Фактор некроза опухоли - новая мишень для противовоспалительной терапии ревматоидного артрита.Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции достигает 1% [1,18]. Кардинальной чертой этого заболевания являются почти постоянные боли и прогрессирующее нарушение функции суставов, приводящие к снижению качества жизни и ранней инвалидности больных РА. Фактически 50% больных РА становятся инвалидами в течении первых 5 лет, а 10% в течении первых 2-х лет болезни. Во-вторых, хронический воспалительный процесс, увеличивающий риск развития сопутствующих заболеваний (атеросклеротическое поражение сосудов, повышенная чувствительность к интеркурентным инфекциям, остеопоретические переломы костей скелета и др.), токсические эффектами нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (поражение ЖКТ, нарушение функции почек и др.) или осложнения неадекватной глюкокортикоидной (ГК) терапии, ведут к уменьшению продолжительности жизни пациентов, страдающих этим заболеванием [11] . Только у 10% больных имеет место доброкачественное моноциклическое течение РА с редкими эпизодами обострений. У двух третей пациентов заболевание характеризуется хотя и медленным, но неуклонным прогрессированием с неполными ремиссиями и частыми обострениями, а у остальных развивается "злокачественный" вариант течения с быстрым множественным поражением суставов, резистентностью к проводимой терапии и тяжелыми потенциально смертельными нарушениями функции внутренних органов. У многих больных РА жизненный прогноз столь же неблагоприятен, как и при инсулинзависимом сахарном диабете, лимфогранулематозе IV стадии и трех-сосудистом поражении коронарных артерий. В целом продолжительность жизни больных РА снижается на 5-10 лет, у стандартизованный уровень смертности составляет 2,26. Все это вместе взятое позволят рассматривать РА как одно из самых тяжелых хронических заболеваний человека. РА - мультифакториальное аутоиммунное заболевание не известной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др [11,17]. Суть патологического процесса при РА составляет генерализованное иммунологически обусловленное (аутоиммунное) воспаление, приводящее к развитию широкого спектра внесуставных (системных) органных проявлений и катаболических нарушений. Однако с максимальной интенсивностью воспаление затрагивает именно синовиальную оболочку суставов, приводя к ее гиперплазия и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. Именно прогрессирующее неконтролируеме синовиальное воспаление, в развитии которого принимают участие резидентные синовиальные клетки (фибробласты, макрофаги, денндритные клетки, тучные клетки, эндотелиальные клетки, Т и В-лимфоциты) и отличают РА от других воспалительных болезней человека, как ревматической, так и неревматической природы. Основное значение в патогенез РА придают двум тесно взаимосвязанным процессам: антиген - специфической активации CD4+ Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующаяся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона (ИФН)-g и ИЛ-17, ИЛ-18 и дисбалансу между гиперпродукцией провоспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, и др. и анти-воспалительных цитокинов (ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-a рецепторы, ИЛ-4), с преобладанием продукции первых над вторыми[9]. В последние годы иммунопатогенезе РА особое значение придают провоспалительному цитокину фактору некроза опухоли (ФНО)-a. Этот цитокин рассматривается как прототип семейства молекул, с одной стороны играющих важную роль в регуляции нормальной дифференцировки, роста и метаболизма различных клеток, а с другой стороны выступающих в роли медиаторов патологических иммуновоспалительных процессов при различных заболеваниях человека [19]. Биологическая активность ФНО-a опосредуется связыванием со специфическими мембранными рецепторами с молекулярной массой 55 Kd (типа I или СD120a) и 75 Kd (типа II или CD120b). Последние относятся к трансмембранным рецепторам типа I и экспрессируются на многих клетках, включая полиморфоядерные лейкоциты, эндотелиальные клетки (ЭК), фибробласты, кератиноциты и др. Связывание ФНО-a с соответствующими рецепторами приводит к активации факторов транскрипции NF-kB, АР-1, которые в свою очередь регулирует активность нескольких генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов и других медиаторов воспаления и индуцирует програмированную гибель клеток (апоптоз) [4,19]. ФНО-a проявляет многочисленные иммуномодулирущие и провоспалительные эффекты (таблица 1), подавляющее большинство из которых могут иметь фундаментальное значение в иммунопатологии воспалительных ревматических заболеваниях, особенно ревматоидного артрита (РА). ФНО-a принимает участие в развитии: 1. Клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, потеря мышечной и костной массы) По данным экспериментальных исследований подавление синтеза ФНО-a ассоциируется с уменьшением признаков воспаления при различных формах экспериментальных артритов. У трансгенных линий мышей, несущих модифицированный трансген ФНО-a человека, у которых наблюдается гиперэкспрессия ФНО-a, спонтанно развивается эрозивный воспалительный артрит, прогрессирование которого эффективно контролируется блокадой синтеза ФНО-a . По данным клинических исследований в синовиальной ткани, жидкости и в сыворотке у больных РА отмечено увеличение концентрации ФНО-a и растворимых ФНО-a рецепторов, коррелирующее с клиническими признаками активности ревматоидного процесса. Блокирование синтеза ФНО-a с помощью моноклональных антител приводит к подавлению синтеза ИЛ-1и других провоспалительных медиаторов, включая ГМ-КСФ, ИЛ-6 и ИЛ-8 в культуре синовиоцитов больных РА. Все это вместе взятое позволило предположить, что именно ФНО-a является ключевым медиатором иммуновоспалительного процесса при РА, а следовательно и наиболее важной мишенью для антивоспалительной терапии [5,9]. В настоящее время для лечения РА используют почти весь арсенал существующих в медицине противовоспалительных и иммуноактивных препаратов. Наряду с моно- или комбинированной терапией терапией базисными противовоспалительными препаратами (метотрексат, сульфасалазин, соли золота, циклоспорин и др.) и глюкокортикоидами (ГК), К существенным факторам, лимитирующим возможности терапии РА, относится развитие побочных реакции или резистентности к ранее эффективным препаратам, нередко возникающая в процессе их длительного применения. Например, имеются данные о том, что не более 60% больных РА, могут принимать метотрексат (МТ) в течении 5 и более лет, а для большинства других базисных противовоспалительных препаратов этот показатель не превышает 25 %. Таким образом, в процессе лечения больных РА, врач сталкивается с несколькими тесно взаимосвязанными трудно разрешимыми проблемами, а именно первичной неэффективностью, вторичной резистентностью и развитием побочных эффектов, требующих прерывания лечения [2,3]. Все это вместе взятое послужило основанием для разработки новых методов лечения РА, среди которых основное внимание уделяется изучению клинической эффективности новых биологических препаратов, специфически ингибирующих синтез ФНО-a. Первым внедренным клиническую практику препаратом этой группы, разрешенным Фармакологическим комитетом США для лечения РА являются моноклональные антитела (мАТ) к ФНО-a (Infliximab, Remicade, ранее обозначались как сА2, Centocor/ Shering-Plaugh) Они представляют собой химерные антитела, состоящие из вариабильной (Fv) области высоко афинных нейтрализующих мышиных моноклональных антитела к ФНО-a (А2), соединенных с фрагментом молекулы IgG1k человека, в целом занимающем две трети молекулы антител. Препарат обладает очень высокой афинностью к тримерному ФНО-a (Kd - 100pM) и in vitro эффективно подавляет активность секрецируемого и мембран-ассоциированного ФНО-a. Уже в процессе первого открытого испытания было показано, что в целом по группе у больных РА, получивших внутривенную инфузию Remicade наблюдается выраженная положительная (более чем на 50%) динамика индивидуальных показателей, отражающих активность суставного синдрома, таких как число воспаленных суставов, счет боли, СОЭ, СРБ [6]. Длительность эффекта после однократного введения Remicade колебалась от 8 до 25 нед. В дальнейшем было проведено несколько двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, подтвердивших предварительные результаты о высокой эффективности Remicade при РА (таблица 2). Анализ результатов этих исследований показал, что средняя длительность клинического эффекта после однократной Remicade составляет 3 нед при введении 1мг/кг, 6 нед - 3 мг/кг и 8 нед - 10 мг/кг препарата Учитывая эти данные, а также исходя из предположения о том, что клинический эффект Remicade можно пролонгировать с помощью базисных противоревматических препаратов, было проведено несколько плацебо-контролируемых исследования, посвященных оценке возможностей комбинированной терапии Remicade с метотрексатом (МТ), который в настоящее время рассматривается как наиболее эффективный ("золотой стандарт") базисный противоревматический препарат, использующийся для лечения РА. В эти испытания были включены пациенты с сохраняющейся активностью болезни, несмотря на применения высоких (10 мг/нед и более) доз МТ. В первое 12 нед исследование было включено 28 пациентов, леченные МТ (не менее 3-х мес в стабильной дозе 10 мг/нед в течении не менее 4 нед) и продолжающие принимать препарата в стабильной дозе 10 мг/нед, которые получали Remicade в дозе 0, 5, 10 и 20 мг/кг или плацебо. Клинический эффект по критериям Американской коллегии ревматологов (АКР) был достигнут достоверно чаще у пациентов, получавших Remicade (у 12 из 21 пациента, 81%), чем плацебо (у 1 из 7 пациентов, 14%). В другом исследовании было показано, что лечения Remicade приводит к выраженной положительной динамике суставного синдрома (среднее число воспаленных суставов снизилось с 30,1 до 13,0 ) и концентрации СРБ с 3,0 до 1,1 к 12 нед лечения. Длительность клинического эффекта зависела от дозы: 12 нед у 33% больных, получивших 5мг/кг Remicade и у 64% больных, получивших Remicade в дозе 10-20 мг/кг. Всем пациентам Remicade (10 мг/кг) вводились повторно (3 раза с 8 нед интервалом). У двух третей на фоне лечения сохранялась ремиссия в течении 40 последующих нед. В еще одном исследовании оценивалась эффективность 3 доз Remicade (1, 3 и 10 мг/кг) у 101 пациентов с активным РА. получавших МТ (7,5 мг/нед) или плацебо. Клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут у 60% пациентов, причем сочетанное лечение МТ позволило усиливать и пролонгировать клинический эффект Remicade. Это было особенно заметно при использовании Remicade в низких доза. Так например клинический эффект при введении 1мг/кг Remicade сохранялся при сочетанном применении МТ более 16 нед, по сравнению с 3-4 нед без МТ. У пациетов, получавших высокие дозы Remicade в сочетании с МТ клинический эффект был достигнут у более, чем 80% пациентов и у 60% сохранялся более 26 нед. По критериям Паулюса 50% улучшение при введении 10 мг/кг Remicade сохранялось более 13 нед у больных, получавших МТ только 6 нед у пациентов, получавших плацебо. Примечательно, что по данным фармакологических исследований, на фоне лечения МТ сохранялся более высокий уровень препарата в крови больных, что было особенно заметно у пациентов, получающих низкие дозы Remicade. Все это вместе взятое указывает на синергизм противовоспалительной активности эффект Remicade и МТ. Совсем недавно были представлены предварительные результаты применения Remicade у 428 больных с активным РА, рефрактерным к высоким (более 12,5 мг/кг в нед) дозам МТ. Пациенты получали Remicade (3 и 10 мг/кг) или плацебо в каждые 4 и 8 нед в течении 30 нед. В то время как в группе, получавших плацебо клинический эффект (20% по критериям АКР) был достигнут только у 20% пациентов, на фоне лечения Remicade эффект был достигнут в 52% случаев. Примечательно, что эффективность лечения на прямую не коррелировала с дозой препарата и кратностью введения. Сходные закономерности были получены и при использовании более "жестких" критериев оценки эффективности. Так 50% улучшение по критериям АКР имело место у 28% больных, получавших Remicade и только у 5%, леченных плацебо, а 70% - у 12% пациентов, получавших препарат и ни у кого, леченных плацебо. Группа ведущих ревматологов, принявших участие в международном симпозиуме по проблеме применения анти-ФНО терапии при РА, разработала предварительные показания и противопоказания для проведения терапии Remicade при РА (таблица 3 ). Учитывая важнейшую физиологическую роль ФНО-a в иммунорегуляции, анализ побочных эффектов специфической ингибиции синтеза ФНО-a с помощью мАТ, таких как увеличение чувствительности к некоторым инфекциям и развитию злокачественных новообразований, имеет особое значения с точки зрения внедрения этого метода лечения в широкую клиническую практику. В то же время следует подчеркнуть, что у больных РА (особенно у тех, у которых наблюдается тяжелое, быстро прогрессирующее течение болезни с высокой воспалительной активностью), наблюдаются такие нарушения в системе иммунитета, которые приводят к увеличению чувствительности к инфекциям и повышают риск развития некоторых злокачественных новообразованиям и именно эти пациенты и являются наиболее вероятными кандидатами для проведения терапии мАТ к ФНО-a. Анализ результатов клинических испытаний Remicade показал, что у леченных больных не наблюдается увеличении частоты инфекций, по сравнению с группой больных, принимавших плацебо. То же самое продемонстрировано и в отношении злокачественных новообразований. Тем не менее, учитывая тот факт, что лечение проводилось у относительно небольшой группы больных и в течении непродолжительного времени, истинная частота и риск этих осложнений требует дальнейшего изучения. На фоне лечения Remicade зарегистрирован своеобразный побочный эффект, связанный с увеличением уровня антител к ДНК (анти-ДНК) в сыворотках больных, наблюдаемый примерно у 10% пациентов. Однако, развитие классических клинических признаков СКВ на фоне лечения Remicade не зарегистрировано, и клиническое значение этого побочного эффекта не ясно. В целом, анализ результатов 10 контролируемых исследований антител не выявил достоверного увеличения частоты осложнений (внезапная смерть, аутоиммунные заболевания и злокачественные новообразования) у больных, леченных Remicade, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в течении 3-х лет наблюдения. [14]. Определенные проблемы могут возникать в связи с иммуногенностью моноклональных антител, индуцирующих синтез антител против вводимых моноклонаальных антител. Очевидно, что синтез этих антител может приводить к снижению эффективности лечения, индуцировать образовании иммунных комплексов или аллергических реакций. По данным ряда авторов, синтез антител против имеет место у 0-25% пациентов, получавших Remicade, реже при использовании высоких, чем низких доз препарата. Особенно высока частота обнаружения антител у пациентов, получающих повторные инфузии Remicade, которая достигает 50%.. Примечательно, что сочетанное применение МТ может снижать иммуногенность Remicade. На фоне монотерапии Remicade, антитела были обнаружены у 53% больных, получавших препарат в дозе 1 мг/кг, у 21% - 3 мг/кг и только 7% - 10 мг/кг, а на фоне сочетанного применения МТ в соответственно в 17%. 7% и 0% случаев. Таким образом, модификация дозы препарата и сочетанное применение МТ позволяет существенно снизить иммуногенность Remicade, а следовательно улучшить результаты лечения, как в плане эффективности, так и частоты побочных эффектов. Наиболее очевидный механизм действия Remicade - связывание и ингибиция синтеза провоспалительных медиаторов. Действительно, на фоне лечения наблюдается снижение концентрации ИЛ-6 и ИЛ-1, коррелирующее со снижением уровня острофазовых белков и клинических проявлений активности болезни, других медиаторов воспаления (ИЛ-8, раИЛ-1, рCD14, моноцитарный хемоатрактантный белок-1, оксид азота, коллагеназа, стромелизин, играющих роль в развитии воспаления и тканевой деструкции при РА, а также уровня растворимых форм молекул адгезии ICAM-1 и Е-селектина, отражающих активацию сосудистого эндотелия. Примечательно, что снижение уровня растворимых молекул адгезии хорошо коррелировало с клинической эффективностью терапии. По данным иммуноморфологических исследований синовиальных биоптатов, на фоне лечения наблюдается снижение экспрессии Е-селектина и сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на клетках воспалительного инфильтрата, количества Т-лимфоцитов и поступления нейтрофилов в полость суставов. Поскольку взаимодействие ФНО-ФНО-Р регулирует клеточный апоптоз, предполагается также, что ингибиция синтеза ФНО-a может модулировать апоптоз синовиальных клеток, и тем самым сдерживать развитие синовиальной гиперплазии. Не исключается роль и другого механизма, связанного с увеличением синтеза ИЛ-10 или модуляции экспрессии клеток с фенотипом Th1 и Th2. Таким образом, внедрение в клиническую практику мАТ к ФНО-a (Remicade) явилось одним из наиболее крупных достижений в лечении РА последнего десятилетия. На фоне применения Remicade удается добиться выраженного клинического улучшения даже у пациентов, резистентных к другим базисным противоревматическим препаратам и замедлить рентгенолоическое прогрессирование суставной деструкции. Особенно перспективно комбинированное лечение Remicade в сочетании с метотресатом, а возможно и другими химическими (циклоспорин А) или биологическими препаратами.
Таблица 1. Биологические эффекты ФНО-a
Таблица 2. Результаты клинических испытаний мАТ к ФНО-a (Remicade) при РА.
Таблица 3. Показания и противопоказания для применения мАТ к ФНО-a (Remicade) при РА (предварительные положения) [10]. Литература:
|
|
