Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза

Лечение остеопороза (ОП) представляет трудную задачу. так как это заболевание имеет гетерогенную природу, как правило, поздно диагностируется, протекает длительно, со спонтанными обострениями и периодами ремиссии. Терапия ОП предполагает решение следующих задач: 1) замедление или прекращение потери массы кости; 2) улучшение качества кости и повышение ее прочности; 3) нормализация нарушенных процессов костного ремоделирования; 4) предотвращение переломов костей; 5) улучшение состояния пациента, расширение его двигательной активности, максимальное восстановление трудоспособности при клинически выраженном ОП.

Можно выделить три принципа профилактики и лечения ОП. Первый - этиологический: лечение основного заболевания при вторичном ОП или коррекция либо отмена "ятрогенных" в отношении ОП препаратов. Второй - симптоматический: применение диеты, сбалансированной по солям кальция, фосфора, белку, прием препаратов солей кальция, дозированные физические нагрузки, лечебная физкультура, при выраженном ОП - ортопедическое лечение, обезболивающие средства и мышечные миорелаксанты. Третий - основной принцип лечения ОП - патогенетический, направленный на нормализацию процессов устного ремоделировани [2].

Все средства патогенетической терапии и профилактики ОП можно условно по преобладающему механизму действия разделить на три группы: 1) средства, преимущественно угнетающие костную резорбцию (эстрогены, селективные модуляторы эстрогенных рецепторов, кальцитонины, бисфосфонаты); 2) препараты, стимулирующие костеобразование (фториды, соматотропный гормон, фрагменты синтетического паратиреоидного гормона, анаболические стероиды, андрогены); 3) препараты многопланового действия (витамин D и его активные метаболиты, иприфлавон, остеогенон). Современные критерии эффективности лечения ОП предполагают: оценку динамики минеральной плотности костной ткани (МПКТ) по данным костной денситометрии; оценку влияния терапии на биохимические маркеры метаболизма костной ткани, на частоту возникновения новых переломов костей по данным рентгенографии, а также на клинические проявления ОП. При изучении новых лекарственных средств для лечения ОП наиболее информативна оценка динамики гистоморфометрических показателей костного обмена.

До последнего времени в странах Северной Америки и Западной Европы лечение эстрогенами (одними или в сочетании с гестагенами) считалось золотым стандартом терапии постменопаузального ОП и его профилактики, так как наряду с замедлением костных потерь, снижением частоты переломов костей и снижением показателей резорбции костной тани, гормонозаместительная терапия (ГЗТ) уменьшает проявления урогенитальных расстройств в менопаузе и снижает риск сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на длительность исследований по применению ГЗТ при ОП, остается много нерешенных вопросов: всем ли женщинам в менопаузе показана ГЗТ, если нет, то как лучше выбрать тех, кому это необходимо; в какое время надо начинать ГЗТ для профилактики ОП и как долго ее продолжать; каковы преимущества и негативные стороны различных режимов ГЗТ и различных препаратов [2]. Широкое применение ГЗТ ограничено рядом противопоказаний: нарушение функции печени, склонность к тромбообразованию и тромбофебитам, наличие гиперпластических процессов в матке и молочных железах.

Основным недостатком терапии эстрогенами при постменопаузальном ОП является возможность их повреждающего действия на репродуктивные ткани - матку и молочные железы. В фундаментальном обзоре "Гормонозаместительная терапия и рак" сообщается, что рак эндометрия может возрастать в 3 - 6 раз после терапии эстрогенами 5 - 10 лет и почти в 10 раз при длительности эстрогенотерапии более 10 лет при сравнении с лицами, никогда не получающими эстрогены [4]. Однако включение прогестинов в схему ГЗТ уменьшает риск этого осложнения; с другой стороны, в этих случаях рак выявляется на ранней стадии и эти формы имеют хороший прогноз [4]. Таким образом "идеальный" эстроген для применения у женщин в постменопаузе должен уменьшать вазомоторные симптомы, положительно влиять на костную ткань и сердечно-сосудистую систему, иметь высокий индекс терапевтической безопасности и возможность длительного применения и широкого использования в профилактических целях. В контексте поиска "идеального" эстрогена селективные модуляторы эстрогенных рецепторов были определены как вещества, являющиеся агонистами эстрогенных рецепторов в отношении таких мишеней как костная ткань, уровень липидов (через стимуляцию печеночных рецепторов липидов низкой плотности эстрогенным рецептором).и антагонистами эстрогенных рецепторов (и/или минимальными, клинически незначимыми агонистами) по отношению к матке и молочным железам.

Одним из первых таких веществ был нестероидный "антиэстроген" -тамоксифен, который является антогонистом эстрогенов в молочных железах (что широко используется в онкологии), при этом действуя на костную ткань и уровень холестерина, подобно эстрогенам. Однако широкое применение тамоксифена ограничено его стимулирующим действием на эндометрий. В дальнейшем были разработаны селективные модуляторы эстрогеных рецепторов второго поколения (ралоксифен, кеоксифен, дролоксифен), основу химической структуры которых составляет бензотиафеновое ядро.

Предварительные клинические исследования по применению ралоксифена у женщин в менопаузе в дозах от 30 до 600 мг в день показали, что этот препарат снижает биохимические показатели костного обмена, уровень холестерина в сыворотке и предотвращает дальнейшую потерю массы кости [8, 10].

Наибольшего внимания заслуживает многоцентровое,плацебоконтролируемое исследование, проведенное в Австрии, Бельгии, Великобритании, Германии, Дании, Италии, Нидерландах и Франции среди 600 женщин в течение 24 месяцев [7]. Было показано, что ралоксифен в дозе 60 мг достоверно повышал МПКТ в позвоночнике и проксимальных отделах бедренной кости на 2,4 процента и во всем теле - на 2 процента. На фоне лечения снижались как показатели костеобразования (костная щелочная фосфатаза - на 23 процента, остеокальцин - на 15 процентов), так и маркер костной резорбции (С-телепептид первого типа коллагена в моче - на 34 процента). Достоверно уменьшалась концентрация холестерина и липопротеидов низкой плотности в группах пациентов, получавших ралоксифен, в то время как триглицериды не изменялись. Динамика толщины эндометрия, измеренного интравагинальным датчиком, и данных маммографии за 24 месяца, была такой же, как и в группе плацебо, независимо от дозы ралоксифена.

Сравнение результатов лечения ралоксифеном с другими препаратами для лечения ОП за 24 месяца (по данным литературы) демонстрирует следующее. Эффект на общую МПКТ, измеренную по программе "все тело" такой же, как при лечении конъюгированными эстрогенами в сочетании с прогестинами или как у алендроната в дозе 5 мг [7, 9, 11]. По влиянию на МПКТ проксимальных отделов бедра эффект ралоксифена сопоставим с таковым у эстрогенов и алендроната, но даже лучше, чем у интраназального кальцитонина |3, 7, 11]. Однако действие ралоксифена на МПКТ поясничных позвонков за два года лечения слабее, чем у эстрогенов и алендроната (прирост МПКТ 2,4, 5,2 и 5,8 процента соответственно). Терапия ралоксифеном достоверно снижала уровень холестерина и липидов низкой плотности в той же степени, как и эстрогены, и не изменяла содержание липопротеидов высокой плотности, что перспективно в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний. Однако в отличие от эстрогенов, ралоксифен не устраняет вазомоторные симптомы климактерия и урогинетальные расстройства. Таким образом, к настоящему времени имеются убедительные данные, что селективные блокаторы эстрогенных рецепторов являются эффективными и перспективными препаратами для профилактики и лечения остеопороза и, возможно, сердечно-сосудистых заболеваний у женщин в менопаузе.

История применения кальцитонинов для лечения ОП составляет около 30 лет. Наибольшее распространение в Европе и нашей стране получил препарат кальцитонина лосося - миакальцик. Убедительно продемонстрирован его аналгетический эффект, возможности сохранения массы кости, а в последние годы имеются данные о снижении частоты возникновения новых переломов костей. В настоящее время отдают преимущество интраназальной лекарственной форме в связи с удобством применения и меньшим числом побочных эффектов. Тем не менее не решен вопрос о режимах терапии, о возможной резистентности при длительной терапии, продолжаются исследования по предотвращению переломов с помощью кальцитонина. С другой стороны, не вызывает сомнений необходимость назначения препаратов кальцитонина при тяжелых формах ОП с выраженным болевым синдромом в первые месяцы лечения.

Бисфосфонаты являются наиболее мощными ингибиторами костной резорбции. Несмотря на то, что первые исследования их воздействия на кость были начаты более 30 лет назад, адекватное применение в программах по лечению ОП они получили последние 10 лет. Разработка нескольких поколений бисфосфонатов с разной антирезорбтивной активностью и модифицированными свойствами, зависящих от особенностей химической структуры, делает этот класс соединений перспективными в лечении различных форм ОП. По антирезорбирующей активности бисфосфонаты можно расположить следующим образом в порядке увеличения последней: этидронат (ксидифон, дидронель), тилудронат (скелид), клодронат (бонефос, лодронат, остак), памидронат (аредиа, аминомакс), алендронат (фосамакс), ризендронат, ибадронат, золодронат, при этом активность золодроната превышает таковую у этидроната в 10000 раз. К настоящему времени в клинической практике для лечения ОП наиболее распространен в Европе этидронат, который применяется по схеме циклической терапии: 400 мг в день ежедневно 2 недели, затем 10 недель перерыв в комбинации с препаратами кальция или витамином D. Такая схема лечения разработана в связи с тем, что непрерывное лечение и большие дозы этидроната могут вызывать нарушения минерализации вновь образованной кости.

В последние 3-4 года лидирующие позиции занимает алендронат, при изучении которого в больших двойных плацебо-контролируемых проспективных исследованиях убедительно показано, что за три года лечения первичного ОП он достоверно повышает МПКТ в поясничном отделе позвоночника в зависимости от дозы (5 - 20 мг) на 6 - 10 процентов (оптимальная доза 10 мг повышает МПКТ на 8,8 процентов), в шейке бедра - на 4 - 6 процентов, во всем теле - 2,5 процента при сравнении с группой плацебо [11]. За три года лечения на 48 процентов снижается риск возникновения новых переломов тел позвонков и уменьшается число новых переломов костей другой локализации [5]. При этом отмечено достоверное снижение через три месяца лечения биохимических маркеров костного метаболизма, которые остаются стабильными в последующие месяцы лечения, что подтверждено и гистоморфометрическими исследованиями биоптатов костной ткани, которая также не выявила нарушений минерализации и ухудшения качества кости. В больших проспективных исследованиях отмечена хорошая переносимость алендроната, частота побочных эффектов не отличалась от таковой у пациентов, получавших плацебо, хотя несколько чаще встречались осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (эзофагиты, обострение гастрита или язвенной болезни желудка). Это может быть объяснено тем, что из-за слабой всасываемости бисфосфонатов, прием осуществляется строго натощак за 30 минут до еды, таблетка запивается только водой. Наш опыт применения алендроната подтверждает все выше приведенные данные, однако мы чаще наблюдали обострения гастритов и язвенных поражений желудка именно у тех пациентов, которые в анамнезе имели гиперацидный гастрит, либо язвенную болезни желудка или 12-перстной кишки, несмотря на то, что препарат назначался в период стойкой и длительной ремиссии, а также небольшое снижение уровня кальция в крови. Последнее обстоятельство диктует необходимость добавления к лечению препаратов кальция в дозе не менее 500 мг элементарного кальция, что и осуществляется на практике.

В настоящее время интенсивно изучаются и имеют хорошие клинические перспективы ибадронат и золодронат. Первые клинические исследования ибадроната, который может применяться как перорально в постоянном режиме (средня доза 2,5 мг, так и в виде внутривенных инъекций 1 раз в три месяца, показали его сходное с алендронатом влияние на МПКТ и показатели кострого метаболизма, а также хорошую переносимость.

Препараты, стимулирующие костеобразование, в настоящее время имеют ограниченное применение, но теоретически у них большое будущее, так как интенсивный прирост потерянной массы кости невозможен без усиленного формирования новой кости. Одними из наиболее эффективных в этом отношении веществ являются соли фтора, поскольку они могут увеличивать популяцию остеобластических клеток путем митогенного воздействия на клетки предшественники остеобластов. Однако, когда содержание фтора в костях достигает токсического уровня, появляются дефекты минерализации и гистологически выявляется диффузная или локальная остеомаляция. Препараты фтора были предложены для терапии ОП более 35 лет. С тех пор проведено много проспективных исследований, которые показали эффективность фторида натрия (оссин, кореберон) или двунатриевой соли монофлюорофосфата (тридин, флюокальцик) в отношении прироста МПКТ в трабекулярной костной ткани. В последние годы доказано, что использование низких или умеренных доз (15 - 25 мг иона фтора) более эффективно, реже дает побочные реакции и не вызывает нарушений минерализации. Тем не менее окончательно не решен вопрос об уменьшении частоты новых переломов костей на фоне терапии фторидами. Применение фторидов требует большого терпения от врача и больного, так как эффект от лечения наступает медленно, а частота побочных реакций в первые 6 мес. лечения выше (15 - 50 процентов), чем при длительной терапии.

Теоретически, эти препараты больше показаны при ОП с низким костным обменом, с преимущественным подавлением костеобразования, а также при ОП с преобладанием повреждения трабекулярной костной ткани.

Анаболические стероиды, наиболее давно используются в лечении ОП. К настоящему времени они потеряли значение для монотерапии ОП, однако их применение показано у пожилых больных с низкой массой тела и мышечной слабостью, при стероидном ОП и ОП у мужчин в комплексной терапии ОП. Предпочтительны инъекционные препараты пролонгированного действия.

Паратиреоидный гормон (ПТГ) является главным регулятором кальциевого обмена, и большинство врачей признают за ним только это свойство, в то время как в последние 20 лет убедительно продемонстрирован анаболический эффект ПТГ на костную ткань в режиме малых доз. Результаты небольших открытых исследований по применению ПТГ при ОП у женщин и мужчин показали выраженное увеличение МПКТ в позвоночнике (по данным компьютерной томографии до 30 - 98 процентов, по результатам двойной фотонной абсорбциометрии 12-15 процентов) и отсутствие эффекта в отношении костей с преобладанием кортикальных костных структур. В последние годы вновь возрос интерес к использованию фрагментов ПТГ как для монотерапии ОП, так и в комбинации с другими препаратами (активными метаболитами витамина D, эстрогенами, кальцитонином) для дополнительного воздействия на кортикальную ткань. Обнадеживающие результаты получены в исследовании F. Cosman и соавт. [6], продемонстрировавшими увеличение МПКТ в позвоночнике на 13 процентов, в проксимальных отделах бедренной кости на 2,7 процента и во всем теле (программа "whole body") на 7,8 процента за три года лечения ПТГ в комбинации с ГЗТ, В настоящее время продолжаются интенсивные исследования по применению ПТГ в лечении ОП, так как остается неясным катоболическое влияние ПТГ в отсутствие антирезорбтивной терапии на некоторые участки скелета, не уточнены оптимальные дозы, режимы лечения и наилучшие комбинации с другими средствами для лечения ОП.

В третьей группе препаратов для лечения и профилактики ОП лидирующие позиции занимают препараты витамина D. Установлена важная роль добавок витамина D (800 ед. в день) у старых женщин, проживающих в домах престарелых, для профилактики переломов шейки бедра. Многие авторы считают, что с лечебными целями при различных видах ОП более целесообразно применение активных метаболитов витамина D. Теоретически это обусловлено наличием малабсорбции кальция и дефицитом рецепторов к витамину D при многих формах ОП, а также большей доступностью активных метаболитов для тканей-мишеней. Важным свойством активных метаболитов, помимо улучшения абсорбции кальция в кишечнике и активизации процессов костного ремделирования, является способность подавлять повышенный уровень ПТГ (особенно при сенильном ОП, остеопоромаляции и почечной остеодистрофии) и усиливать нервно-мышечную проводимость, уменьшая проявления миопатии [1]. Необходимо отметить универсальность терапии активными метаболитами D как при первичном, так и вторичном ОП, и возможность комбинированной терапии практически со всеми препаратами для лечения ОП. Необходимо отметить, что длительная терапия активными метаболитами витамина D (альфакальцидолом и кальцитриолом) не дает значительного прироста массы кости (в среднем 2-3 процентов в позвонках и до 2,5 процента в периферических костях за 2 года). Тем не менее существенно снижается частота новых переломов костей (почти на 70 процентов), особенно после 2 года лечения (данные 3-х летнего лечения альфакальцидолом в условиях многоцентрового двойного слепого исследования 622 женщин с постменопаузальным ОП) [1], Наибольшее распространение терапия ОП активными метаболитами витамина D получила в Европе, Японии, Австралии, России, но не в США.

В рамках одной статьи невозможно дать характеритику всем средствам лекарств, для лечения ОП, поэтому коротко были освещены наиболее распространенные препараты и более подробно те, которые находятся в стадии изучения и перспективны для профилактики или лечения ОП. В ближайшем будущем предстоит оценить не только преимущества и негативные стороны отдельных лекарств, но и решить вопрос об оптимальных их комбинациях для сочетанного или последовательного лечения различных форм ОП.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Дамбахер М. А., Е. Шахт. Остеопороз и активные метаболиты витамина D. Basle, EULAR Pablishers, 1996. S.Y.S.Publishing 1996, Moscow (перев. с англ.), 140 С.
2. РожинскаяЛ. Я. Системный остеопороз. Москва, Крон-Пресс, 1996, 197с.
3. Adami S., Passeri M., Ortolani S. et al. Effects of oral alendronate and intranasal calcionin on bone mass and biochemical markers on bone turnover in post-menopausal women with osteoporosis. Bone, 1995. V. 17, # 4: Р. 383 - 390.
4. Barret-Connor E. Hormone replasement and cancer. Brit. Med, Bull. 1992. V. 48: P. 345 - 355.
5. Black D. M. etal. Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures. FIT Research Group. Lancet, 1996. V. 348, -9041: Р.1535- 1541.
6. Cosman F. PTH, PTHrp and analogues. In "Osteoporosis: research advances and clinical applications". Abstracts of fourth international symposium, Washington, June 4 -7,1997:Р.53.
7. Delmas P. D. et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations and uterine endometrium in postmenopausal women. N. Engl. J. of Med. 1997. V. 337 № 23: Р. 1641 - 1647.
8. Draper M. W., Flowers D. T. et al. A controlled trial of raloxifene (LY139482)HCI: impact on bone turnover and serum lipid profile in healthy postmenopausal womwn. J. Bone Miner. Res. 1996. V. 11: 835 - 842.
9. Heaney R. P., Draper M. W. Raloxifene and estrogen: comparative bone remodeling kinetics. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997. V. 82: P. 3445 - 3449.
10. Kauffman R. F., Bryant H. U. Selective estrogen receptor modulators. DN&P 1995. V. 8(9): P. 531 - 539.
11. Liberman U. A. et al. Effect of oral alendronate on bone mineral density and incindence of fracrures in postmenopausal osteoporosis. The alendronate phase III osteoporosis treatment study group. N. Engl. J. Med. 1995. V. 333, #22: Р. 1437- 1443.