Оценка клинической эффективности препарата Нимесулид-Дарница и геля Ремисид в лечении больных ревматоидным артритом

Актуальность проблемы лечения больных ревматоидным артритом (РА) обусловлена тенденцией к росту заболеваемости, хроническим его течением, приводящим к потере трудоспособности и развитию ранней инвалидности. Распространенность РА в Украине составляет 284,23 на 100 тыс. взрослого населения. При прогрессирующем его течении инвалидизация наступает у 50% больных с 5-летним анамнезом (Коваленко В.Н., Шуба Н.М., 2003). Ведущими в клинической картине РА являются воспалительный и болевой синдромы, обусловливающие функциональную недостаточность опорно-двигательного аппарата. Поэтому воздействие на воспаление, снятие боли являются актуальной задачей.

Системное назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) при РА позволяет уменьшить симптомы заболевания. Однако позитивного их влияния на структурные изменения в суставах не выявлено. Необходимость длительного применения НПВП в ряде случаев чревата побочными эффектами, в основном — осложнениями со стороны пищевого канала (Яременко О.Б., 2002; Wolfe F. et al., 2002). Уменьшения риска гастроинтестинальных осложнений позволяют достичь селективные НПВП. Представителем селективных НПВП является нимесулид, коэффициент селективности которого более 1000. Таким образом, выраженность селективных свойств нимесулида в отношении ЦОГ-2 выше, чем других НПВП (Rabaseda X., 1996). Кроме того, хорошая переносимость препарата обусловлена его химической структурой (в отличие от других НПВП нимесулид не обладает кислотными свойствами) и периодом полувыведения (у нимесулида — 1,5–5 часов, у пироксикама — около 2 дней) (Bennett A., 1996). К важным с терапевтической точки зрения особенностям препарата следует отнести быстрое развитие анальгетического эффекта (уже через 30 минут после приема), способность ингибировать свободнорадикальное окисление и активность металлопротеиназ, низкую гепатотоксичность, отсутствие, в отличие от индометацина и других известных НПВП, повреждающего действия на хрящ (Dreiser R.L., Riebenfild D.,1993; Rabaseda X., 1996; Корж Н.А. и соавт., 1998). Нимесулид может быть использован при воспалительных артропатиях, таких как РА, псориатический и реактивный артриты, благодаря выраженному противовоспалительному и обезболивающему действию (Яременко О.Б. 2000; Дзяк Г.В., Симонова Т.А. и соавт. 2002).

Локальная терапия дополняет системное лечение препаратами. Одним из распространенных методов локальной терапии является аппликационный, что обусловлено простотой и безболезненностью процедур, отсутствием повреждения кожи. Для локально применяемых препаратов в последние годы разработаны следующие требования: эффективность; отсутствие местных токсических и аллергических реакций; способность достигать ткани-мишени; концентрация препарата в сыворотке не должна достигать уровня, приводящего к дозозависимым побочным эффектам; метаболизм и выведение препарата должны быть такими же, как и при системном применении. Фармакокинетическими исследованиями было установлено, что НПВП (гель, мазь, спрей, пластырь) после нанесения на кожу проникают в область воспаления, в частности в капсулу сустава и синовиальную жидкость, в терапевтических концентрациях. При этом уровень препарата в плазме в десятки раз ниже, чем после приема его внутрь, что позволяет избежать побочных действий на пищевой канал (Насонова В.А., 1997).

Cпециалисты ЗАО “Фармацевтическая фирма “Дарница” создали уникальный комбинированный препарат на гелевой основе Ремисид, в состав которого входит нимесулид 1 г, диметилсульфоксид 3 г, ментол 0,5 г. Усовершенствованная гелевая основа хорошо впитывается в месте нанесения и обеспечивает максимальную трансдермальную диффузию компонентов геля. Нимесулид оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие; диметилсульфоксид — противовоспалительное, противомикробное и обезболивающее действие, обладает умеренной фибринолитической активностью и самое главное — это “проводник” лекарственных средств вглубь тканей; ментол при нанесении на кожу стимулирует температурные рецепторы и поверхностные нервные окончания и оказывает сосудосуживающее действие, что обеспечивает моментальный обезболивающий эффект. Таким образом, комбинация нимесулида, диметилсульфоксида и ментола обеспечивает глубокое проникновение в очаг воспаления и быстрое наступление обезболивающего и противовоспалительного эффектов.

Цель исследования — изучение клинической эффективности и переносимости препарата Нимесулид-Дарница и геля Ремисид производства ЗАО “Фармацевтической фирмы “Дарница” у больных РА.

Материалы и методы

Открытое клиническое исследование проводилось в Городском ревматологическом центре на базе Центральной городской клинической больницы г. Киева. В исследование было включено 36 больных РА. Верификацию диагноза осуществляли в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (1990). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Среди обследованных преобладали женщины с РА второй степени активности, ІІ–ІІІ рентгенологической стадии, с функциональной недостаточностью суставов (ФНС) І–ІІ степени.

Все участники исследования были разделены на 2 группы. Больные 1-й группы (18 человек) получали Нимесулид-Дарница по 100 мг два раза в сутки после приема пищи; 2-й группы (18 человек) — Нимесулид-Дарница по 100 мг два раза в сутки и гель Ремисид, который наносили на воспаленные суставы три раза в сутки из расчета 3 см геля на одну процедуру. Продолжительность лечения составила 10 дней. При хорошем эффекте пациенты продолжали получать препараты до окончания пребывания в стационаре, при недостаточном — препарат отменяли и назначали другой НПВП.

Контрольную группу (КГ) составили 19 больных, которые получали в качестве НПВП диклофенак натрия в суточной дозе 100 мг (по 50 мг 2 раза в сутки после еды).

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА

Показатели	Группа больных
	1-я (n=18)	2-я (n=18)	Контрольная (n=19)
Пол: м/ж	6/12	7/11	9/10
Возраст, годы	28–57	26–61	25–59
Средний возраст, годы	52,4±3,8	53,1±5,1	51,8±4,6
Средняя продолжительность болезни, годы	5,9±0,7	6,2±0,8	6,9±1,1
Рентгенологическая стадия:
ІІ	9	8	11
ІІІ	9	10	8
Степень ФНС:
І	7	6	10
ІІ	11	12	9

Все группы пациентов были сравнимы по возрасту, длительности и тяжести заболевания (все р>0,05). Все больные подвергались физическому осмотру, лабораторному исследованию, рентгенологическому исследованию суставов кистей и стоп для уточнения стадии РА.

Критериями исключения из исследования были: повышенная чувствительность к нимесулиду, пептическая язва желудка и двенадцатиперстной кишки, тяжелые нарушения функций печени и почек, беременность и кормление грудью, изменения кожи в области суставов.

Лечение исследуемыми препаратами проводили на фоне базисной терапии. Базисная терапия включала использование производных аминохинолинов, метотрексата 10–15 мг/нед, лефлюномида 20 мг/сут, сульфасалазина 1,5–2 г/сут, преднизолона или его аналогов 7,5–15 мг/сут. Во время исследования дозы базисных препаратов не меняли, внутрисуставные введения глюкокортикоидных препаратов не проводили. Последнее внутрисуставное введение глюкокортикоидных препаратов допускалось не менее чем за месяц до начала участия в исследовании.

Динамику изменения состояния больного учитывали по стандартным клиническим критериям: длительность утренней скованности (в минутах); уровень боли в состоянии покоя, при движении и в ночные часы (по 10-балльной визуальной аналоговой шкале — ВАШ); количество болезненных и воспаленных суставов; объем движений в пораженных суставах. Пациент и врач оценивали эффективность лечения по 4-балльной шкале: 0 — нет эффекта; 1 — недостаточно выраженный эффект; 2 — благоприятный; 3 — хороший; 4 — отличный. Для оценки степени выраженности воспалительного процесса использовали лабораторные показатели: СОЭ, уровень С-реактивного протеина, количество эритроцитов, уровень гемоглобина. Для контроля возможного токсического влияния препарата на печень и почки определяли уровни трансаминаз, щелочной фосфатазы, билирубина, креатинина, мочевины, исследовали общий анализ мочи. Клинико-лабораторные показатели оценивали до начала исследования и по завершению 10-дневного курса лечения.

Результаты и их обсуждение

Анализ результатов лечения показывает положительное анальгетическое и противовоспалительное действие Нимесулида-Дарница как при монотерапии, так и при сочетании с гелем в большинстве клинических наблюдений. На фоне лечения длительность утренней скованности в 1-й группе пациентов сократилась на 50,1% (96,4±18,4 мин — до лечения, 48,1±15,8 мин — после лечения), во 2-й группе — на 60,6% (89,9±17,3 мин и 35,4±16,8 мин соответственно), в КГ — на 55% (93,5±17,8 мин и 42,1±18,2 мин соответственно) (все р<0,05).

Уменьшение выраженности боли по ВАШ не менее чем на 50% в покое в 1-й группе выявлено у 12 (66,7%) больных, во 2-й — у 13 (72,2%), в КГ — у 10 (52,6%); при движении — соответственно у 10 (55,6%), 11 (61,1%) и 8 (42,1%) больных; в ночные часы — соответственно у 13 (72,2%), 14 (77,8%), 11 (57,9%) (рис.1).

На фоне проводимой терапии отмечалось достоверное уменьшение количества болезненных суставов в 1-й группе у 10 (55,6%) больных, во 2-й — у 12 (66,7%), в КГ — у 11 (57,9%). Противовоспалительный эффект Нимесулида-Дарница выражался в достоверном снижении числа воспаленных суставов — у 9 (50%), 11 (61,1%) и 11 (57,9%) пациентов соответственно. Увеличения объема активных движений в пораженных суставах наблюдалось у 12 (66,7%), 15 (83,3%) и 14 (73,7%) больных соответственно (рис.2).

Рис.1 Распределение больных (%), у которых на фоне лечения отмечалось уменьшение боли по ВАШ не менее чем на 50%, по группам

Рис.2 Распределение больных (%), у которых на фоне лечения отмечалось уменьшение количества болезненных и воспаленных суставов, увеличение объема движений в пораженных суставах, по группам

Из лабораторных показателей к завершению исследования достоверно снизились СОЭ и уровень С-реактивного протеина: в 1-й группе — у 7 (38,9%) больных, во 2-й — у 8 (44,4%), в КГ — у 8 (42,1%); у остальных пациентов существенная динамика не отмечена. Уровень гемоглобина остался в пределах нормы, как и показатели функции печени и почек.

За время исследования ни у одного больного из всех групп не отмечались рецидивы синовитов суставов. Пациенты, которые дополнительно использовали гель, нанося его на воспаленные суставы, отметили выраженное местное анальгетическое и противовоспалительное действие препарата. Изменений кожи в области нанесения геля при его 3-разовом применение в течение дня не выявлено.

Использование стандартной дозы Нимесулида-Дарница, а также его сочетание с местным применением препарата в виде аппликаций геля не вызывало системного и местного побочного действия. В 1-й группе у одного пациента, длительно страдающего гастродуоденитом, появившаяся боль желудка была купирована назначением омепразола 20 мг/сут, и он продолжил лечение Нимесулидом-Дарница. В остальных случаях переносимость препарата была хорошей, побочных явлений не отмечалось. В КГ побочные эффекты в виде гастралгий отмечены у 6 (31,6%) больных, которых после назначения гастропротекторов перевели на другие НПВП.

Оценки эффективности лечения пациента и врача (табл.2) практически совпали во всех группах.

Таблица 2. Оценка эффективности лечения пациентом и врачом

Оценка	Группа больных
	1-я	2-я	контрольная
Врача	3,2±0,41	3,6±0,2	3,3±0,6
Пациента	3,1±0,36	3,5±0,4	3,1±0,8

Наиболее высокой эффективность лечения была во 2-й группе. Эффективность применения Нимесулида-Дарница в виде монотерапии в сочетании с гелем сравнима с эффективностью лечения диклофенаком натрия. Таким образом, данное исследование показало достаточно высокую клиническую эффективность и безопасность Нимесулида-Дарница у больных РА.

Выводы:

1. Использование в лечении Нимесулида-Дарница и геля Ремисид приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома, улучшению функционального состояния суставов. Сочетанное применение Нимесулида-Дарница и геля Ремисид повышает эффективность лечения.
2. Клинические наблюдения продемонстрировали хорошую системную и местную переносимость препарата, отсутствие токсического влияния на функцию внутренних органов, требующего отмены препарата. По эффективности препарат сопоставим с диклофенаком натрия, при этом побочные действия при применении Нимесулида-Дарница встречались реже.
3. Таким образом, данное исследование показало достаточно высокую клиническую эффективность и безопасность Нимесулида-Дарница у больных РА.
4. Высокая эффективность и хорошая переносимость Нимесулида-Дарница и геля Ремисид дают основания для широкого их применения в комплексной терапии у больных РА.

Литература

1. Дзяк Г.В., Симонова Т.А. и др. (2002) Применение нимесила в лечении больных ревматоидным артритом и остеоартрозом. Укр. ревматол. журн., 1(7): 38-41.
2. Коваленко В.Н., Шуба Н.М.(2003) Ревматические заболевания суставов: медико-социальные проблемы в Украине и пути их решения. Укр. ревматол. журн., 3(13): 3-7.
3. Корж Н.А., Москаленко В.Ф., Филиппенко В.А. и др.(1998) Месулид при лечении артрозов: Метод. рекомендации. Харьков, 14 с.
4. Насонова В.А. Ревматические болезни. Медицина, Москва, с. 117-120.
5. Яременко О.Б., Тер-Вартаньян С.Х. (2000) Селективный ингибитор ЦОГ-2 месулид в лечении псориатического и реактивного артритов. Укр. ревматол. журн., 2(2): 31-33.
6. Яременко О.Б.(2002) Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности. Doctor, 2: 66-72
7. Bennett A. (1996) Overview: the pharmacology of nimesulid. In:Proseeding of a satellite symposium of EULAR 96, October 9 1996, Madrid, p. 6-11.
8. Dreiser R.L., Riebenfild D. (1993) Nimesulide in the treatment of osteoarthritis. Double-blind studies in comparison with piraxicam, ketotifen and placebo. Drugs, 46(Suppl. 1): 191-195.
9. Mert D.P. (1983) Zivilisationskrankheit im Wandel: Gicht Med.Klin. Bd. 78, 10. s.323.
10. Murray C.J.L., Lopez A.D. (1997) The global burden of disease. Wordl Healt Organisation, Geneva.
11. Rabaseda X. (1996) Nimesulide: a selective cyclooxygenase 2 inhibitor anti-inflammatory drugs. Drugs, 32(Suppl. D): 365-384.
12. Wolfe F., Anderson J., Burke T.A. et al. (2002) Gastroprotective Therapy and Risk of Gastrointestinal Ulcers: Risk Reduction by COX-2 Therapy. J. Rheumatol., 29: 467-473.

Врезки

1. РЕМИСИД — это инновационный препарат для местного применения, единственный на украинском рынке гель, в состав которого входит современный высокоселективный ингибитор ЦОГ-2 нимесулид, “проводник” диметилсульфоксид (димексид) и ментол
2. Использование в лечении Нимесулида-Дарница и геля Ремисид приводит к уменьшению выраженности болевого синдрома, улучшению функционального состояния суставов. Сочетанное применение Нимесулида-Дарница и геля Ремисид повышает эффективность лечения
3. Клинические наблюдения продемонстрировали хорошую системную и местную переносимость препарата, отсутствие токсического влияния на функцию внутренних органов, требующего отмены препарата
4. Высокая эффективность и хорошая переносимость Нимесулида-Дарница и геля Ремисид дают все основания для широкого применения препаратов в комплексной терапии у больных РА