Иммунопатология ревматоидного артрита и остеопороз: новые данныеВ настоящее время остеопороза рассматривается как одна из актуальных проблем современной ревматологии (4,5,7). Полагают, что хронический воспалительный процесс, составляющий основу воспалительных ревматических болезней, увеличивают риск развития различных сопутствующих заболеваний, особенно вторичного остеопороза (5). Особенно пристальное внимание привлечено к изучению остеопороза при наиболее распространенном хронического воспалительного заболевания человека - ревматоидном артрите (РА). Впервые развитие остеопороза при РА было описано более 100 лет назад (15 ). В настоящее время установлено, что для РА характерна как локальная (периартикулярная) остеопения, так и генерализованная потеря костной массы (31,37). При этом периартикулярный остеопороз является ранним проявлений РА, развивающимся до образования костных эрозий. Полагают, что в развитии остеопороза при РА важную роль играют различные факторы, такие как возраст пациентов, тяжесть заболевания, генетическая предрасположенность к развитию остеопороза, гормональные нарушения и др. Однако, особый интерес вызывает изучение роли иммуновоспалительных нарушений, непосредственно связанных с патогенезом РА (3). Напомним, что основу воспаления составляет каскад биохимических и иммунологических процессов, регуляция которых осуществляется очень большим числом гуморальных медиаторов. Среди них особое место занимают цитокины - низкомолекулярные белковые молекулы, обеспечивающие процесса межклеточных коммуникаций, к которым относятся колониестимулирующие факторы (КСФ), факторы роста, интерлейкины (ИЛ), хемокины, фактор некроза опухоли (ФНО) и интерфероны (ИФН). Каждый цитокин (или группа цитокинов) обладают перекрещивающейся, синергической или ингибирующей активностью по отношению к другим цитокинам. Это свойство цитокинов обеспечивает оптимальное развитие иммунного ответа, в рамках так называемой "цитокиновой сети" (cytokine network). Последняя рассматривается как саморегулирующаяся система, в функционировании которой, наряду с самими цитокинами, принимают участие другие молекулы, в том числе антагонисты цитокиновых рецепторов, растворимые рецепторы цитокинов, антител к цитокинам, ингибиторные белки и др. По современным представлениям, характер иммунного ответа, во многом определяющий особенности развития воспаления при различных заболеваниях человека, зависит от преимущественной активации определенных субпопуляций Т-лимфоцитов (главным образом CD4+), которые обладают способностью синтезировать цитокинов различных типов (11). Условно выделяют 3 субпопуляции Т-лимфоцитов, которые обозначаются как Th1, Th2 клетки и Тh0 клетки. К цитокинам Th1 типа относят ИЛ-2, ИЛ-12, ИФ-g, ИЛ-17 и в, определенной степени, ФНО-a, а цитокинам Th2 типа - ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-13. Профиль синтеза цитокинов, соответствующий представленным характеристиками Th1- или Th2- клеток, но не обязательно опосредуемый именно CD4+Т-лимфоцитами, определяется соответственно как Th1- и Th2-типы иммунного ответа. Предполагают, что Th2 цитокины обеспечивают в первую очередь хелперный сигнал в отношении синтеза антител и принимают участие в развитии аллергических реакций, в то время как Th1 цитокины вовлечены в реакции клеточного иммунитета, а именно гиперчувствительность замедленного типа, воспаление, клеточная цитотоксичность (11). Характерной особенностью цитокинов, синтезирующихся Th1- и Th2-клетками, является ингибиция дифференцировки и эффекторных функций реципроктных фенотипов Th клеток в рамках "цитокиновой" сети. РА - мультифакториальное заболевание неизвестной этиологии, в развитии которого принимают участие множество факторов: внешней среды, иммунных, генетических, гормональных и др. (1). В основе патогенеза РА лежат два тесно взаимосвязанных процесса: 1). Антиген - специфическая (аутоиммунная) активации CD4+ Т-лимфоцитов по Th1 типу, характеризующаяся избыточным синтезом интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-g и ИЛ-17; 2). Дисбаланс между гиперпродукцией про-воспалительных цитокинов преимущественно макрофагальной природы, таких как фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, и др. и анти-воспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1, растворимые ФНО-a рецепторы), с преобладанием продукции первых над вторыми (20,22). Только на поздних стадиях в патогенезе РА начинают преобладать индуцированные хроническим воспалением автономные ("опухолеподобные") процессы, обусловленные соматической мутацией синовиальных клеток и дефектами апоптоза (гиперэкспрессия гена опухолевой супрессии р53, мутация H-ras гена и др.) (32). Данные касающиеся роли нарушений в системе иммунитета в развитии суставной деструкции и остеопороза суммированы в недавно опубликованных обзорах (3,5,33). Не вызывает сомнения, что при РА эти процессы протекают паралельно и их основе лежат общие механизмы, связанные с дисбалансом (врожденным или/или приобретенным) между продукцией "провоспалительных" ("проостеопоретических") и "антивоспалительных" ("антиостеопоретических") цитокинов (таблица 1). В последние года появились некоторые новые данные, касающиеся связи между воспалением и остеопорозом при РА. Полагают, что цитокины, синтезирующиеся Т-клетками в процессе их активации играют важную роль не только в инициации воспалительного процесса, но и регуляции функциональной активности ОБ и ОК. (39). Один из механизмов может быть связан со способностью некоторых цитокинов (ФНО-a и ИЛ-13) усиливать экспрессию сосудистой молекулы адгезии-1 (VCAM-1) на ОБ, что приводит к усилению аккумуляции предшественников ОК в зоне формирования костной ткани. Установлено, что ОБ экспрессируют VCAM-1, а активированные Т-клетки прикрепляются к ОБ посредством интегриновых рецепторов (VLA-4). Оказалось также, что VCAM-1 принимает участие в процессе взаимодействия стромальных клеток и предшествеников ОК на ранних этапах остеокластогенеза. Не менее важное значение в этом процессе могут играть хемокины, которые секретируются как Т-лимфоцитами, так и ОБ. В недавних исследованиях были получены новые данные о роли цитокинов, таких как ИЛ-17 и суперсемейства ФНО рецепторов в развитии остеопороза и костной деструкции при РА. ИЛ-17 - недавно открытый провоспалительный Th1 цитокин, синтезируется Т-клетками с фенотипом CD45RO+ (Тh1-клетки памяти) (10). и выявляется в повышенном количестве в синовиальной жидкости и ткани при РА (18). ИЛ-17 обладает способностью стимулировать синтез ПГЕ2, индуцируемой формы оксида азота и хемокинов, а также усиливать резорбирующую активность ФНО-a (41). При инкубации с клетками-предшественниками ОК и ОБ, ИЛ-17 стимулирует остеокластогенез (27), причем диференцировка предшественников ОК подавляется при инкубации с ингибиторами индуцируемой изоформы циклооксигеназы (ЦОГ)-2. Полагают, что ИЛ-17 индуцирует синтез фактора дифференцировки остеокластов (ФДО), мембранного белка, который стимулирует дифференцировку предшественников ОК в зрелые ОК и ингибирует синтез фактора ингибирующего остеокластогенез (ФИО), являющегося рецептором для ФДО (27). Представителем семейства ФНО рецепторов является остеопротегерин (ОПГ), который также обладает способностью ингибировать дифференцировку ОК. При изучении трансгенных мышей с гиперэкспрессией ОПГ было показано, что у них развивается поражение костей скелета по типу остеопетроза, связанного с снижением числа и активности ОК (40). Специфический лиганд ОПГ представляет собой цитокин, относящийся к семейству ФНО-a, который получил название ОПГ лиганд (29) или стеокласт-активирующий фактор (44), также известный как TRANCE (43) или RANKL (12). ОПГ лиганд - мощный стимулятором остеокласт-опосредованной костной резорбции. В сочетании с макрофагальным колониестимулирующим фактором, ОПГ лиганд способствует дифференцировке ОК из предшественников (29), а при введении лабораторным животным индуцирует развитие гиперкальциемии (17). О важности взаимодействия ОПГ и ОПГ лиганда в развитии остеопороза свидетельствует тот факт, что у мышей с дефектом функционально активного гена, кодирующего синтез ОПГ наблюдается развитие тяжелого остеопороза, сопровождающегося очень высоким уровень костного обмена, а у гетерозиготных мышей развивается умеренное снижение МПКТ (16). С другой стороны у мышей -гетерозигот по дефектному гену ОПГ лиганда развивается остеопетроз, а ОК полностью теряют способность резорбировать костную ткань (28). ОПГ и ОПГ лиганд синтезируются стромальными клетками и ОБ, а их экспрессия регулируется гормонами, цитокинами, простагландинами, принимающими участие в ремоделировании костной ткани и паатогенезе РА (таблица 2). Например ПГЕ2,, индуцирующий костную резорбцию, усиливает экспрессию ОПГ лиганда и снижает экспрессию ОПГ. С другой стороны такие цитокины, играющие важную роль в иммунопатогенезе РА, такие как ФНО-a и ИЛ-1b, усиливают экспрессию ОПГ лиганда.в большей степени, чем ОПГ (26). Наряду с регуляцией костного метаболизма ОПГ и ОПГ лиганд, экспрессируясь на Т-лимфоцитах и дендритных клетках и играют важную роль в развитии иммунного ответа (12,43). Это дает основание предположить, что активированные Т-лимфоциты, составляющие инфильтрат синовиальной оболочки сустава и присутствующие в кровяном русле у больных РА могут синтезировать ОПГ лиганд, индуцирующий локальную костную резорбцию, а возможно и генерализованную потерю костной массы при РА. Уровень С-реактивного белка (СРБ) - наиболее чувствительный и специфичный лабораторный параметр воспалительной активности при воспалительных заболеваниях человека, включая РА (6,36,38). Синтез СРБ происходит в печени и регулируется провоспалительными цитокинами, в первую очередь ИЛ-6, а также ИЛ-1 и ФНО (2,14,25,45), которые играют важную роль в патогенезе РА. При РА уровень СРБ коррелирует с прогрессированием эрозивного процесса в суставах (13,19,30,42) и скоростью потери костной массы в позвоночнике и бедренной кости (21,23,34), а также биохимическими показателями, отражающих резорбцию костной ткани, концентрация которые в свою очередь чувствительными лабораторными индикаторами не только костной резорбции, но и суставной деструкции (8,24). Например, при РА гиперэкскреция пиридинолина (ПИР) и дезоксипиридинолина (Д-ПИР) хорошо коррелирует с клиническими и лабораторными параметрами воспалительной активностью заболевания, тяжестью суставной деструкции и длительностью болезни. В недавнем исследовании P. Oelzner и соавт. (35), которые обследовали 167 больных РА, было обнаружена, что уровень ПИР коррелирует с СОЭ, СРБ, а также маркерами активации клеточного иммунитета (растворимыми ИЛ-2 рецепторами и неоптерином). Сходные данные получены в нашем исследовании, в процессе которого обследовано 60 больных с достоверным РА, в том числе 30 женщин с сохранным менструальным циклом (группа 1) и 30 женщин в постменопаузе (группа 2) (таблица 3). Минеральная плотность костной ткани (МПКТ) в различных отделах скелета (поясничный отдел позвоночника, проксимальный отдел бедренной кости и дистальный отдел предплечья) исследовалась методом двойной (биэнергетической) рентгеновской абсорбциометрии (ДРА) на аппаратах DTX-200 ("Osteometer", Дания) (кости предплечья) и QDR 1000 ("Hologic", США). (поясничный отдел позвоночника и проксимальный отдел бедренной кости). Уровень СРБ определяли иммуноферментным методом (ИФМ), подробно описанным в наших предыдущих публикациях (6,9), а концентрацию Д-ПИР в моче ИФМ с использованием коммерческих наборов ("Metra Biosystems" США) согласно инструкции фирмы-изготовителя и рассчитывали с учетом концентрации креатинина мочи. В результате проведенных исследований обнаружено, что у больных РА, у которых отмечалось стойкое увеличение концентрации СРБ, наблюдается достоверное снижение МПКТ во всех исследуемых участках проксимального отдела бедра, по сравнению с больными с нормальным или умеренно повышенным уровнем СРБ, а у больных в постменопаузе - и поясничного отдела позвоночника. В обеих группах больных выявлена достоверная негативная корреляция между концентрацией СРБ и МПКТ шейки бедра (р = 0,01) и достоверная взаимосвязь между концентрацией Д-ПИР и СРБ (р =0,04). Таким образом, при РА скорость потери костной массы является индикатором системного катаболического процесса, отражающего активность воспаления, связано с активацией системы иммунитета и дисбалансом между синтезом провоспалительных и антивоспалительных цитокинов. Изучение лабораторных показателей активации системы иммунитета и воспаления, МПКТ и биохимических маркеров костной резорбции может иметь очень важное для расшифровки патогенетических механизмов вторичного остеопороза и разработки новых методов его профилактики и лечения.
Таблица 1. Медиаторы воспаления и остеопороза при РА
Таблица 2. Медиаторы, индуцирующие экспрессию ОПГ и ОПГ лиганда и воспаление (по 20 в собственной модификации).
Таблица 3. Связь между МПКТ (г/см2 ) и концентрацией СРБ у больных РА с сохраненным менструальным циклом (группа I) и в постменопаузе (группа II). Литература:
|
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
