Рациональная терапия ревматических заболеваний: тактика лечения нестероидными противовоспалительными препаратами.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), основными показаниями для назначения которых являются воспалительные процессы различной природы и локализации, боль, лихорадка, склонность к развитию тромбозов (низкие дозы аспирина), относятся к числу наиболее широко применяемых в клинической практике лекарственных средств. Во всем мире каждый в день НПВП потребляют примерно 30 миллионов, а ежегодно - более 300 миллионов человек (1). НПВП выписывают более 80% врачей-терапевтов и ревматологов, а в целом эти препараты регулярно принимают более двух третей больных ревматическими заболеваниями. По мнению и врачей и пациентов, НПВП относятся к числу наиболее эффективных лекарственных средств для лечении заболеваний опорно-двигательного аппарата, превосходя в этом отношении простые анальгетики. (таблица 1)
Однако, даже кратковременный прием этих препаратов в небольших дозах может приводит к развитию гастроэнтерологических побочных эффектов, которые в 5% случаев (перфоративные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки) могут представлять серьезную угрозу для жизни. (таблица 2). Особенно высок риск тяжелых поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) у лиц пожилого и старческого возраста, которые составляют более 60% \"потребителей\" НПВП. Поэтому в последние годы особое внимание привлечено к проблеме безопасного применения этих препаратов (2,3).

В 1971 году группа исследователей из Великобритании во главе с J. Vane расшифровали основной механизм действия НПВП, связанный с ингибицией синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) - ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты - предшественника простагландинов (ПГ). В том же году J.Vane выдвинул гипотезу о том, что именно антипростагландиновая активность НПВП лежит в основе их противовоспалительного, жаропонижающего и анальгетического действия. Тогда же стало очевидным, что поскольку ПГ играют исключительно важную роль в физиологической регуляции желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и почечного кровообращения, развитие патологии этих органов является характерным побочным эффектом, возникающим в процессе лечения НПВП. В начале 90-х годов появились новые факты, свидетельствующие о важной роли ПГ в регуляции ряда важнейших процессов, протекающих в организме человека: эмбриогенез, овуляция и беременность, костный метаболизм, рост и развитие клеток нервной системы, репарация тканей, функция почек и ЖКТ, тонус сосудов и свертывание крови, иммунный ответ и воспаление, клеточный апоптоз и др. Тогда же было открыто существование двух изоформ ЦОГ: структурного изофермента (ЦОГ-1), регулирующего продукцию ПГ, участвующих в обеспечении нормальной (физиологической) функциональной активности клеток и \"индуцируемого\" изофермента (ЦОГ-2), экспрессия которого, регулируется иммунными медиаторами (цитокинами), принимающими участие в развитии иммунного ответа и воспаления. Это позволило предположить, что противовоспалительное, анальгетическое и жаропонижающее действие НПВП связано с их способностью ингибировать ЦОГ-2, в то время как наиболее часто встречающиеся побочные эффекты (поражение ЖКТ, почек, нарушение агрегации тромбоцитов) - с подавлением активности ЦОГ-1. Это создало теоретические предпосылки для создания нового класса НПВП, обладающих способностью специфически ингибировать ЦОГ-2, применение которых может сделать лечение этими препаратами более безопасным (4,5).

Один из важных факторов риска, поддающихся контролю связан с фармакологическими свойствами самих НПВП. Установлено, что прием пироксикама и индометацина ассоциируется с наибольшим, а прием ибупрофена в низкой дозе (<1200 мг/сут) с наименьшим относительным риском (ОР) развития НПВП-гастропатии (Таблица 3).

Важное значение с точки зрения склонности НПВП вызывать поражение ЖКТ имеет их селективность в отношении изоформ ЦОГ. ОР тяжелых желудочно-кишечных осложнений существенно выше на фоне приема тех препаратов (индометацин и пироксикам), которые обладают низкой селективностью в отношении ЦОГ-2. (таблица 4).

К наиболее полно охарактеризованным, эффективным и безопасным НПВП, в большей степени ингибирующих ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 относится мелоксикам (Мовалис) (Boehringer Ingelheim), являющийся оригинальными производным еноликовой кислоты (6). Его высокая селективность в отношении ЦОГ-2 по сравнению с другими препаратами была подтверждена с использованием различных методов in vitro и in vivo. По данным экспериментальных исследований особенностью препарата является сочетание высокой антивоспалительной активности и умеренного влияния на синтез \"цитопротективных\" ПГ в желудке. Это обуславливает очень хороший \"терапевтический\" индекс мелоксикама, который выше, чем у других НПВП. Установлено, что мелоксикам в суточной дозе 7,5 и 15 мг являются более безопасным препаратов по сравнению с диклофенаком, напроксеном и пироксикамом. Это касается как диспепсических симптомов, ухудшающих переносимость терапии и нередко являющихся основанием для прекращения лечения, так и тяжелых побочных эффектов (перфорации, язвы кровотечения). Примечательно, что на фоне лечения мелоксикамом (15 мг/сут) отмечена тенденция к меньшей частоте побочных эффектов у лиц старших возрастных групп (> 65 лет), составляющих группу риска НПВП-гастропатии, по сравнению с другими НПВП, а при приеме мелоксикама в дозе 7,5 мг/сут тяжелых осложнений у пожилых больных зарегистрировано не было. В целом применение мелоксикама позволяет снизить риск тяжелых желудочно-кишечных осложнений по сравнению с другими НПВП почти на 90%. (таблица 5).

Привлекает внимание препарат нимесулид, который был разработан еще в 1985 году и в настоящее время широко применяется во многих странах мира, в том числе в России (7). По данным литературы in vitro в зависимости от использованного метода нимесулид, обладает примерно в 1,3-2,512 раз более высокой селективностью в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1. Согласно материалам, полученным при анализе результатов нескольких широкомасштабных открытых клинических испытаний (22939 пациентов с остеоартрозом, леченных нимесулидом в дозе 100-400 мг/сут в течении 5-21 дней), общая частота побочных эффектов, главным образом со стороны ЖКТ, составила только 8,2%. При этом развитие побочных эффектов явилось основанием для прерывания лечения только у 498 больных (0,2%), а серьезных анафилактических реакций или осложнений со стороны ЖКТ (язвы, кровотечение) зарегистрировано не было.

Первым специфическим ингибитором ЦОГ-2, внедренным в клиническую практику является препарат Целекоксиб (Celebrex), который в настоящее время разрешен к клиническому применения для лечения ОА и РА в 25 странах мира, в том числе в России.(8).

В опытах in vitro было показано, что в зависимости от метода тестирования, препарат примерно в 10-3000 раз более эффективно блокирует ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 и значительно превосходит в этом отношении традиционные НПВП и \"преимущественные\" ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам и нимесулид). По данным двойных слепых плацебо-контролируемых и сравнительные (с другими НПВП) клинические испытания, в которые были включены более 11000 больных остеоартритом и РА, Целебрекс (400 мг) сходен по эффективности с такими широко применяемыми препаратами как напроксен (500 мг 2 раза в сут) и диклофенаком (75 мг 2 раза в сут). Безопасность лечения была оценена на очень большом клиническом материале (около 5000 больных) с помощью числе серийных эндоскопических исследований верхних отделов ЖКТ. В процессе длительного (3-6 мес) динамического эндоскопического исследования больных ОА и РА было установлено, что частота образования язв в желудке и двенадцатиперстной кишке у больных, принимавших целебрекс, не отличается от плацебо и существенно ниже, чем у при приеме накроксена и диклофенака. При сопоставлении результатов клинических испытаний Целебрекса с данными литературы, касающимися частоты гастроэнтерологических побочных эффектов, возникающих на фоне лечения стандартными НПВП оказалось, что использование целебрекса позволяет примерно в 8 раз снизить частоту поражения ЖКТ (таблица 6).

Таким образом, начинать лечение НПВП (особенно у больных пожилого и старческого возраста, сопуствующими заболеваниями и язвенным анамнезом) следует с наименее токсичных препаратов с коротким периодом полужизни. К ним относятся ибупрофен (а также вероятно кетопрофен), диклофенак, мовалис, нимесулид и особенно целебрекс. Дозу НПВП необходимо увеличивать постепенно, оценивать эффект в течение 5-10 дней и лишь при его отсутствии использовать более \"токсичный\" НПВП. При наличии факторов риска и развитии диспепсических симптомов показано проведение эндоскопического исследования. При обнаружении признаков НПВП-гастропатии необходимо решить вопрос о возможности прерывания лечения НПВП. Их отмена, хотя и не приводит к \"излечиванию\" НПВП-гастропатии, позволяет купировать симптоматические побочные эффекты, повышает эффективность противоязвенной терапии и снижает риск рецидивирования язвенно-эрозивного процесса в ЖКТ. При невозможности прервать лечение, следует максимально уменьшить среднюю суточную дозу этих препаратов. В ряде случаев это достигается при использовании простых аналгетиков (парацетамол), а при РА - назначением низких доз ГК. Необходимо помнить о том, что альтернативные пути введения НПВП (парентеральный, ректальный) не предохраняют больных от возможности развития гастроэнтерологических побочных эффектов. Следует подчеркнуть, что монотерапия невсасывающимися антацидами (маалокс, альмагель) и сукральфатом (препарат, обладающий пленкообразующими, антипепсическими и цитопротективными свойствами), хотя и может быть использована для купирования симптомов диспепсии, не эффективна как в отношении лечения, так и профилактики НПВП-гастропатии. Наиболее эффективными препаратами являются мизопростол (200 мкг 2-3 раз в сут) и омепразол (20-40 мг/сут). Антагонисты Н2-рецепторов можно использовать для рубцевания язвенного поражения двенадцатиперстной кишки и желудка (особенно при наличии инфекции H.pylori), однако возможность использования этих препаратов (по крайней мере в стандартных дозах) для профилактики НПВП-индуцированных язв желудка в настоящее время не доказана. (рис. ).

Таким образом, корректная оценка факторов риска побочных эффектов, грамотное назначение НПВП, использование препаратов более селективных в отношении ЦОГ-2 (Мовалис, нимесулид) и особенно специфических ингибиторов ЦОГ-2 (Целебрекс) позволяют существенно повысить безопасность лечения многих широко распространенных заболеваний человека.

	Ревматоидный артрит	Остеоартроз	Фибромиалгия	Всего
<< эффективен	42,2	32,0	33,0	36,0
< эффективен	25,4	20,1	30,7	24,3
Всего	67,6	52,1	64,7	60,3
=эффективен	21,5	31,5	20,1	25,3
> эффективен	8,5	13,0	14,0	11,0
>> эффективен	2,4	3,4	1,9	2,6
Всего	32,4	47,9	36,2	38,9

Таблица 1. Эффективность/переносимость (в %) парацетамола в сравнении с НПВП у 1031 больных ревматическими заболеваниями.

Диагноз	ПриемНПВП	Госпитализации		Летальность
	(п)	Частота (%)	Пациенты(п)	Частота (%)	Пациенты(п)
РА	2.000000	1,3	30.000	0,23	4.400
Вероятный РА	3.000000	0,7	21.000	0,11	3.500
ОА	8.000000	0,7	56.000	0,11	8.800
Всего	15.000000		107.000		16.500

Таблица 2. Ежегодная частота госпитализаций и летальных исходов, связанных с приемом НПВП в США (9)

Препарат	Число больных в год	Абсолютное число осложнений	Частота
Диклофенак	1042	12	0,93 (0,43-1,51)
Ибупрофен	1999	19	0,94 (0,55-1,38)
Кетопрофен	506	7	0,96 (0,31-1,78)
Аспирин	6201	74	1,13 (0,88-1,43).
Напроксен	3364	38	1,20 (0,77-1,64)
Флурбипрофен	251	4	1,24 (0,16-3,18)
Пироксикам	1592	24	1,39 (0,85-2,01)
Индометацин	968	28	2,96 (1,97-4,31)

Таблица 3. Частота гастроэнтерологических побочных эффектов НПВП у 19289 больных (9)

Препарат	ЖКТ-токсичность	IC50ЦОГ1/IC50ЦОГ-2
		Cryer, Feldman	Warner et al.	PartignaniFeldman et al.
Ибупрофен	0,24-3,5	1,69	10,0	2,0
Диклофенак	1,7-5,5	0,05	0,33	-
Кетопрофен	3,1-5,4 (23,7*)	8,16	2,0	1,7
Напроксен	1,1-9,1	0,88	100,0	1,7
Индометацин	2,4-11,3	1,78	33,0	0,5
Пироксикам	0,4-19,1	0,79	2,0	0,3
Клеторолак	4,9-24,7	0,68	-	-
Нимесулид	1,2-4,4	0,017	0,15	0,06
Мелоксикам			0,20	0,09
Селекоксиб			0,10	-
Рофекоксиб			0,004	-

Таблица 4. Обобщенные данные по ЖКТ-токсичности селективности НПВП в отношении ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (метод цельной крови).(10).
Примечание: Cоотношение > 1 - препарат более селективен к ЦОГ-1;Соотношение < 1 - препарат более селективен к ЦОГ-2

	Мелоксикам7,5 мг	Диклофенак100 мг
Кол-во больных	4635	4688
Частота госпитализаций, связанных с поражениям ЖКТ	3 (0,06%)	11 (0,23%)
Средняя длительность госпитализаций (дни)	1,7	11,3
Средняя длительность пребывания в отделении реанимации (дни)	0	10
Всего дней госпитализации	5	124
Всего дней в отделении реанимации	0	50

Таблица 5. Применение мелоксикама (Мовалис) позволяет снизить частоту госпитализаций.

Группы больных	Кол-во пациентов	Кол-во больных/год	Частота (% больных в год)
Контролируемые испытания
НПВП	2766	535	1,7%
Целебрекс (50-800 мг/сут)	6376	1020	0,2%
Плацебо	1864	208	0
Открытые испытания целебрекса 200-800 мг/сут	4499	5002	0,18%
Контрольная популяция, получавшая НПВП
McDonald и соавт.(11)	73792	220540	0,23
Singh и соавт. (9)	411	1035	0,29%

Таблица 6. Частота клинически значимых поражений ЖКТ на фоне лечения целеброй, по сравнению с плацебо и другими НПВП

Рациональное применение НПВП

Литература:

1. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure. Br. J. Rheumatol. 1998; 37:1265-1271.
2. Fries J.F., Williams C.A., Bloch D.A., Michel B.A. Nonsteroidal antiinflammatory drug-associated gastropathy: incidence and risk models. Am.J.Med. 1991;91:212-222.
3. Lichtenstein D.R., Syngal S., Wolfe M.M. Non-steroidal antiinflammatory drugs and the gastrointestinal ttract: the double-edged sword. Arthritis Rheum.1995;38:5-18.
4. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-314.
5. Crofford L.J., Lipsky P.E., Brooks P., et al. Basic biology and clinical application of specific cyclooxogenase-2 inhibitors. Arthritis Rheum., 2000; 43:4-13.
6. Насонов Е.Л., Цветкова Е.С., Балабанова Р.М., и др. Новые аспекты противовоспалительной терапии ревматических заболеваний: теоретические предпосылки и клиническое применение мелоксикама. Клин. медицина 1996;4:4-8.
7. Насонов Е.Л. Перспективы применения нового нестероидного противовоспалительного препарата нимесулид. Клин. фармакол. терапия 1999;8(1):65-69.
8. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы 2 и воспаления: перспективы применения препарата целебрекс. Российская ревматология 1999; 4: 2-13.
9. Signh G. Recent considerations in nonsteroidal anti-inflammatory drug gastropathy. Am. J. Med. 1998: 108 (1B):31S-38S.
10. Vane J.R., Botting R.M. Mechanism of action of anti-inflammatory drugs: an overview. In. Selective COX-2 inhibitors. Pharmacology, clinical effects and therapeutic potential. Ed. J.Vane, J.Botting. Kluwer Academic Publisher.,1997:1-17.
11. MacDonald T.M., Morant S.V., Robinson G.C., et al. Association of upper gastrointestinal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs with continues exposure: cohort study. Brit. Med. J. 1997;315:1333-1337.