксибов при профилактике рецидивов опухолей толстого кишечника и прогрессирования болезни Альцгеймера. В этих исследованиях были получены очень важные, может быть в определенной степени неожиданные, хотя, с другой стороны, ожидаемые результаты, которые отражают способность НПВП влиять не только на органы-мишени, но и на сердечно-сосудистую систему.

- Что вы можете сказать о нежелательных сердечно-сосудистых явлениях, которые были выявлены в этих исследованиях?

- Выявленные сердечно-сосудистые осложнения - и надо прямо сказать, что риск их не очень высок - стали заметны именно в этих длительных исследованиях, когда препарат сравнивался с плацебо. При этом способность в некоторых случаях увеличивать риск сердечно-сосудистых осложнений не является особенностью коксибов. Она вероятна для всех НПВП, которые широко применяются сегодня.

- Как следует относиться к выводам, полученным в этих исследованиях?

- Если говорить о реальных результатах, которые были получены в процессе этих исследований, то, с моей точки зрения, к финальной оценке следует относиться с очень большой осторожностью, поскольку даже те исследования, результаты которых, на первый взгляд, выглядят очень убедительно, являются предварительными и говорят, скорее, об определенной тенденции. И эта тенденция весьма далека от возможности сделать на ее основе какие-либо выводы для клинической практики. Полученные результаты требуют дальнейшего осмысления и подтверждения.

- Как же в этом случае действовать врачу?

- Всегда остается незыблемым правило врача, что при назначении любого активного лекарственного препарата он обязательно должен взвешивать пользу/риск, мониторировать побочные эффекты и тщательно соблюдать рекомендации, указанные в инструкции по применению препарата, в частности не превышать рекомендуемых в ней доз. Так, например, в одном из упомянутых выше исследований в отношении препарата рофекоксиб, результаты которого и спровоцировали всплеск интереса к негативным эффектам НПВП, речь шла о применении дозы, в 2 раза больше рекомендуемой. Поэтому невозможно экстраполировать эти данные на клиническую практику, поскольку в клинических условиях, при соблюдении рекомендаций, не было отмечено нарастания существенного риска сердечно-сосудистых побочных эффектов.

- Как вы в целом оцениваете то, что произошло с коксибами в последнее время?

- Проблема, которая горячо обсуждается в отношении коксибов, на самом деле касается абсолютно всех новых препаратов в широком смысле слова. Каковы должны быть критерии оценки эффективности и безопасности препарата, сколь долго должны проводиться контролируемые исследования и что является критерием истины? Всегда ли критерием истины являются результаты рандомизированных контролируемых исследований или метаанализ этих исследований? Опыт показывает, что далеко не всегда. И реальная клиническая практика, и контролируемые исследования дополняют друг друга. В данном случае повышенный интерес к проблеме закономерен и справедлив, ведь речь идет о сердечно-сосудистой патологии, являющейся основной причиной гибели людей. Поэтому была развернута бурная полемика по поводу побочных эффектов, связанных с применением коксибов.

- И все же регулирующие органы здравоохранения США и Европы посчитали необходимым оставить этот класс препаратов...

- Именно. Эксперты работали несколько дней подряд, обсуждая и взвешивая риски, связанные с применением коксибов, и пользу от их применения. Мысль, которая беспокоит меня, вероятно, волновала и экспертов: есть ли на сегодня разумная альтернатива НПВП, в том числе коксибам? Что можно предложить пациенту взамен? Пока подобная альтернатива отсутствует. А лишить пациента с болью этих препаратов означает заметно ухудшить его физическое и эмоциональное состояние. Могу сослаться на данные одного телефонного опроса, проведенного в Канаде среди нескольких десятков, если не сотен тысяч пациентов, принимавших различные НПВП. Им задавали один сакраментальный вопрос: что произошло, когда вы узнали из СМИ о том, что несет за собой применение НПВП? Интересен анализ материалов этого опроса. Первое: применение коксибов снизилось примерно на 20 процентов. В этой связи более половины больных сказали, что они чувствуют себя теперь значительно хуже, боль у них резко возросла, снизились физическая активность, качество жизни в целом. А ведь снижение физической активности является мощнейшим сердечно-сосудистым фактором риска. И мы не знаем, какими будут финальные последствия отмены или отказа от приема этих препаратов.

- Значит, пациенты были серьезно напуганы и есть тенденция к тому, что процент людей, прекративших прием коксибов, может увеличиться?

- Не совсем так. Даже напротив. Люди на Западе, особенно в США, более активны, и в их традициях открыто выступать за свои права. Так, большая группа больных ревматическими заболеваниями обратилась в американское правительство с просьбой сохранить эти препараты на фармакологическом рынке. Такие пациенты часто проходят несколько циклов применения разных препаратов, чтобы подобрать один. И, единожды подобрав препарат, даже под угрозой риска развития побочных эффектов они будут его принимать.

- Значит, вы считаете, что польза при приеме коксибов все же выше рисков?

- Я не в коей мере не являюсь защитником препаратов. Однако сама проблема их использования, их безопасности очень сложна. Это проблема медицины, философии, менталитета. И поэтому я бы воздержался от рассмотрения ее в теперешнем, однобоком варианте.

- А что касается применения этих препаратов в ревматологии? Что подсказывает ваш личный опыт?

- Опыт, который у нас есть, возможно, не такой большой, как на Западе. Однако исследования, которые проводились в нашем институте, и оценки, которые давались уже при клиническом применении этих препаратов, в целом весьма позитивны. Я не помню, чтобы среди сотен наших пациентов у кого-то возникали проблемы, связанные с сердечно-сосудистыми нарушениями. При наших заболеваниях, особенно при ревматоидном артрите, вообще очень высок сердечнососудистый риск.

- И все же, возвращаясь к вопросу о рисках, связанных с приемом коксибов...

- Я выскажу свою точку зрения, которая, может быть, не основана на колоссальных статистических данных, но тем не менее. Эти препараты нельзя позиционировать как средства с особым сердечно-сосудистым риском. Что касается снижения желудочно-кишечных побочных действий, то, несомненно, эта конечная точка достигнута, и пациенты, имеющие риск желудочно-кишечных побочных эффектов, с успехом применяют эти препараты, что имеет большое значение и для отдаленного, и для ближайшего прогноза.

- Как вы относитесь к материалам, публикуемым в последнее время по этой проблеме, на Западе их ведь куда больше, чем у нас, в России?

- Необходимо сразу сказать о том, что шаги, предпринятые регулирующими органами в США и Евросоюзе, чрезвычайно важны, позиция взвешена и разумна. В центре обсуждения, проведенного экспертами, находилось главное: интересы пациента и способность фармакологии отвечать этим интересам. Что же касается кампании в СМИ, именно кампании, масштабной и местами истеричной, то это другой вопрос. Со своей стороны, я абсолютно убежден, что нельзя медицинские вопросы выплескивать на страницы немедицинской печати и телевидения, особенно без критического, спокойного анализа результатов.

- Евгений Львович, и наконец, последний вопрос: что изменилось в вашей практике после того, как вы узнали о выявленной проблеме?

- Насколько мне известно, в инструкции коксибов будут внесены предупреждения, связанные с сердечно-сосудистым риском. И врачам придется более детально вникнуть в эту проблему: вероятно, нужно будет избегать назначения коксибов, как и любых НПВП, больным с высоким риском кардиологических проблем. Однако в целом на мою практику и на практику других врачей никак не повлияла подогреваемая проблема. Подход любого грамотного врача, который уважает свою специальность и понимает, в чем дело, - принимать решение о назначении препаратов с учетом всех индивидуальных особенностей конкретного пациента. Врач должен сам решить, что для пациента наиболее безопасно и эффективно. Я думаю, что в ближайшее время ситуация успокоится, и считаю, что взвешенное решение и европейского сообщества, и американской администрации вполне соответствует тому положению дел, которое хотелось бы видеть.