Проблема остеопороза в ревматологииИзучение остеопороза при ревматических болезнях течении последних лет привлекает пристальное внимание не только ревматологов, но ученых других медицинских специальностей (3, 5). Это продиктовано несколькими обстоятельствами. Поскольку в основе ревматических заболеваний лежат тяжелые нарушения в системе иммунитета, ведущие к развитию и прогрессированию хронического воспаления, эти болезни являются уникальной моделью для расшифровки роли иммунных медиаторов в патогенезе остеопороза (1). Частота ревматических болезней (как и остеопороза) нарастает у женщин, что свидетельствует об участии половых гормонов в патогенезе обоих заболеваний. Ревматические заболевания являются одним из основных показаний к глюкокортикоидной (ГК) терапии, а остеопороз индуцированный ГК относится числу самым частых причин вторичного остеопороза (6). Имеются данные о том, что механизмы действия некоторых эффективных антиостепоретических препаратов (бисфосфонаты, активные метаболиты витамина Д, кальцитонин и др.) также могут быть частично опосредованы их влиянием на воспалительные и иммунные процессы, имеющие отношения к патогенезу как остеопороза, так и воспалительных ревматических болезней (3). Больший интерес представляет изучение биохимических маркеров костной резорбции, продукция которых может отражать не только развитие остеопороза, но и суставной деструкции при воспалительных заболеваниях суставов (11). Наконец, остеопоретические переломы относятся к числу нередких осложнений ревматических заболеваний, существенно ухудшающих качество жизни и прогноз больных. В целом, не вызывает сомнения, что анализ механизмов развития, клинико-лабораторных особенностей и подходов к профилактики и лечению остеопороза при ревматических заболеваниях имеет существенное общемедицинское значение, выходящее за рамки ревматологии. Особенно большой интерес вызывает изучение остеопороза при ревматоидном артрите (РА), для которого характерно развитие как локальной (периартикулярной) остеопении, так и генерализованной потери костной массы (8,9). Следует подчеркнуть, что периартикулярный остеопороз является хорошо известным ранним проявлений РА, развивающимся до образования костных эрозий и одним из рентгенологических диагностических признаков этого заболевания (2). При РА снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и увеличение риска переломов может ассоциируется со множеством факторов (8,9): Основные: Примечательно, что при РА наблюдается неравномерное снижение МПК в различных участках скелета, что вероятно отражает разнообразие патогенетических механизмов, лежащих в основе остеопороза при этом заболевании. Особый интерес представляет изучение связи между развитием воспаления и остеопороза при РА. Хорошо известно, что медиаторы системы иммунитета (цитокины и факторы роста) играют основную роль как в регуляции острого и хронического воспаления, так и ремоделирования костной ткани (1). Такие цитокины как интерлейкин (ИЛ)-6, ИЛ-1, фактор некроза опухоли (ФНО)-a, ИЛ-11 и др. рассматривается в качестве важных локальных медиаторов остеокласт-опосредованной костной резорбции на фоне дефицита эстрогенов при постменопаузальном остеопорозе. Примечательно, хроническое воспаление при ревматических болезнях также ассоциируется с гиперпродукцией ИЛ-1, ФНО-a и ИЛ-6 (эти цитокины определяются как "провоспалительные") и недостатком синтеза ИЛ-4, ИЛ-10 и растворимых антагонистов ИЛ-1 (ИЛ-1 ра) и др., обладающих определенной антивоспалительной активностью (2). В целом, создается впечатление, что в основе хронизации воспаления и прогрессирования остеопороза при РА лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом (врожденным или/или приобретенным) между продукцией "провоспалительных" ("проостеопоретических") и "антивоспалительных" ("антиостеопоретических") цитокинов (таблица). Изучение связи между активностью воспаления и развитием остеопороза при РА имеет не только теоретическое, но и большое практическое значение. В последние годы определение концентрации С-реактивного белка (СРБ) рассматривается как наиболее адекватный лабораторный показатель активности и прогрессирования суставной деструкции при ревматических заболеваниях (4) Основным стимулом для синтеза СРБ является ИЛ-6, который, как уже отмечалось, относится к числу важных медиаторов костной резорбции. С одной стороны при РА отмечается корреляция между снижением МПКТ в позвоночнике, бедренной кости и концентрацией СРБ (10). С другой стороны снижение МПК в различных участках скелета, особенно в кистях, является показателем воспалительной активности и прогрессирования РА (9). Сходные закономерности прослежены и ювенильном хроническом артрите (ЮХА). Относительный риск переломов костей при РА варьирует от 1,2 до 2,5 (27,35). Увеличение риска переломов ассоциируется с возрастом больных, ранним началом болезни, выраженностью инвалидизации, использованием ГК и хрупким телосложением пациентов. Интересно, что при анализе результатов с помощью мультивариантного анализа с поправкой на возраст больных выраженностью инвалидизации, оказалось, что прием ГК не увеличивал риск переломов костей. По данным C.Cooper и соавт.(10) риск переломов шейки бедра составляет 2.1, в наибольшей степени ассоциируется с нарушением функциональной активности и не зависит от приема ГК. W.Lems и соавт.(33) изучали связь между рентгенологической деформацией позвоночника и клинически выраженными переломами у больных 52 РА, леченных ГК. Деформация позвоночника была выявлена у 58% больных и 7 - они сопровождались клиническими симптомами. Развитие переломов не было связано с кумулятивной и суточной дозой ГК. Имеются сообщения о увеличении у больных РА частоты стрессорных переломов тазовых костей, в первую очередь симфиза, которые чаще развиваются у женщин в период постменопаузы. Ювенильный ревматоидный артрит(ЮРА) характеризуется локальной и генерализованной задержкой роста, а также развитием околосуставного остеопороза и позднее, генерализованной демиелинизацией костей. У детей с ЮРА наблюдается увеличение частоты переломов костей(52). По данным R.Hopp и соавт.(25) у детей с ЮРА среднее значение МПК на 6-10% ниже нормы. P. Pepmueller и соавт.(40) исследовали МПК выявили существенное снижение МПК во всех участках скелета, главным образом в кортикальных костях. Наиболее существенное снижение МПК было характерно для детей с полиартикулярной формой заболевания. Результаты клинических и популяционных исследований свидетельствуют о том, что у больных ОА(как мужчин, так и женщин) различных локалализаций и генерализованным остеоартитом наблюдается четкая тенденция к увеличение МПК скелета, прямо коррелирующая с числом пораженных суставов(9). Имеются данные о том, что наличие ОА предохраняет от переломов шейки бедра. Анализ механизмов развития ОА и остеопороза позволяет предположить, патогенетические факторы, способствующие прогрессированию ОА в определенной степени создают протективный фон в отношении развития остеопороза(15,16,26). Например имеются данные о том, что в костной ткани у больных ОА выявляется увеличение содержания инсулиноподобного фактора роста 1(ИПФР-1)(17). Последний обладает способностью стимулировать образование остеофитов, а повышение его уровня в сыворотке является прогностическим неблагоприятным показателем при ОА. В то же время известно, что ИПФР-1 оказывает анаболическое действие на костную ткань и стимулирует активность остеобластов. До недавнего времени остеопороз и остеоартроз рассматривались как взаимоисключающие заболевания, поскольку у больных остеоартрозом наблюдается тенденция к повышению МПК по данным денситометрии, особенно при исследовании позвоночника в прямой проекции. Однако, в процессе более детального исследования было установлено, что аномально высокая МПК часто является артефактом, обусловленным изменениями в позвоночнике (остеофиты, сколиоз и др.). Более того по данным Т. Fujita (30), проведшем регрессионный анализ взаимосвязи между истинным значением МПКТ трабекулярной кости и выраженности деформирующего спондилеза, развитие остеопении и дегеративных изменений в позвоночнике являются взаимосвязанными процессами, имеющими общую тенденцию к прогрессированию с возрастом. Полагают, что дефицит кальция приводит к увеличению синтеза ПТГ, что в свою очередь вызывает избыточное отложение кальция в суставном хряще. Истинная распространенность остеопороза и риск переломов костей скелета при системной красной волчанке(СКВ) не известна(46). Имеются данные о снижение МПКТ поясничного отдела позвоночника(21,30) и шейке бедра(46) у женщин молодого возраста с СКВ, не коррелирущее с суточной или кумулятивной дозой ГК. В то же время по данным P.Pons и соавт.(41) у женщин с СКВ в пременопаузальном периоде, снижение МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедренной кости ассоциируется с кумулятивной дозой ГК, но более быстро прогрессирует в начальный период ГК-терапии. У больных, длительно принимающих ГК, МПК в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра существенно не отличалось от исходных значений в течении 3х лет наблюдения. E.Morand и соавт.(37) выявили увеличение риска переломов поясничных позвонков отмечено у 44% больных, а шейки бедра - у 43%. Интересно, что снижение МПК имело место у 19% больных никогда не получавших ГК. По мнению F.Sels и соавт.(46) при СКВ снижение МПК в различных участках скелета связанно с самим заболеванием, а не только с ГК-терапией. Однако, лечение ГК увеличивает скорость потери костной массы и риск переломов костей. Полагают, что при СКВ развитие остеопороза может быть связано с различными механизмами, в том числе с активностью воспалительного процесса, патологией яичников', поражением почек, вызывающим нарушение гидроксилирования витамина D, развитием вторичного гиперпаратиреоза, ограничением подвижности больных, ограничением инсоляции, лечением ГК, гепарином и непрямыми антикоагулянтами и др. Особое значение в может иметь недостаточность яичников, индуцированная лечением цитостатиками, особенно циклофосфамидом, частота которой колеблется от 12% до 83%. Несмотря на высокую частоту остеопороза при СКВ, создается впечатление, что у многих больных она все же не совсем соответствует тяжести заболевания и интенсивности ГК-терапии. Это позволяет обсуждать существование "анти-резорбтивных" механизмов, в определенной степени компенсирующих негативное воздействие перечисленных факторов на костную ткань. Последние могут быть связаны с особенностями метаболизма половых гормонов и характером иммунных нарушений, лежащих в основе развития СКВ. Так например, у больных СКВ наблюдается усиление 16 альфа гидроксилирования эстрадиола и избыточное образование метаболитов эстрогенов, ингибирующих остеокласт-опосредованную костную резорбцию(31). Другой предполагаемый защитный механизм ассоциируется с продукцией PDN-21(катакальцин) - карбокситерминального фланкированного пептида, который кодируется геном кальцитонина. Известно, что катакальцин принимает участие в метаболизме кальция и фосфора и обладает способностью ингибировать костную резорбцию. По данным M.Navarro и соавт.(38) у больных СКВ, леченных ГК, наблюдается существенное увеличение концентрации катакальцина по сравнению с нормой, а у больных с остеопорозом сывороточная концентрация катакальцина ниже, чем у больных без остеопороза. Наконец, имеются данные о том, что при СКВ увеличение синтеза провоспалительных цитокинов(ФНО-альфа и ИЛ-6), играющих важную роль в развитии остеопороза, хотя и коррелирует активностью патологического процесса, менее выражено по сравнению с РА и другими воспалительными заболеваниями(23). Остеопороз является нередким осложнением анкилозирующего спондилоартрита(АС). Имеются данные о том, что у больных с АС уже на ранних стадиях болезни наблюдается существенное снижение костной массы поясничном отделе позвоночника и головке бедренной кости. Интересно, что по мере прогрессирования заболевания различия МПК в поясничном отделе позвоночника у больных АС по сравнению с возрастной нормой нивелируются, но нарастает снижение МПК в головке бедренной кости и костях запястья. Частота переломов позвоночника у больных АС не известна, что в первую очередь связано с трудностями визуализации переломов у больных с выраженными изменениями в позвоночнике. По данным проспективного исследования 111 больных АС у 15 были обнаружены некомпрессионные переломы позвоночника(43). Таким образом остеопороз и переломы костей являются потенциально не редким, но плохо диагносцируемым осложнениями АС. Данные, касающиеся роли ГК в развитии остеопороза при РА противоречивы. Несмотря на то, что способность ГК индуцировать развитие остеопороза не вызывает сомнений (6), у больных РА имеет место много других факторов, оказывающих негативное влияние на массу костной ткани (хроническое воспаление, нарушение двигательной активности и др.). Необходимо иметь ввиду, что наиболее быстрая потеря костной массы наблюдается в течении первых 6-12 мес от начала ГК-терапии. При оценке влияния ГК на развитие остеопороза при РА необходимо принимать во внимание особенности патогенеза этого заболевания и механизмов действия ГК. Полагают, что околосуставной остеопороз, выявляемый на ранней стадии РА, связан с синтезом провоспалительных цитокинов в клетками, инфильтрирующими синовиальную оболочку сустава, а генерализованный остеопороз, развивающийся на более поздних стадиях болезни, рассматривают как следствие хронического ревматоидного воспаления так и нарушения функциональной активности больных. Имеются данные о том, что адекватная терапия низкими дозами ГК (5-7,5 мг/сут) ассоциируется с менее выраженным снижением МПК, чем лечение очень высокими (>10 мг/сут) или очень низкими (< 5 мг/сут) дозами ГК (10). В этой связи привлекает внимание и тот факт, что у некоторых больных РА наблюдается гипоталямический дефект синтеза кортизола ("скрытая" надпочечниковая недостаточность), что рассматривается в качестве дополнительного фактора хронизации воспаления при этом заболевании (16). Эти данные позволяют предположить, что низкие дозы ГК (не превышающие физиологическую замещающую дозу) у некоторых больных РА могут обладать определенным антиостеопоретическим действием за счет улучшения подвижности суставов и уменьшения выраженности воспаления. Большой интерес представляет изучение биохимических показателей, отражающих резорбцию костной ткани, гиперпродукция которых рассматривается как характерное биохимическое нарушением при РА (9,11). Полагают, что некоторые из них могут быть чувствительными лабораторными индикаторами не только костной резорбции, но и суставной деструкции (11). По данным экспериментальных исследований у крыс с адъювантным артритом наблюдается увеличение экскреции пиридинолина (ПИР) с мочой, которое наблюдается уже в течении первых 2 нед после индукции артрита и коррелирует с клиническими признаками воспаления. Уровень деоксипиридинолина (Д-ПИР) в моче повышается позже и более тесно связан со снижением МПК. Примечательно, что введение ингибиторов коллагеназ ассоциируется со снижением экскреции ПИР и Д-ПИР (11). При РА гиперэкскреция ПИР хорошо коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами воспалительной активностью заболевания, тяжестью суставной деструкции и длительностью болезни (7). Так, С.Astbury et al. (7), разделив больных РА на несколько групп ("ранний", "умеренный". "тяжелый" и "поздний" РА) обнаружили, что уровень ПИР и Д-ПИР коррелирует с показателем общей выраженности костной деструкции, но не с применением ГК. A.Gough et al. (10) обнаружили, что высокая экскреция ПИР (но не Д-ПИР) ассоциируется с уменьшением костной массы шейки бедра и увеличением концентрации СРБ. По данным W.Marhoffer et al. (12) у больных анкилозирующим спондилоартритом уровень ПИР в моче коррелирует с СОЭ и СРБ. В недавнем исследовании было показано, что при РА уровень ПИР коррелирует не только с СОЭ и СРБ, но увеличением концентрации показателей, характеризующих активацию клеточного иммунитета (растворимые ИЛ-2Р и неоптерин). (13). Несомненный интерес представляют результаты исследования коллагена типа I плюс карбокситерминального пептида (ICTP), увеличение сывороточного уровня которого весьма характерно для постеменопаузального остеопороза (16). Примечательно, что по данным ряда авторов при РА увеличение уровня ICTP в сыворотке (или синовиальной жидкости) коррелирует с активностью синовита в нескольких суставах, СРБ и СОЭ и индексом Ларсена, являлось наиболее адекватным показателем прогрессирования деструкции в суставах и не зависело от лечения ГК (11). Таким образом, результаты исследования биохимических маркеров маркеров свидетельствуют о том, что у больных РА наблюдается увеличение костной резорбции в отсутствии увеличения формирования костной ткани, что соответствует предполагаемым механизмам развития остеопороза при этом заболевании. При этом увеличение продукции маркеров костной резорбции является также и биохимическим показателем активности заболевания. По мнению R.Greenwald (11), те препараты, на фоне лечения которыми наблюдается снижение концентрации ПИР и Д-ПИР (на 50%) в течении 3 мес терапии, потенциально могут рассматриваться как истинные "базисные" противоревматические препараты. В целом, при хронических заболеваниях суставов как у взрослых, так и у детей скорость потери костной массы и увеличение уровня биохимических маркеров костной резорбции является индикатором системного катаболического процесса, отражающего активность воспаления, исследование которого в динамике может иметь очень важное клиническое и прогностическое значение (14). В подходах к ведению больных ревматическими заболеваниями, осложненных развитием остеопороза и/или имеющих высокий риск его развития можно условно выделить два взаимосвязанных направления. Первое направлено на предотвращение остеопороза у лиц, имеющих факторы риска этой патологии, а именно пожилой (более 50 лет у женщин и 60 лет у мужчин), высокая активность воспалительного процесса (особенно при РА, ЮХА и анкилозирующем спондилоартрите) неблагоприятный семейный анамнез по остеопоретическим переломам, ранняя менопауза, аменорея, лечение глюкокортикоидами, хронические воспалительные заболевания и др.) и особенно у лиц с "преклиническим остеопорозом", (остеопения), проявляющимся умеренным снижением минеральной плотности костной ткани (МПК) по данным остеоденситометрии (менее 2 - 2,5 стандартных отклонений от пиковой костной массы); 2. Лечение больных с остеопорозом (снижение МПК более 2,5 стандартных отклонений от пиковой костной массы) и с остеопоретическими переломами. В настоящее время с целью профилактики и лечения остеопороза приревматических заболеванияхиспользуют разнообразных лекарственных средств, которые условно подразделяют на несколько групп: 1. Препараты, обеспечивающие положительный кальциевый баланс (кальций, витамин D, активные метаболиты витамина D, тиазиды); 2. Препараты, преимущественно подавляющие резорбцию костной ткани (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты; 3. Препараты, преимущественно стимулирующие образование костной ткани (производные фтора, анаболические стероиды, паратиреоидный гормон); 4. Препараты, улучшающие "качество" костной ткани ? (бисфосфонаты, метаболиты витамина D); 5. Другие (иприфлавон, оссеин-гидроксиапатит). Общая характеристика зарегистрированных в России антиостеопоретических препаратов представлена в таблице 2. Важнейший элемент всех профилактических и лечебных программ при остеопорозе - обеспечение достаточного потребления кальция, который в детском и юношеском возрасте необходим для достижения оптимальной пиковой костной масс, а во взрослом возрасте у женщин - для предотвращения возможности развития остеопении во время беременности и в послеродовом периоде. Кроме того, поскольку витамин D-зависимое снижение абсорбции кальция в кишечнике относится к числу универсальных факторов патогенеза практически всех форм остеопороза, особенно сенильного и глюкокортикоидного (ГК), препараты кальция обычно рекомендуют сочетать с приемом витамина D. Фактически прием кальция (1000-2000 мг/сут) и витамина D (400-800 МЕ/сут) показан подавляющему большинству женщинам после менопаузы, а также всем женщинам и мужчинам пожилого и старческого возраста независимо от наличия фактором риска остеопороза и значения МПКТ по данным остеоденситометрии. Препараты кальция являются обязательным компонентом лечения остеопороза специфическими антиостеопоретическими средствами (эстрогены, кальцитонин, бисфосфонаты, фторидами и др). Необходимо также иметь ввиду, что прием кальция после прекращения терапии антиостеопоретическими препаратами в определенной степени позволяет затормозить реактивное усиление костной резорбции (феномен "рикошета"). Определенной профилактической активностью вероятно обладают и тиазидные диуретики, уменьшающие потерю кальция с мочой. Однако, назначение только препаратов кальция и витамина D, не всегда позволяет предотвратить потерю костной массы, что диктует необходимость назначение специфической антиостеопоретической терапии, которая должна проводится в течении всей жизни пациентов. По мнению большинства исследователей основным методом лечения постменопаузального остеопороза является так называемая гормональная заместительная терапия (ГЗТ), основанная на применении эстрогенов или их комбинации с прогестагенами. ГЗТ предотвращает потерю костной массы в любых участках скелета, она эффективна у женщин в ранний период хирургической или естественной менопаузы и у женщин с выраженным остеопорозом. Для получения максимального эффекта ГЗТ должна начинаться в ранний период менопаузы и продолжаться в течение всей жизни пациенток. Важное значение имеет тот факт, что ГЗТ позволяет снизить частоту сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы (ИБС, инсульт) и болезни Альцгеймера. Это связывают со способностью эстрогенов положительно влиять на биохимические нарушения, возникающие у женщин в период менопаузы, а именно нормализовывать концентрацию сывороточных липопротеидов, подавлять окислительную модификации липопротеидов низкой плотности, увеличивать артериальный кровоток, фибринолитическую активность Кроме того, эстрогены способствуют росту холинэргических нейронов, предохраняют нейроны от воздействия токсических факторов и амилоида-b, что и определяет их профилактическое действие в отношении болезни Альцгеймера. Основной проблемой, возникающей в процессе ГЗТ, является увеличение риска злокачественных образований эндометрия и молочной железы. Риск рака эндометрия (но не рака молочной железы) можно снизить при сочетанном применении эстрогенов и прогестагенов. При планировании длительного проведения ГЗТ необходимо иметь в виду, что риск рака молочной железы повышается у женщин старше 60 лет, особенно при наличии семейного анамнеза. Предполагается, что ГЗТ особенно показана женщинам, у которых имеется сочетание факторов риска остеопороза и ИБС. Женщинам с удаленой маткой можно проводить монотерапию эстрогенами, а женщинам с сохраненной маткой - комбинированную терапию эстрогенами/прогестагенами. Недавно для лечения остеопороза начали применять препарат тиболон - синтетический аналог половых гормонов, по структуре напоминающий норэтинодрил, обладающий эстрогенными, прогестагеными и андрогенными свойствами, лечение которым более безопасно в отношении риск рака эндометрия. Перспективное направление в лечении остеопороза связано с применением агонистов/антагонистов эстрогеновых рецепторов (тамоксифен и особенно ралоксифен). Высокой антиостеопроретической активностью обладают препараты кальцитонина. Основным фармакологическим эффектом кальцитонина является ингибиция ОК-опосредованной костной резорбции, что и определяет его эффективность при всех основных формах остеопороза (после овариэктомии, постменопаузальном, сенильном и глюкокортикоидном). Наиболее эффективным и безопасным препаратом этой группы является синтетический кальцитонин лосося - миакальцик, который ранее выпускался в лекарственной форме для парентерального введения, а в настоящее время - в виде аэрозоля для интраназального применения. Лечение интраназальным миакальциком очень хорошо переносится больными, даже теми из них, у которых отмечены побочные эффекты при парентеральном введении препарата. Важно иметь ввиду, что миакальцик проявляет разнообразные благоприятные системные эффекты, не связанные с влиянием на кальциевый гомеостаз, включая анальгетический, противовоспалительный, антигистаминный, антистрессорный и гастроинтестинальный, которые могут иметь очень важное значение в плане коррекции сопуствующей патологии и влиять на выбор антиостеопоретической терапии у конкретного больного. Например, имеются данные о том, что назначение миакальцика больным ревматоидным артритом ассоциируется с уменьшением клинических и лабораторных (СОЭ, СРБ) признаков активности заболевания. Прогресс в лечении и профилактике остеопороза несомненно связан с внедрением в клиническую практику бисфосфонатов. Бисфосфонаты (ранее ошибочно их называли дифосфонатами) являются синтетическими аналогами неорганического пирофосфата (Рi-О-Рi), обладающего, по крайней мере in vitro, свойствами эндогенного регулятора костного обмена. Бисфосфонаты отличаются от пирофосфата тем, что атом кислорода у них заменен на атом углерода (Р-С-Р), благодаря чему они приобретают устойчивость к ферментному гидролизу сывороточными пирофосфатазами. Кроме того, наличие молекулы углерода, позволяет, проводя разнообразные замены боковых цепей, синтезировать препараты с различными биологическими характеристиками. По данным экспериментальных исследований бисфосфонаты ингибируют костную резорбцию и предотвращают остеолиз, индуцированный многими факторами (ПТГ, ретионоиды, кальцитриол, цитокины, иммобилизация, введение гепарина, ГК, тироксина, недостаточность гонад, злокачественные новообразования), имеющими патогенетическое значение в развитии различных форм остеопороза у человека. Одним из наиболее эффективных и хорошо охарактеризованных препаратов этой группы является аминобисфосфонат алендронат. У женщин в постменопаузе, леченных алендронатом, наблюдается достоверное снижение частоты переломов позвоночника, а также непозвоночных переломов, включая перелом шейки бедра. Эти данные позволяют рассматривать алендронат в качестве одного из наиболее эффективных из существующих в настоящее время антиостеопоретических препаратов. Основными побочными эффектами бисфосфонатов являются желудочно-кишечные нарушения: дискомфорт и боли в животе, а также диарея, эрозивный эзофагит. Недавно было показано, что алендронат несколько замедляет заживление желудочных эрозий, индуцированных нестероидными противовоспалительными препратами (НПВП). Эти данные, хотя и являются предварительными, должны учитываться при сочетанном применении бисфосфонатов и НПВП. Поскольку витамин D в физиологических концентрациях позволяет в определенной степени компенсировать только гиповитаминоз D, но не влияет на другие витамин D-зависимые механизмы остеопороза, для лечения остеопороза все шире используются активные (или гормональные) формы витамина D (кальцитриол и альфакальцидол), механизмы действия которых связаны с воздействием не только на обмен кальция, но и на функциональную активность ОБ, а также мышечную ткань, ЦНС и систему иммунитета. Кальцитриол идентичен наиболее активному метаболиту витамина D, 1,25-дигидроксихолекальциферол [1,25-(ОН)2D3], который образуется в почках и является конечным продуктом метаболизма витамина D. Альфакальцидол - химический предшественник кальцитриола, который в организме человека быстро трансформируется в печени и костях в 1,25-(ОН)2D3. Альфакальцидол может иметь определенные преимущества перед кальцитриолом, в первую очередь в плане снижения частоты побочных эффектов (гиперкальциемии и гиперкальциурии). Это связывают с особенностями метаболизма альфакальцилода, который, в отличие от кальцитриола, является "пролекарством". Предполагается, что кальцитриол, связываясь напрямую с рецепторами для витамина D в кишечнике, более сильно увеличивает абсорбцию кальция в кишечнике, чем подавляет синтез ПТГ. Напротив, альфакальцидол не оказывает непосредственного эффекта на абсорцию кальция в кишечнике, поскольку в начале должен подвергнуться трансформации в 1,25(ОН)2D в печени. Поэтому альфакальцидол обладает более физиологическим действием, примерно в одинаковой степени усиливая абсорбцию кальция и ингибируя синтез ПТГ. Отмечено, что кальцитриол и альфакальцидол примерно в равной степени тормозят потерю костной массы в кортикальных и трабекулярных костях, улучшают общее состояние больных и снижают интесивность боли в костях скелета. Доза альфакальцидола (1 мкг/сут) по антиостеопоретической активности эквивалентна дозе кальцитриола (0,5 мкг/сут.). Установлено, что альфакальцидол весьма эффективно предотвращает потерю костной массы (по крайней мере в поясничном отделе позвоночника) у больных различными формами остеопороза. Особенно показано использование альфакальцидола у больных с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D, например, при почечной недостаточности и вероятно при ревматоидном артрите (РА), что определяется иммуномодулирующими эффектами этих препаратов. Однако, поскольку лечение альфакальцидолом потенциально может приводить к гиперкальциурии и гиперкальцимии, необходимо тщательно мониторировать уровень кальциемии и кальциурии. Основными представителями лекарственных средств, стимулирующих образование костной ткани являются фторид натрия и двухнатриевый монофлюорофосфат, представляющие собой "пролекарства" иона фтора. В фармакологических концентрациях фториды способствуют образованию стабильных апатитов в костной ткани, что делает костную ткань более устойчивой к остеоклас (ОК)-опосредованной костной резорбции. В опытах in vitro показано, что фториды оказывают митогенное действие на предшественники остеобластов (ОБ) и таким образом проявляюи анаболической действие на костную ткань. Общим недостатком фторидов является довольно узкое "терапевтическое окно" и большие колебания биодоступности препаратов у отдельных пациентов. Для того чтобы избежать потенциального остеогенного эффекта и развития остеомаляции на фоне лечения фторидами, их необходимо сочетать с препаратами кальция. Однако, прием препаратов кальция (или пищи с высоким содержанием кальция) приводит к снижению всасывания фторида натрия. У больных, леченных фторидом натрия описано развитие дефицита кальция, связанного с развитием вторичного гипопаратиреоза, который не поддается коррекции даже на фоне приема адекватного количества кальция. В то же время имеются данные о том, что сочетанное применение витамина D и особенно метаболитов витамина D на фоне лечения фторидами, с одной стороны, усиливает стимулирующее влияние последних на ОБ, с другой стороны, позволяет снизить риск дефекта минерализации. Определенное место в лечении и профилактики остеопороза занимает препарат оссеин-гидроксиапатит. В состав оссеина входят коллаген и неколлагеновые пептиды и белки, часть из которых обладает биологической активностью трансформирующего фактора роста-b, инсулиноподобного фактора роста I и I и остеокальцина, которые обладают способностью стимулировать образование костной ткани. Предполагается, что препарат обладает двойной активностью: оказывает анаболический эффект на костную ткань за счет активации ОБ и антирезорбтивное действием, ингибируя активность ОК. Имеются данные об эффективности остеогенона при постменопаузальном остеопорозе, ГК-индуцированном остеопорозе и остеопорозе, индуцированном гепарином. Препарат отличается очень хорошей переносимостью и очень редким развитием побочных эффектов. Однако, несмотря на существования большого числа лекарственных средств, различающихся по химической структуре и механизмам действия, проблема выбора метода антиостеопоретической терапии требует дальнейшего изучения. Хотя на фоне лечения всеми препаратами наблюдается выраженное в большей степени увеличение МПК костей скелета, только для некоторых из них доказана способность реально снижать частоту переломов костей скелета (таблица 3). На практике выбор того или иного препарата должен определяться скоростью снижения МПК, наличием сопутствующих заболеваний, стоимостью терапии, индивидуальной переносимостью и возможностью мониторировать развитие побочных эффектов (таблица 3 и 4). Например, при назначении ГЗТ вероятно следует учитывать не только риск рака молочной железы, но и тяжесть климактерических реакций, наличие факторов риска ИБС, возможность пациенток адаптироваться к возобнавлению вагинальных кровотечений и тд. Лечение фосамаксом не всегда удобно из-за особенностей приема препарата, связанных с его крайне низкой биодоступностью. На фоне применения альфакальцидола необходим тщательный контроль за уровнем кальция в сыворотке и моче. Кроме того, антиостеопоретическая активность альфакальцидола при постменопаузальном остеопорозе у женщин, потребляющих адекватное количества кальция, требует дальнейшего подтверждения. В то же время имеются данные о положительном влиянии метаболитов витамина D на сопуствующие факторы, увеличивающие риск переломов костей скелета, а именно мышечную силу, нервно-мышечную проводимость и др. Определенные примущества имеет миакальцик, лечение которым не требует мониторинга. Учитывая хорошую анальгетическую активность миакальцика, лечение этим препаратом особенно показано больных с сопуствующими болям например связанным с остеопоретическими переломами. Весьма сложной задачей является оценка эффективности антиостеопоретической терапии. Динамическое исследование МПК с помощью остеоденситометрии позволяет оценить эффективность терапии не ранее чем через 6-12 мес от начала лечения. В этой связи большие надежды возлагают на широкое внедрение биохимических маркеров костной резорбции, исследование которых позволяет получить более полную информацию о риске развития постменопаузального остеопороза, особенно у женщин с исходно умеренным снижением МПК и быстро в течении (3х мес) оценить эффективность антиостеопоретической терапии.
Таблица. Медиаторы воспаления и остеопороза при РА Литература:
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
