Новые аспекты применения циклоспорина А (Сандиммун) в ревматологии: лечение системной красной волчанки.Системная красная волчанка (СКВ) - аутоиммунное ревматическое заболевание, в основе патогенеза которого лежат дефекты иммунорегуляции, приводящие к неконтролируемой гиперпродукции аутоантител к компонентам собственных тканей и развитию хронического воспаления, затрагивающего многие органы и системы (2,29) Для лечения СКВ используется практически весь арсенал, существующих в медицине противовоспалительных и цитотоксических препаратов (1,4) Их рациональное применение позволило существенно улучшить жизненный прогноз у больных СКВ (1,2). Если до 1970 года продолжительность жизни только 40% больных СКВ превышала 5 лет, то в настоящее время 5-летняя выживаемость больных увеличилась до 90% и более (1,27). Тем не менее, несмотря на достигнутые успехи, ведение больных СКВ остается одной из наиболее сложных проблем современной ревматологии. У многих больных раннее назначение адекватных доз глюкокортикоидов (ГК) и цитотоксиков не позволяет избежать необратимого поражения жизненно важных органов (почки, ЦНС, легкие, сердечно-сосудистая система и др.) и нередко ассоциируется с развитием тяжелых потенциального смертельных токсических реакций (интеркурентная инфекция, цитопении, геморрагический цистит, остеопоретические переломы и асептический некроз костей скелета и др.). Все этом вместе взятое определяет необходимость изучения новых подходов к фармакотерапии СКВ. Особенно большой интерес в последние годы вызывает применение циклоспорин А (Сандиммун -Новартис, Швейцария), который рассматривается как один из наиболее эффективных лекарственных средств с селективной иммуносупрессивной активностью (39,42,43). Он все шире используется в клинической практике для лечения многих иммуновоспалительных заболеваний внутренних органов, в том числе системных ревматических болезней (23 ). Рассматривая теоретические предпосылки применения ЦсА при СКВ следует напомнить, что характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития иммунопатологических процессов при заболеваниях человека, зависит от преимущественной активации 2-х субпопуляций CD4+Т-лимфоцитов - Th1 и Th2 клеток, которые синтезируют цитокины с различными иммунными эффектами К цитокинам, синтезируемым Th1 клетками, относят интерлейкин (ИЛ)-2, ИЛ-12, ИЛ-17, интерферон (ИФН)-g и фактор некроза опухоли (ФНО)-a/b, а к Th2 цитокинам - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13 и ИЛ-10. Предполагается, что Th2 цитокины обеспечивают в первую очередь реакции гуморального иммунитета (синтеза антител и аутоантител), в то время как Th1 цитокины вовлечены в реакции клеточного иммунитета (гиперчувствительность замедленного типа, клеточная цитотоксичность и воспаление). Характерной особенностью соответствующих цитокинов является ингибиция дифференцировки и эффекторных функций реципроктных фенотипов Th клеток. Например, ИФ-g и ИЛ-12, стимулируют Th1 клетки и подавляет пролиферацию Th2-клеток, а ИЛ-4 и ИЛ-10 напротив стимулируют Th2 и ингибируют Th1 клетки. Следует подчеркнуть, что для СКВ и других воспалительных ревматических заболеваниях характерны такие дефекты иммунорегуляции, который приводят к аномальной продукции цитокинов обоих типов. Более того их синтез может существенно меняться в различные фазы заболеваний. Тем не менее с учетом преобладающего профиля синтеза цитокинов условно выделяют так называемые "Th1- и Th2 -зависимые заболевания" (рис.). При СКВ наблюдается генерализованная В-клеточная гиперреактивность, сочетающаяся с ослаблением клеточных иммунологических реакций, которая ассоциируется со снижением синтеза Th1 цитокинов (ИЛ-2, ИФН-g и ИЛ-12) и гиперпродукцией ИЛ-10 (Th2 цитокин) (29,32,33), Поэтому СКВ рассматривается как прототип Th2-зависимых заболеваний (32,44). Основными клетками-мишенями для ЦсА являются CD4+Т лимфоциты (39). При этом селективная иммуносупрессивная активность ЦсА определяются его способностью блокировать преимущественно ранние кальций-зависимые этапы активации (Go-G1 фазы) и пролиферации (Go-S фазы) CD4+T-лимфоцитов (41). На молекулярном уровне механизм действия ЦсА частично опосредуется образованием комплекса с внутриклеточными цитозольными рецепторными белками - циклофилинами (11). Образующийся ЦсА-циклофилиновый комплекс в свою очередь связывается с кальций-кальмодулин зависимой серин-треонин фосфатазой (кальциневрин) и ингибирует ее активность (13,63). Это приводит к прерыванию активационного сигнала от Т-клеточных рецепторов (CD3) к ядерным факторам (NF-AT и др.), принимающих участие в транскрипции генов, кодирующих синтез ИЛ-2, ИЛ-2 рецепторов и некоторых других цитокинов (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИФН-g) (5,58). Кроме того, в недавних исследованиях было показано, что ЦсА ингибирует экспрессию индуцируемых изоформ синтетазы оксида азота и циклооксигеназы-2, продукты которых (соответственно оксид азота и простагландины) играют важную роль развитии воспаления при аутоиммунных ревматических заболеваниях, в том числе СКВ (6). онкретные механизмы, определяющие эффективность ЦсА при СКВ до конца не ясны. Очевидно, что по характеру воздействия на синтез цитокинов, ЦсА весьма близок к ГК. Однако, ЦсА обладает уникальными молекулярными механизмами действия, что вероятно и определяет синергизм фармакологических эффектов ЦсА и ГК и стероид-сберегающий эффект ЦсА (9). Примечательно, что хотя ЦсА, как и ГК (52) в большей степени ингибируют синтез цитокинов Th1 (ИЛ-2, ИФНg), чем Th2 типов, оба препарата эффективны при заболеваниях, характеризующихся нарушением синтеза цитокинов обоих типов (3,4). Поскольку при СКВ имеет место приобретенный (связанный с гиперпродукцией ИЛ-10) дефект синтеза ИЛ-2 (15), представляется маловероятным, что основной механизм действия ЦсА при СКВ связан с подавлением синтеза именно этого цитокина. Следует также подчеркнуть, что хотя, как уже отмечалось, в развитии СКВ большое значение придают синтезу Th2 цитокинов (особенно ИЛ-10), не все механизмы патогенеза этого заболевания соответствуют модели, характеризующейся преобладанием Th2 иммунного ответа. Например, у мышей NZB/NZW (F1) и MRL-lpr, у которых спонтанно развивается волчаночно-подобный синдром, напоминающий СКВ у человека, наиболее существенное патогенетическое значение имеют антитела к ДНК (анти-ДНК) изотипов IgG2a, IgG2b, IgG3, синтез которых регулируется ИФН-g (Th1 цитокин). Введение моноклональных антител к ИФН-g и растворимых ИФН-g рецепторов замедляет прогрессирование болезни у NZB/NZW (F1) мышей (37,55). В других исследованиях также было показано, что у аутоиммунных линий мышей в дебюте заболевания преобладает синтез цитокинов Th1 типа, а цитокины Th2 типа напротив обладают определенным протективным действием (4851,59,60). В этой связи нельзя исключить, что один из важных механизмов действия ЦсА при СКВ связан с ингибицией синтеа ИФН-g. Представляет интерес еще один кальциневрин-зависимый механизм действия ЦсА, а именно способность подавлять экспрессию CD40 лиганда на мембране Т-лимфоцитов (41). Напомним, что CD40 лиганд (мембранный гликопротеин типа II с молекулярной массой 33 kD) экспрессируется на мембране CD4+ Т-лимфоцитов, а его рецептор - CD40 (мембранный гликопротеин типа I с молекулярной массой 40-50 kD) - на мембране антигенпрезентирующих клеток и В-лимфоцитов (17). Первый принадлежит к семейству ФНО, а второй - ФНО-рецепторов. Взаимодействие CD40 лиганда и CD40 абсолютно необходимо для оптимальной активации Т-лимфоцитов, а именно экспрессия других ко-стимуляторных молекул, синтеза цитокинов антиген-презентирующими клетками. Имеются данные о том, что при СКВ, синтез нефритогенных антител против нуклеосом (комплекс ДНК-гистон) регулируется нуклеосом-специфическими Th1 клетками и ассоциируется с ИЛ-12 (Th1 цитокин), синтез которого индуцируется в процессе взаимодействия CD40 и CD40 лиганда (40). Примечательно, что моноклональные антитела к CD40 лиганду весьма эффективно замедляют прогрессирование заболевания у мышей NZBXNZW (F1) и MRL-lpr (17). Сходной активностью вероятно обладает и ЦсА. Например, по данным экспериментальных исследований на фоне введения ЦсА наблюдается увеличение выживаемости NZB/NZW (F1) и MRL-lpr мышей (28,36,38), а in vitro подавление синтеза анти-ДНК (46). Интересно, что у NZB/NZW (F1) мышей отмечена связь между замедлением прогрессирования гломерулонефрита и снижением уровня анти-ДНК, в то время как у мышей MRL-lpr увеличение выживаемости животных не зависело от динамики титров этих антител (49). На другой модели волчаночно-подобного заболеваниям у мышей, индуцированной иммунизацией моноклональными анти-ДНК, экспрессирующими "патогенный" идиотип 16/6, было установлено, что введение ЦсА в ранний период болезни приводит к более эффективному подавлению клинические и иммунологические проявление болезни, чем при назначении препарата в более поздний период (8). В настоящее время, накоплен определенный опыт применения ЦсА при СКВ. Еще в начале 80-х годов было проведено несколько открытых краткосрочных испытаний эффективности ЦсА при СКВ с использованием высоких доз (более 5 мг/кг/сут) препарата. В 1981 году D. Isenberg и соавт. (35) впервые назначили ЦсА 5 больным СКВ в дозе 10 мг/кг/сут в течение 7 недель. Однако, во всех случаях лечение было прекращено из-за развития побочных эффектов, в первую очередь нефротоксичности и артериальной гипертензии (АГ). В 1985 году P. Miescher и соавт. (47) исследовали эффективность низких доз ЦсА (3-6 мг/кг ) у 20 больных СКВ. У 15 больных отмечен положительный эффект, проявляющийся в снижении активности заболевания и уменьшения протеинурии, однако у части пациентов, особенно со сниженной функцией почек, наблюдалось значительное повышение уровня сывороточного креатинина. Через 2 года те же авторы суммировали результаты длительного (17-24 мес) лечения 14 больных СКВ. У 12 из 14 больных отмечено существенное снижение активности заболевания, а протеинурии - у всех пациентов. По данным серийных биопсий почек, проведенных через 17 мес признаков острой или хронической нефротоксичности ЦсА отмечено не было (48). В последние годы проведена серия длительных (более 2-х лет) открытых клинических испытаний, в которых оценивалась эффективность низких (< 5 мг/кг/сут) доз ЦсА при СКВ (7,10,12,16,18,19,20,21,22,25,31,34,45,56,62), результаты некоторых из которых суммированы в таблице 1. M. Tokuda и соавт. (62) применили ЦсА (3 мг/кг/сут) у 10 больных СКВ. Продолжительность лечения составила 20 недель. Отмечено существенное снижение активности болезни по индексу SLEDAI (с 10,6 до 3,8 баллов), снижение титров анти-ДНК (у 5 больных с исходно повышенным уровнем антител), нормализация мочевого осадка. По данным D. Caccavo и соавт. (10), использовавших ЦсА у 30 больных с тяжелой СКВ, плохо контролирующейся ГК и цитостатиками, на фоне лечение отмечается достоверное и быстрое (в течении 4-8 нед) уменьшение кожных проявлений, артрита, серозита, спленомегалии, увеличение гемоглобина, тромбоцитов, С3 и С4 компонентов комплемента, снижение титров анти-ДНК, стабилизация мочевого синдрома, уменьшение общей активности болезни (индекс SLEDAI). Примечательно, что в этом исследовании было впервые показано, что у больных с тромбоцитопенией нормализация количества тромбоцитов в периферической крови ассоциировалось со снижением титров антител к кардиолипину, имеющих патогенетическое значение в развитии цитопений при СКВ. K. Manger и соавт. (45) отметили очень хороший клинический эффект у 10 из 16 больных СКВ, резистентных к предшествующей терапии ГК и цитотоксическими препаратами, у которых отмечено достоверное снижение протеинурии, увеличение уровня тромбоцитов (у 3 из 3) и лейкоцитов (у 3 из 3). Сходные данные получены C. Dostal и соавт. (19), которые на фоне лечения ЦсА отметили достоверное снижение индекса активности SLEDAI, титров анти-ДНК и АНФ, протеинурии, в том числе у больных с тяжелым нефротическим синдромом. Примечательно, что по данным серийных пункционных биопсий почек, проведенной у 5 пациентов с активным волчаночным нефритом IV или III классов по классификации ВОЗ, у всех отмечена положительная динамика морфологических проявлений активности волчаночного нефрита. Важные результаты, обобщающие опыт длительного (в среднем 41,4 мес) применения ЦсА у 66 больных СКВ, среди которых 61 пациенту препарат был назначен из-за низкой эффективности или высокой токсичности предшествующей терапии ГК и цитотоксиками, получены М. Cinquini и соавт. (12). На фоне лечения достоверное снижение активности болезни по индексу ECLAM отмечено у 50 пациентов, причем у 33 - удалось существенно снизить дозу ГК. В целом по группе не отмечено существенной динамики уровня сывороточного креатинина, однако у многих больных наблюдалось увеличение диастолического АД. Хотя те или иные побочные эффекты отмечены почти у половины больных, препарат был отменен только у 15 пациентов. Причинами прерывания лечения были стойкое повышение АД (в 7 случаях), увеличение креатинина (у 4), плохая субъективная переносимость (у 4). Примечательно, что у 12 пациентов лечение было прекращено вследствие развития стойкой ремиссии. 34 пациента продолжали прием поддерживающей дозы препарата более 5 лет. Несколько исследований было специально посвящено оценке эффективности ЦсА у больных волчаночным нефритом. J. Radhakrishnan и соавт. (56) применили ЦсА (4-6 мг/кг/сут) у 10 пациентов (7 с чистой мембранозной нефропатией, 3 мембранозной нефропатией в сочетании с умеренными пролиферативными изменениями) в течении 43 мес. У всех пациентов наблюдалась положительная динамика проявлений нефротического синдрома и отсутствии нарастания сывороточного креатинина. При серийных биопсиях у 5 пациентов отмечено уменьшения индекса активности, но нарастание индекса хронизации. Результаты, полученные D. Hallegua и соавт. (31) также свидетельствуют о эффективности и удовлетворительной переносимости ЦсА у больных мембранозным волчаночным нефритом. Авторы назначали ЦсА в течении 6 мес в дозе не превышающей 3 мг/кг/сут 6 пациентам. На фоне лечения отмечено достоверная положительная динамика, проявляющаяся в увеличении концентрации сывороточного альбумина, снижение протеинурии и средней дозы преднизолона. L-W Fu и соавт. (25) изучали клиническую эффективность ЦсА (неорал) у 40 детей, страдающих волчаночным нефритом. Больные были разделены на 2 группы, одна получала ЦсА (5 мг/кг/сут), другая преднизолон в сочетании с циклофосфамидом в течении 1 года. На фоне лечения ЦсА отмечено существенное снижение протеинурии, увеличение общей гемолитической активности комплемента (СН50), концентрации С3 компонента комплемента и снижение анти-ДНК. Отрицательного влияния ЦсА на рост детей и клубочковую фильтрацию не отмечено. H. Favre (21) обобщил результаты лечения ЦсА (5 мг/кг/сут) 73 пациентов СКВ, резистентных к предшествующей терапии ГК и цитотоксическими препаратами. По мнению автора лечение ЦсА весьма эффективно снижает протеинурию у больных с нефротическим синдромом и мемранозным гломерулонефритом, позволяет стабилизировать морфологические нарушения и поддерживать адекватное состояние функции почек. Ранее высокая эффективность ЦсА в отношении снижения протеинурии была продемонстрирована при идиопатическом нефротическом синдроме (14). Следует подчеркнуть, что поскольку в патогенезе протеинурии при волчаночном нефрите существенное значение придают не только иммунным, но "не-иммунным" (нарушение гемодинамики, структурные изменения в клубочках, дисфункция эндотелия и микротромбоз и др.) механизмам, снижение протеинурии на фоне лечения ЦсА, может быть связано со способностью препарата восстанавливать селективность по заряду базальной мембраны клубочков (64). К числу частых прогностически неблагоприятным проявлением СКВ, являющихся показателем активности заболевания, относится тромбоцитопения. В этой связи привлекают внимание данные M. Sugiyma и соавт. (61), которые использовали ЦсА в очень низких дозах (1 мг/кг/сут) для лечения 2 больных СКВ с тромбоцитопенией, резистентной к высоким дозам ГК. На фоне лечения отмечено увеличение уровня тромбоцитов в периферической крови, что позволило существенно снизить поддерживающую дозу ГК. Тем не менее при назначении ЦсА, особенно больным СКВ,, необходимо принимать во внимание возможность развитие некоторых специфических зависимых от дозы и требующих тщательного мониторинга токсических реакций, наиболее серьезным из которых является нарушение функции почек (24). Это особенно важно поскольку именно поражение почек относится к числу наиболее тяжелых резистентных к стандартной терапии осложнений СКВ, часто определяющих неблагоприятный прогноз болезни и может увеличивать риск токсических реакций при применении ЦсА. Лечение ЦсА ассоциируется с так называемой "функциональной нефротоксичностью", проявляющейся увеличением концентрации креатинина и мочевины в сыворотке крови, в отсутствии морфологических нарушений в почечной ткани. Полагают, что ее развитие обусловлено способностью препарата вызывать вазоконстрикцию афферентных артериол клубочков почек, в результате чего наблюдается снижение почечного кровотока, Очень редко при морфологическом исследовании почек на фоне длительного лечения высокими дозами ЦсА выявляется так называемая изометрическая вакуолизация проксимальных канальцев, интерстициальный фиброз и/или васкулопатия, затрагивающая мелкие артерии. Эти изменения также обычно частично обратимы, но потенциально могут приводить к развитию хронической почечной недостаточности. Однако снижении дозы или временная отмена ЦсА, позволяющие поддерживать сывороточный креатинин на уровне, не выше, чем 30% от исходного, сводит к минимуму риск необратимого поражения почек (24). Другой побочный эффект, требующий тщательного мониторинга - повышение диастолического АД, которое развивается у 5-45% больных СКВ, леченных ЦсА. Обычно повышение АД наблюдается в течении первых недель лечения ЦсА, чаще у больных, страдающих АГ. После корректировки дозы или отмены препарата АД как правило быстро нормализуется. Следует подчеркнуть, что хотя ЦсА не рекомендуется назначать больным с длительной плохо контролируемой АГ, она не является абсолютным противопоказанием для применения этого препарата, так как АД обычно хорошо контролируется гипотензивными препаратами и нормализуется при снижении дозы ЦсА. Препаратами выбора в этом случае являются антагонисты кальция (нифедипин или исрадипин), которые не влияют на фармакокинетику ЦсА. Другие побочные реакции, такие как гипертрихоз, гиперплазия слизистой полости рта, парестезии, тремор, желудочно-кишечные расстройства, умеренная гипербилирубинемия, анемия, обычно развиваются через несколько дней после начала приема ЦсА, затем исчезают, несмотря на продолжение лечения (или при снижении доза препарата) и редко являются основанием для прерывания лечения. В заключении, следует подчеркнуть, что ЦсА является гидрофобным и липофильным веществом, а его лекарственная форма Сандиммун представляет собой водно-масляную эмульсию. Поэтому всасывание ЦсА сильно зависит от действия пищи, поступления желчи, дозы препарата и происходит только в верхних отделах ЖКТ. Биодоступность Сандиммуна при пероральном приеме низкая (около 30%), а уровень абсорбции может колебаться в чрезвычайно широких пределах (от <5% до > 90%) не только у разных больных, но и у одного и того же больного. Все это существенно затрудняет контроль лечения и требует частого определение концентрации препарата в периферической крови. Это послужило основанием для разработки более адекватной лекарственной формы ЦсА, которая бы обеспечивала эффективное всасывание препарата, не зависящее от действия желчных кислот, панкреатического секрета, особенностей приема пищи. Новая лекарственная форма ЦсА - Неорал представляет собой сложную смесь ЦсА с гидрофильным и липофильным растворителями, сурфактантом и обладает способностью к самоэмульгированию в водном растворе. По данным фармакокинетических исследований абсорбция Неорала происходит быстрее и более полно, чем Сандиммуна, характеризуется линейной зависимостью между дозой и сывороточной концентрацией, предсказуемой кинетикой абсорбции (50). Таким образом, при СКВ ЦсА обладает выраженным антипротеинурическим действием, вызывает быструю положительную динамику основных клинических проявлений и иммунологических нарушений, характерных для СКВ, позволяет существенно снизить поддерживающую дозу ГК. Тем не менее, имеющиеся в настоящее время данные не позволяют рассматривать ЦсА как универсальное средство фармакотерапии СКВ. До сих пор не проведены контролируемые испытания эффективности ЦсА по сравнению со стандартной терапией, не известно влияние длительного применения препарата на отдаленный прогноз болезни и истинный спектр токсических эффектов. По нашему мнению при выраженном обострении СКВ следует проводить стандартную терапию высокими дозами ГК и циклофосфамида, в то время ЦсА следует использовать у больных со стабильным течением заболевания. Истинное место ЦсА в комплексном лечении больных СКВ требует дальнейшего изучения в контролируемых исследованиях. Литература:
Таблица 1. Результаты основных клинических испытаний ЦсА при СКВ
Таблица 2 Сравнительная токсичность препаратов, использующихся для0 лечения СКВ (4,42,43) comments powered by Disqus |
|
