Новые достижения противовоспалительной терапии: применение препарата Целебрекс, первого специфического ингибитора циклооксигеназы-2.Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), которые регулярно принимают подавляющее большинство больных ревматическими, и эпизодически многими другими заболеваниями внутренних органов, относятся к числу наиболее широко используемых в клинической практике лекарственных средств (1,4). Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность, современные НПВП имеют определенные недостатки. Хорошо известно, что даже кратковременный прием этих препаратов в низких дозах может приводит к развитию побочных реакций (в первую очередь со стороны желудочно-кишечного тракта), которые могут представлять серьезную угрозу для здоровья, и даже жизни пациентов (29). Особенно высок риск осложнений лекарственной терапии у лиц пожилого и старческого возраста, являющихся основными "потребителями" НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к разработке препаратов нового поколения, сохраняющих все положительные (высокая противовоспалительная, анальгетическая и жаропонижающая активность), качества современных НПВП, но менее токсичных (23). Хотя основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией активности циклооксигеназы (ЦОГ) - фермента, регулирующего образования простагландинов (ПГ) был расшифрован около 30 лет назад, особенно большой прогресс в этой области был достигнут в начале 90-х годов, благодаря открытию двух изоформ ЦОГ: структурного фермента (ЦОГ-1), который регулирует продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток и "индуцируемого" фермента (ЦОГ-2), принимающего участие в синтезе ПГ в зоне воспаления (18,21). Эти данные позволили высказать предположение о том, что перечисленные выше положительные терапевтические эффекты НПВП связаны с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1 (28). Действительно, в процессе изучения фармакологических свойств современных НПВП было показано, что все препараты ингибируют обе изоформы ЦОГ, хотя и в неодинаковой степени (22). При этом, в процессе сопоставления результатов экспериментальных (по ингибиции ЦОГ in vitro) и клинико-эпидемиологических, (касающихся распространенности НПВП-гастропатий), исследований было установлено, что НПВП более сильно подавляющие активность ЦОГ-1 (аспирин, индометацин, пироксикам), чаще вызывают поражение ЖКТ, чем препараты, проявляющие эквивалентную ингибирующую активность (диклофенак, ибупрофен и др.) и особенно более селективные в отношении ЦОГ-2 (мовалис и др.). Эти материалы в сочетании с расшифровкой трехмерной пространственной структуры ЦОГ-1 и ЦОГ-2 и кинетики взаимодействия НПВП с активными центрами этих ферментов, послужили основой для разработки новых лекарственных средств, селективно подавляющих активность именно ЦОГ-2 (2,11). В частности, было установлено, что ЦОГ-2 отличается от ЦОГ-1 наличием дополнительной боковой гидрофильной "полости", формирование которой объясняют заменой крупной молекула изолейцина в положении 523 в ЦОГ-1, на небольшую молекулу валина в ЦОГ-2. Примечательно, что химическая структура некоторые синтезированных в последние годы НПВП, более селективных в отношении ЦОГ-2 in vitro, отличается от структуры "традиционных" НПВП, наличием ригидной боковой цепи. Полагают, что последняя способна проникать внутрь боковой "полости" ЦОГ-2, что и определяет способность препаратов более сильно подавляет активность именно этого изофермента. Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику является препарат Целебрекс (Celebrex) (SC-58635, Celeсoxib), который по химической структуре представляет собой 4-[5-(метилфенил)-3-(трифлюлолметил)-1Н-пиразол-I-ил]бензинсульфонамид) (24). Целебрекс в настоящее время разрешен к клиническому применения для лечения остеоартрита (ОА) и ревматоидного артрита (РА) в США и некоторых других странах и зарегистрирован в России. Следует особо подчеркнуть, что результаты экспериментальных исследований SC-58635 фактически и послужили первым достоверным подтверждением гипотезы о том, что именно ингибиция ЦОГ-2, в отсутствии подавления ЦОГ-1, позволяет контролировать развитие ПГ-зависимого воспаления и боли (3,25). В процессе экспериментальных исследований in vivo было установлено, что введение SC-58635 крысам с адъювантным артритом на 80-85% уменьшает выраженность воспалительного отека и гиперальгезии. Это эквивалентно эффекту полной терапевтической дозы неселективного ингибитора ЦОГ-1 и ЦОГ-2 - индометацина и незначительно уступает дексаметазону, который блокирует ЦОГ-2 на уровне экспрессии иРНК этого изофермента (3,15,25). В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10-3000 раз более эффективно блокирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП (10). Принципиально важное значение имеют данные о том, что in vivo 50% ингибиция ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ в желудке достигается при концентрации препарата более 200 мг/кг, в то время как для полного подавления ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ в зоне воспаления достаточно 0,2 мг/кг (таблица 1). Это уникальное свойство препарата связано с особенностями его химической структуру (рис 1).. Полагают, что боковая полярная сульфонамидная группа проникает к активному центру ЦОГ-2, локализующемуся внутри специфической гидрофильной боковой "полости" и не-конкурентно зависимым от времени образом ингибирует его активность. Напротив другая часто молекулы располагается в гидрофобном центральном канале ЦОГ-1, но очень слабо конкурентно не зависимым от времени образом взаимодействует с его активным участком, не вызывая значимого подавления активности этого изофермента (10).. Фармакологическая характеристика Целебрекс обладает очень низкой растворимостью в воде, что затрудняет создание лекарственной формы для парентерального введения. Метаболизм препарата происходит в печени (>90%) с последующей билиарной экскреции и зависит от активности цитохрома Р4502С9. При этом образуются инертные метаболиты, которые не проявляют ингибирующей активности в отношении ЦОГ-1 или ЦОГ-2. При пероральном приеме биодоступность препарата составляет 75%. Прием пищи увеличивает (на 7-20%), а антацидов снижает (на 25%) биодоступность, однако это не оказывает какого-либо влияния на клиническую эффективность препарата. Белково-связывающая способностью препарата очень высокая и достигает 97%. При приеме препарат в дозе 200 мг 2 раза в сут Сmax составляет 1500 нг/мл, что существенно выше ожидаемого терапевтического уровня (300 нг/мл). С учетом периода полужизни (10-12 часов), это позволяет применять препарат в дозе 200 мг 1 раз в день, по крайней мере при ОА. Линейный профиль фармакокинетики Целебрекса сохраняется даже при его приеме в дозе в 3 превышающей терапевтическую (1200 мг/сут). Примечательно, что у лиц пожилого возраста и у больных с умеренной печеночной недостаточностью существенных клинически значимых изменений фармакокинетики Целебрекса не отмечено. При изучении лекарственных взаимодействий было показано, что прием таких препаратов как метотрексат, варфарин, фенитоин, толбутамид не оказывает значимого влияния на фармакокинетику Целебрекса. В то же время необходимо иметь ввиду, что соли лития, пароксетин и особенно флюконазол (ингибитор CYP2C9) увеличивают период полужизни препарата в плазме. Несмотря на отсутствие лекарственного взаимодействия с непрямыми антикоагулянтами (варфарин) у больных, принимающих оба препарата следует проводить более тщательно мониторирование свертывания крови и титровать дозу антикоагулянта. Клиническая эффективность По данным клинических испытаний фазы II эффективная доза препарата у больных ОА составляет 100-400 мг/сут, а при РА - 200-800 мг/сут (28). Анальгетический эффект Целебрекса был продемонстрирован на классической модели зубной и постоперационной боли. Установлено, что у пациентов, подвергнутых стоматологическим операциям, по анальгетической активности препарат в дозе 100 или 400 мг превосходит плацебо (12) и не уступает аспирину (20). Длительные (6-12 мес) двойные слепые плацебо-контролируемые и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания эффективности и безопасности Целебрекса были проведены у более, чем 11000 больных ОА (с преимущественным поражением коленного и тазобедренного суставов) и РА, причем 35% больных были в возрасте старше 65 лет (5,7,8,9,13,14). Установлено, что Целебрекс (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами как напроксен (500 мг 2 раза в сут) и диклофенаком (75 мг 2 раза в сут), и достоверно превосходит плацебо по влиянию на такие параметры как качество жизни и физическая активность пациентов (30). В процессе клинических испытаний особое внимание было уделено безопасности лечения., которая была оценена на очень большом клиническом материале (более 4700 больных), в том числе с помощью числе серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. Результаты, полученные при исследовании здоровых добровольцев показали, что выраженность эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка на фоне лечения целебрексом в дозе 100-200 мг/сут в течении 7 дней такая же, как и при приеме плацебо и существенно меньше, чем при приеме напроксена (500 мг 2 раза в сут) (17). В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целебрекс, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем у при приеме накроксена и диклофенака (таблица 2). Заслуживают внимание данные о том, что в отличии от других НПВП (ибупрофен, диклофенак, напроксен и аспирин), при назначении целебрекса добровольцам (даже в дозе 6 раз превосходящей терапевтическую), не отмечено нарушения агрегации тромбоцитов (ЦОГ-1 зависимый феномен) и подавления синтеза тромбоксана В2. Эти материалы хорошо согласуются с результатами анализа результатов клинических испытаний о достоверном снижении частоты кровотечений, у больных, леченных Целебрексом по сравнению с другими НПВП (таблица 3). При сопоставлении результатов клинических испытаний Целебрекса с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП оказалось, что использование целебрекса позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (таблица 4). Для оценки распространенности язвенно-некротического поражения ЖКТ, наряду с эндоскопическим исследование, проводился тщательный мониторинг концентрации гемоглобина, снижение уровня которого очень хорошо коррелирует с выраженностью скрытого желудочно-кишечного кровотечения. При динамическом исследовании концентрации гемоглобина у 771 больных, получавших плацебо, 812 и 809 больных, получавших целебрекс соответственно в дозе 100 мг 2 раза в сут и 200 мг 2 раза в сут и 781 больных, получавших напроксен (500 мг 2 раза в сут), установлено, что снижение гемоглобина достоверно более выражено на фоне приема напроксена, чем целебрекса (p<0,025), в то время как достоверных различий в группах пациентов, получавших целебрекс и плацебо не отмечено. В таблице 5 суммирована данные, касающиеся частоты побочных реакций, послуживших основанием для прерывания лечения целебрексом и другими НПВП в процессе клинических испытаний фазы II и III. Как видно из таблицы, целебрекс (100 и 200 мг 2 раза в сут) был отменен только у 7,1% пациентов, то есть с такое же частотой, как и при назначении плацебо, но реже, чем на фоне лечения другими НПВП Примечательно, что частота побочных реакций не нарастала при увеличении дозы препарата. Учитывая тот факт, что риск гастроэнтерологических побочных эффектов на фоне лечения НПВП существенно выше у больных пожилого и старческого возраста, особый интерес представляют результаты, касающиеся безопасности целебрекса у пациентов старших возрастных групп. Всего было проанализировано 4073 пациентов в возрасте старше 65 лет, среди которых 2366 - получали целебрекс, а остальные плацебо или какой-либо НПВП. Установлено, что такой характерный гастроэнтерологический побочный эффект как боли в животе развивался у больных, леченных целебрексом более чем в 2 раза реже (4%), чем у больных, принимавших другие НПВП (9,2%). Изменения биохимических показателей, отражающих нарушение функции почек и печени (повышение щелочной фосфатазы,билирубина, креатинина, печеночных ферментов) реже встречались у больных, леченных целебрексом, чем диклофенаком (p<0,05). Важно, что назначение целебрекса не вызывало обострения аспирин-чувствительной бронхиальной астмы, сердечной недостаточности и не индуцировало появление периферических отеков. В последние годы большой интерес вызывает изучение значения ЦОГ-2 зависимого синтеза ПГ и гиперэкспрессии самой ЦОГ-2 в развитии широкого круга патологических состояний, не связанных напрямую с развитием воспаления, а именно злокачественных новообразований, поражения ЦНС, сердечно-сосудистой системы, нарушений костного метаболизма и др. (6) (рис. 2). Особое внимание привлекает роль ЦОГ-2 в онкологии. Так на пример по данным эпидемиологических исследований, у больных, леченных НПВП, отмечается 40-90% снижение частоты рака толстого кишечника (2). Полагают, что противоопухолевое и антипролиферативное действие НПВП может быть опосредовано влиянием на ЦОГ-2-зависимую регуляцию апоптоза и ангиогенеза опухолевых клеток. В недавних исследованиях было показано, что SC-58635 подавляют рост и индуцируют апоптоз опухолевых клеток in vitro и in vivo (16). Таким образом, наряду с повышением безопасности лечения воспалительных ревматических заболеваний, внедрение в клиническую практику целебрекса открывает новые перспективы в профилактике злокачественных новообразований. Создание специфических ингибиторов ЦОГ-2 несомненно можно рассматривать как одно из наиболее крупных достижений фармакологии и в целом клинической медицины конца 20 века.
Таблица 1. Ингибиция ЦОГ-1/ЦОГ-2, противовоспалительный и ульцерогенный эффекты Целебрекса по сравнению с индометацином
Таблица 2. Результаты эндоскопического исследования безопасности целебрекса у больных ОА и РА.
Таблица 3. Частота (%) клинических проявлений, ассоциирующихся с нарушением свертывания крови на фоне лечения целебрексом по сравнению с плацебо и другими НПВП
Таблица 4. Частота клинически значимых поражений ЖКТ на фоне лечения целебрексом по сравнению с плацебо и другими НПВП
Таблица 5. Частота наиболее частых побочных реакций, приведших к прерывания лечения по данным клинических испытаний целебрекса у больных ОА и РА. Литература:
|
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
