Патогенетическое обоснование лечения системных васкулитов

Системные васкулиты — гетерогенная группа за­болеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а спектр клинических проявлений зависит от типа, размера и локализации пораженных сосудов и тяже­сти сопутствующих воспалительных нарушений [5, 6, 8, 9]. По современным представлениям в развитии системных васкулитов одновременно участвует не­сколько иммунологических (а возможно, и неимму­нологических), патологических процессов [3, 4].

Таблица 1 . Активация клеточного иммунитета при системных васкулитах

Клеточный инфильтрат	Заболевание	Комментарий
Активированные Т-лимфоциты и макрофаги	Узелковый полиар­териит, болезнь Кавасаки, артериит Та­каясу, гранулематоз Вегенера	Клеточный им­мунный ответ (образование гранулемы)
ТКР Vb2 и Vb8.1 ТКР Vb2	Болезнь Кавасаки Гранулематоз Веге­нера, микроскопиче­ский полиартериит	Стимуляция су­перантигена­ми микроорга­низмов
g/d-Т-лимфоциты (секретируют перфорин)	Артериит Такаясу	Распознава­ние стрессор­ных белков
ИЛ-1, ФНОa, ИЛ-6 и g-ИФ	Болезнь Кавасаки	Тh1-тип иммун­ного ответа
ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНОa ГМ-КСФ, ТФР-b, g-ИФ, ИЛ-2	Гигантоклеточный артериит
ИЛ-1b и ФНОa, g-ИФ	Гранулематоз Веге­нера
неоптерин ­		Маркер g-ИФ-зависимой акти­вации моноци­том/макрофагов

Примечание. ТКР — Т-клеточные рецепторы.

Основной патогенетический механизм систем­ных васкулитов — активация клеточного иммуни­тета — характеризуется преобладанием Th1-типа иммунного ответа (интерлейкин (ИН)-2, g-интерферон), гиперпродукцией "провоспалительных" цитокинов, образованием гранулем (гранулематоз Вегенера, артериит Такаясу, гигантоклеточный ар­териит), инфильтрацией Т-лимфоцитами и макро­фагами сосудистой стенки (табл. 1). Не менее важ­ное звено патогенеза системных васкулитов связа­но с активацией гуморального иммунитета и проявляется гиперпродукцией широкого спектра аутоантител (антинейтрофильные цитоплазмати­ческие антитела АНЦА [1, 2], антиэндотелиальные антитела — АЭКА [7] и др., иммунных комплексов (включая криоглобулины). АНЦА, реагирующие с протеиназой-3 и миелопероксидазой, являются не только серологическим маркером гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита, но и играют важную роль в патогенезе этих заболева­ний. Установлено, что протеиназа-3 и миелоперок­сидаза экспрессируются на мембране нейтрофилов при стимуляции цитокинами (фактор некроза опу­холи a — ФНОa, ИН-8) или в процессе апоптоза нейтрофилов. Связывание АНЦА с мембрано-ассоциированными формами протеиназы-3 (и мие­лопероксидазы), вызывает ряд костимуляторных эффектов, влияющих на функциональную актив­ность нейтрофилов, а именно дегрануляцию и рес­пираторный взрыв, потенцирование нейтрофиль­ного хемотаксиса, продукцию окиси азота, усиле­ние   адгезии   нейтрофилов   к   эндотелию, гиперэкспрессию молекул адгезии (ICAM-1, Е-селектин, VCAM-1) на мембране нейтрофилов и эн­дотелиальных клеток, синтез ИН-8, а также ткане­вого фактора и тромбомодулина, вызывающих раз­витие гиперкоагуляции на фоне сосудистого воспаления. АНЦА обладают способностью к пе­рекрестному взаимодействию с эндотелием, т. е. проявляют активность АЭКА. Обсуждается роль антител к фосфолипидам, которые могут быть мар­керами эндотелиального повреждения и прини­мать участие в развитии тромботических осложне­ний у больных системными васкулитами. Иммун­ные комплексы также играют важную роль при некоторых формах васкулитов, в первую очередь при васкулитах, связанных с лекарственной гипер­чувствительностью или инфекциями (например, узелковый периартериит, связанный с инфекцией вирусом гепатита В), а также при вторичных вас­кулитах на фоне системных ревматических заболе­ваний. Примерами первичных иммунокомплекс­ных васкулитов являются геморрагический васку­лит (IgA-содержащие иммунные комплексы) и эссенциальный криоглобулинемический васкулит (криоглобулины).

В настоящее время для лечения системных вас­кулитов используются разнообразные лекарствен­ные средства, которые можно подразделить на ос­новные, вспомогательные и экспериментальные.

Основные

• Глюкокортикоиды короткого действия (предни­золон, метилпреднизолон)
• Цитостатики (циклофосфамид > метотрексат > азатиоприн)

Вспомогательные

• Пентоксифиллин
• Плазмаферез
• Триметоприм/сульфаметоксазол
• Пенициллин
• Циклоспорин А
• Внутривенный иммуноглобулин
• Антималярийные препараты: плаквенил
• Антиагреганты: ингибиторы ЦОГ-1 (низкие до­зы аспирина), тиклид
• Вазодилататоры: синтетические ПГ
• Прямые антикоагулянты
• Ингибиторы АПФ
• Антиостеопоротические препараты (альфа-D3)

Экспериментальные

• Моноклональные антитела (САМ PATH-1H и др.)
• Половые гормоны
• Селективные ингибиторы ЦОГ-2
• Иммуноадгезины
• Ингибиторы ангиогенеза
• Ингибиторы апоптоза

Монотерапия глюкокортикоидами (ГК) — основной метод лечения гигантоклеточного артерии та и артериита Такаясу, а также системных некротизирующих васкулитов с ограниченным поражением сосудов, почек и при отсутствии признаков прогрессирования. Механизмы иммуномодулирующей и противовоспалительной активности ГК связаны преимущественным подавлением Th1-типа (ИЛ-2, g-интерферон) по сравнению с Th2-типом иммунного ответа (ИЛ-4) и ингибицией экспрессии генов, кодирующих синтез провоспалительных цитокинов (ФНОa, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ГМ-КСФ) и молекул адгезии. Можно полагать, что при ГК-чувствительных формах системных васку­литов преобладают патогенетические механизмы, связанные с активацией именно ТЫ-типа иммун­ного ответа и гиперпродукцией провоспалитель­ных цитокинов, которые контролируются ГК.

Таблица 2. Общие принципы лечения системных екротизирующих васкулитов

Терапия	Цитотоксический агент	ГК
Индукцион­ная 4—6 мес	ЦФ 2 мг/кг/сут в течение 1 мес (макс. 150 мг/сут); снизить дозу на 25 мг, если больной старше 60 лет. Количество лейко­цитов должно быть >4,0·109/л	Преднизолон 1 мг/кг/сут (макс. 80 мг/ сут); снижать каждую неделю до 10 мг/сут в течение 6 мес
Поддержи­вающая	Азатиоприн 2 мг/кг/сут, метотрексат 0,15— 0,3 мг/кг/нед	Преднизолон 5—10 мг/сут
Эскалационная	Активное тяжелое заболевание с повышени­ем уровня креатинина более 500 ммоль/л или с легочными геморрагиями: 7—10 процедур плазмафереза в течение 14 дней (замена плазмы в объеме 60 мл/кг 4,5—5% человеческим альбумином или 3 пульс-терапии МП, 15 мг/кг/сут в течение 3 дней. Если больные моложе 60 лет, воз­можно назначение ЦФ в дозе 2,5 мг/кг/сут.

Примечание. ЦФ — циклофосфамид, МП — метил­преднизолон.

Таблица 3. Варианты иммунотерапии системных васкулитов

Тип терапии	Метод терапии
Пассивная
Селек­тивная	Аналоговые пептиды мАТ к идиотопам, экспрессирующимся на ау­тореактивных Т- и В-лимфоцитах мАТ к пептидспецифическим участкам Т-кле­точных рецепторов a/b
Несе­лектив­ная	мАТ к Т-клеточным рецепторам мАТ к антигенспецифическим участкам моле­кул класса II ГКГ мАТ к CD4 молекулам лимфоцитов мАТ к цитокинам мАТ к CD4 + мАТ к цитокинам (комбинирован­ная терапия) Иммуноадгезины
Активная	мАТ, несущие внутреннее отображение анти­генов ГКГ класса II мАТ, несущие внутреннее отображение CD4

Примечание. мАТ — моноклональные антитела; ГКГ — главный комплекс гистосовместимости.

Клинические исследования свидетельствуют о том, что у больных с системными некротизирую­щими васкулитами (гранулематоз Вегенера, мик­роскопический полиартериит), при которых на­блюдается тяжелое, быстропрогрессирующее пора­жение сосудов и почек, даже несмотря на хороший начальный клинический ответ на ГК, необходимо проведение комбинированной терапии ГК и цик­лофосфамидом. Можно полагать, что в основе па­тогенеза наиболее тяжелых форм системных нек­ротизирующих васкулитов лежит генерализован­ная  неконтролируемая  активация  Тh1-  и Тh2-типов иммунного ответа. Патогенетическим обоснованием эффективности комбинированной терапии ГК и циклофосфамидом является то, что циклофосфамид (в отличие от ГК) в большей сте­пени ингибирует иммунные реакции Тh2-типа, чем Тh1-типа.

Патогенетическое обоснование фармакотерапии систем­ных васкулитов.

Для быстрого контроля эффекторных механиз­мов, принимающих участие в развитии воспаления и тканевой деструкции при системных васкулитах (аутоантитела, иммунные комплексы), целесооб­разно применение экстракорпоральных методов очищения крови и внутривенного иммуноглобули­на (табл. 2).

Поскольку развитие системного сосудистого иммунного воспаления, как правило, сопровожда­ется гиперкоагуляцией и вазоконстрикцией, важ­ное значение в комплексном лечении больных с системными васкулитами имеет сосудистая тера­пия (антиагреганты, антикоагулянты, вазодилата­торы, ангиопротекторы и др.). Антимикробные (ко-тримоксазол) и антивирусные (а-интерферон) препараты могут иметь особое значение для про­филактики и лечения инфекционных агентов, при­нимающих участие в развитии и инициирующих обострение системных васкулитов.

В целом расшифровка иммунопатологических механизмов системных васкулитов позволяет дать патогенетическое обоснование общепринятых ме­тодов фармакотерапии этих заболеваний (см. рису­нок).

Новые направления иммунотерапии системных васкулитов связаны с применением биотехнологи­ческих препаратов, позволяющих селективно вли­ять на функциональную активность иммунокомпе­тентных клеток, синтез цитокинов, экспрессию молекул адгезии и др. (табл. 3).

Таким образом, системные васкулиты продол­жают оставаться одной из наиболее важных и не­решенных проблем современной клинической ме­дицины. Успехи, достигнутые за последние годы в изучении иммунопатологии системных васкули­тов, создают реальные предпосылки для улучшения диагностики и создания более рациональных схем лечения больных с этими заболеваниями.

ЛИТЕРАТУРА:

1. Мухин Н. А., Козловская Л. В., Насонов Е. Л. и др. Кли­ническое значение и патогенетические аспекты поражения почек, связанного с антителами к цитоплазме нейтрофи­лов // Вестн. Рос. АМН. — 1995. — № 5. — С. 34—39.
2. Насонов Е. Л., Бекетова Т. В., Баранов А. А. и др. Анти­нейтрофильные цитоплазматические антитела при систем­ных васкулитах//Клин. мед. — 1992. — № 11—12. —С. 21— 27.
3. Насонов Е. Л., Баранов А. А. Современные представления об этиологии и патогенезе системных васкулитов: роль ин­фекции и генетической предрасположенности (часть I) // Там же. — 1998. — № 7. — С. 5-11.
4. Насонов Е. Л., Баранов А. А. Современные представления об этиологии и патогенезе системных васкулитов (часть II) // Там же. — № 8. — С. 4-9.
5. Семенкова Е. Н. Системные васкулиты. — М., 230.
6. Шилкина Н. П., Насонов Е. Л., Баранов А. А. Системные васкулиты // Ревматические болезни / Под ред. В. А. На­соновой, Н. В. Бунчука. — М., 1997. — С. 226—257.
7. Юну П., Саложин К. В., Насонов Е. Л., Насонова В. А. Клиническое значение антител к сосудистому эндотелию // Клин. мед. — 1995. — № 5. — С. 5-6.
8. Ярыгин Н. Я., Насонова В. А., Потехина Р. Н. Системные аллергические васкулиты. — М., 1989.
9. Savage С. О., Harper L., Adu D. Primary systemic vascuhtis // Lancet. — 1997. — Vol. 349. — P. 553-558.