Поражение легких при полимиозите и дерматомиозитеПолимиозит (ПМ) и дерматомиозит (ДМ) — гетерогенная группа хронических воспалительных заболеваний с преимущественным поражением скелетной мускулатуры, относящихся к диффузным болезням соединительной ткани [3]. В настоящее время ПМ и ДМ, а также некоторые другие близкие им заболевания обозначаются как идиопатические воспалительные миопатии (ИВМ) [22]. Этиология и патогенез заболеваний изучены недостаточно. Предполагается роль персистирующей вирусной инфекции: пикорнавирусы, вирусы Коксаки, ретровирусы и др. [30]. В 14—30% случаев развивается паранеопластический ДМ [9]. У 30% пациентов обнаружены антитела к ядерным и цитоплазматическим антигенам [7, 28], что свидетельствует об аутоиммунной природе заболевания. Ведущими клинико-лабораторными проявлениями ПМ и ДМ являются прогрессирующая мышечная слабость проксимальных (95%), реже дистальных (5%) мышечных групп [12], повышение концентрации саркоплазматических ферментов, включая креатинфосфокиназу (КФК), альдолазу, лактатдегидрогеназу, трансаминазы, далее миопатические изменения при электромиографии, признаки некроза миофибрилл, фагоцитоз, регенерация с мононуклеарной инфильтрацией в биоптатах мышц. При ДМ, помимо этого, возникают характерные эритема и отек кожи преимущественно открытых частей тела. При ИВМ нередко встречаются системные проявления, такие как лихорадка, синдром Рейно, артрит, поражение желудочно-кишечного тракта; у трети пациентов развивается миокардит с нарушением ритма и проводимости. Реже наблюдается гломерулонефрит, в отдельных случаях—массивная миоглобинурия [13]. К числу наиболее частых висцеральных изменений при этих заболеваниях относят поражения легких, развивающиеся в 45—50% случаев [17, 36]. У некоторой части больных ПМ/ДМ различные варианты поражения легких сочетаются, в связи с чем их обозначают как "легочные миксты", доля которых в структуре легочной патологии достигает 10% [19]. Первые работы по проблеме легочных поражений при ПМ/ДМ относятся к 1940 г., когда Р. O'Leary, М. Waisman [26] описали случаи аспирационной пневмонии у больных ДМ. В дальнейшем появились сообщения и о других вариантах поражения легких при ИВМ, рассматриваемые ниже [8-13, 17, 18, 21, 26]. Мышечные расстройства дыхания различной степени выраженности встречаются у подавляющего большинства больных [9]. Поражение дыхательных мышц, высокое стояние и вялость дыхательных экскурсий диафрагмы в 40% наблюдений [19] приводят к рестриктивным изменениям. Снижаются кашлевый и дыхательный клиренс легких, легочный кровоток, что создает условия для развития гиповентиляционной пневмонии, легочной гипертензии. Нарушение глотания приводит к аспирации пищи и слюны с развитием в последующем аспирационной пневмонии [21]. Пневмония — самая частая форма легочных поражений, встречающаяся при полимиозите в 29— 54% наблюдений [18, 21]. В ее генезе важнейшую роль играет аспирация пищи и др. в связи с поражением мышц глотки и пищевода. Частота аспирационного синдрома, приводящего к возникновению аспирационной пневмонии у больных ПМ/ ДМ, достигает 30% [18]. Примерно половина всех пневмоний при ПМ ассоциирована с дисфагией [18, 21]. Указанная предрасположенность к аспирации усугубляется и тем, что эти пациенты часто неспособны занять удобное положение при рвоте [18]. Существенную роль в этиологии пневмоний играют различные инфекционные возбудители (Pseudomonas aeruginosa, Cryptococcus neoformans, Staphylococcus aureus и др.), обнаруживающиеся у 30% больных ПМ/ДМ [21]. Возникновению пневмоний могут способствовать нарушения общего и местного иммунного и других механизмов защиты. Связь между общей иммуносупрессией и развитием пневмонии доказывается тем, что у больных, получавших глюкокортикостероиды (ГКС), пневмонии развиваются в 56%, а у не получавших — в 36% наблюдений [21]. Нарушения местных механизмов защиты обусловливаются аспирацией кислого содержимого желудка, подавлением ГКС активности легочных макрофагов и наличием интерстициального процесса легких [18]. Гиповентиляционный синдром оказывает влияние на общее состояние больного и является дополнительным фактором риска развития пневмонии. Выраженная респираторная недостаточность развивается в 7—8% случаев [13, 18]. Авторы под последним понятием подразумевают клиническую ситуацию, когда больной нуждается в ИВЛ или когда ЖЕЛ снижается до 1 л и менее. По данным аутопсий 65 больных, умерших от ПМ/ДМ с поражением легких [21], у 43% был диагностирован отек легких разного происхождения: кардиогенного (поражение сердца, почек) и некардиогенного (респираторный дистресс-синдром взрослых). Интерстициальная болезнь легких (ИБЛ). Сочетание ПМ/ДМ и ИБЛ было описано в 1956 г. Е. Mills, W. Matheus [22]. В литературе имеются немногочисленные и несколько противоречивые сведения о частоте ИБЛ при миозите. S. Lakhanpal [21] у 27 (42%) из 65 человек выявил сочетание ИБЛ с ПМ/ДМ. Все 65 пациентов страдали миозитом и различными вариантами поражения легких. По другим источникам [11, 18], частота ИБЛ при миозите по данным рентгенологического исследования составляет 9—10%, при использовании функциональных дыхательных тестов — 41— 48%. При гистологическом исследовании легочной ткани ИБЛ была выявлена у 9 (63%) из 14 больных при ПМ/ДМ [32]. В исследовании Р. Plotz [29] эта частота варьирует между 5 и 10% от общего числа больных ПМ с поражением легких. Но автор считает эту цифру заниженной, так как у ряда больных миозитом без жалоб и без характерных рентгенологических изменений отмечается изменение функциональных дыхательных тестов, диффузной способности легких, при сцинтиграфии — повышенное накопление галлия. Средняя продолжительность жизни больных ПМ/ДМ с поражением легких 29 мес от начала заболевания миозитом [22], при этом средняя продолжительность жизни у больных без ИБЛ (пневмония, плеврит, бронхоэктазы, онкологический процесс) 36 мес от начала миозита. У больных с ИБЛ средний срок составил всего 18 мес от начала ПМ/ДМ и 8 мес от начала ИБЛ. В неселективной когорте больных, страдающих ПМ/ДМ и различными вариантами поражения легких [11], летальность была 24% за 60 мес, а в селективной когорте (ассоциация ПМ/ДМ с ИБЛ) за период 31-32 мес — 40%, причем у половины умерших причиной смерти явилась прогрессирующая ИБЛ. Из этой селективной группы (67 человек) авторы выделили подгруппу "ИБЛ и миозит", которая отвечала критерию "определенного" диагноза. Оказалось, что летальность в этой подгруппе за 22—25 мес составила 62%. В указанной селективной группе основной причиной инвалидизации была также ИБЛ. Авторы считают, что частота интерстициальной болезни легких при ПМ/ДМ недооценивается, и выступают за возможно более раннее начало терапии ИБЛ, особенно при сочетании ИБЛ с синдромом Рейно. Н. Tazelaar предложил классификацию ИБЛ при ПМ/ДМ в зависимости от времени ее возникновения и течения (табл. 1). Обобщая сравнительно немногочисленные данные литературы последних лет, можно дать следующую клиническую характеристику ИБЛ при ПМ/ДМ. Это заболевание при ПМ манифестирует спектром клинико-лабораторных проявлений, близких к таковым при других системных заболеваниях, и имеет сходство с идиопатическим фиброзирующим альвеолитом (ИФА) [1, 8, 9, 16, 17]. Ряд исследователей выделяют 3 формы ИБЛ при ПМ/ДМ по характеру течения [17, 37]. К 1-й группе относятся пациенты, у которых поражение легких протекает по типу быстро прогрессирующего ИФА (Хаммана—Рича синдром) — остро появляются непродуктивный кашель, одышка в покое, лихорадка; при этом симптомы миозита оказываются как бы на втором плане. На рентгенограммах выявляется множественная мелкоочаговая деформация легочного рисунка. Такое течение чаще сравнительно быстро заканчивается фатальным исходом [18]. У больных 2-й группы болезнь развивается более медленно, манифестирует одышкой при нагрузке, иногда — непродуктивным кашлем. Эти проявления могут предшествовать началу миозита, возникать одновременно или после. Во всех случаях этот второй вариант поражения интерстициальной ткани легких при ПМ/ДМ может "маскировать" миозит. К 3-й группе относятся пациенты без выраженной клинически легочной симптоматики, у которых, однако, обнаруживаются изменения при рентгенологическом и функциональном исследованиях легких. В. Dickey [18] рассматривает этих больных как группу фонового риска для развития пневмонии. У ряда больных [19] в 1-й и 2-й группах определяются тахипноэ, крепитация в нижних отделах легких; в дальнейшем развивается легочное сердце. Симптом "барабанных палочек" встречается редко. Таблица 1. Классификация ИБЛ при ПМ/ДМ в зависимости от времени возникновения и клинического течения (H.Tazelaar, 1990 г.)
Клиническая картина ИБЛ может опережать появление миозита, по данным М. Dalakas [18], в 10% случаев на срок от нескольких месяцев или даже лет; возможна одновременная манифестация ИБЛ и миозита, и наконец, если ИБЛ развивается после дебюта миозита, то, как правило, это происходит на ранних этапах основного заболевания [17]. Плеврит при ПМ/ДМ описан в основном в сочетании с ИБЛ. При аутопсии обычно находят небольшой выпот и плевродиафрагмальные спайки [17]. Описаны случаи ассоциации аллергического васкулита легких (имелись признаки выраженного расстройства кровообращения в виде полнокровия сосудов, периваскулярных геморрагий, отека) с фиброзирующим альвеолитом [21], а также комбинации альвеолита с кожным васкулитом. Во всех описанных наблюдениях наступил летальный исход [18]. Исследователи отмечают связь ИБЛ с артритами [18, 20]. Так, в группе S. Lakhanpal, состоящей из 65 человек с различными вариантами поражения легких в сочетании с ПМ/ДМ, артриты встречались у 48% больных с ИБЛ и у 24% больных без ИБЛ. Среди 5 больных с ИБЛ, течение которой было ассоциировано с подтвержденным на аутопсии легочным васкулитом, 4 (80%) имели артрит [20]. По данным В. Dickey [18], у 15% больных с ИБЛ наблюдался синдром Рейно. Что касается связи ИБЛ с повышением уровня КФК, то большинство авторов считают, что закономерных взаимоотношений здесь скорее нет [18, 32]. Более того, было представлено описание [32] 4 больных ПМ и ИБЛ с нормальными цифрами КФК. Несмотря на высокую надежность рентгенодиагностики, описаны случаи, верифицированные исследованием биоптата ИБЛ, при нормальных рентгенограммах [18]. В настоящее время доказано, что при миозите часто формируется ассоциация ИБЛ с определенным клинико-иммунологическим синдромом. Этот синдром получил название антисинтетазного и характеризуется сочетанием миозита с ИБЛ, артритом, синдромом Рейно и наличием антител к аминоацилсинтетазам тРНК [3, 14, 19, 23, 24, 27], функция которых заключается в каталазе процесса связывания отдельных аминокислот с соответствующей тРНК (табл. 2). Таблица 2. Спектр антител к аминоацилсинтетазам [3, 6, 19, 23—27, 37—41]
Jo-1-антитела получили свое название по имени пациента Р. John, страдавшего ПМ и фиброзирующим альвеолитом, у которого эти антитела были впервые обнаружены [18]. Jo-1-антитела выявляются от 28,1% [38] до 79% [6, 17, 26, 34, 35, 41]. Клинические проявления наиболее изученного антисинтетазного синдрома (анти-Jo-1) достаточно разнообразны и наблюдаются с различной частотой (табл. 3). Другие антитела, входящие в эту группу (анти-PL-7, анти-РL-12, анти-OJ, анти-EJ), встречаются в 5—10 раз реже, чем анти-Jo-I [19], и были описаны у пациентов, чья клиническая симптоматика сходна с таковой у пациентов с Jo-1-антителами [19, 35]. Именно поэтому I. Targoff [35] предложила указанный выше объединяющий термин "антисинтетазный синдром". В выделенных группах больных с антисинтетазными антителами частота ИБЛ достигает 50—75% [32, 34, 35]. Аналогично обстоят дела и с рядом других синдромов (прежде всего синдром Рейно, артриты, дисфагия и др.) [19, 30]. Важно, что антисинтетазные антитела имеют выраженную связь с такими антигенами гистосовместимости, как HLA-DR3, Drw52 [17, 28]. Т. е. при ПМ/ДМ ИБЛ ассоциирована с определенными комплексами клинико-иммунологических и генетических признаков, характеризующихся острым началом, сезонностью (преимущественно весна), артритами, синдромом Рейно, неполным ответом на стероиды и обострением миозита при попытке снизить дозу ГКС, относительно высокой летальностью, наличием антисинтетазных антител [3, 14, 17, 19, 27]. Недавно появилось сообщение о новой группе антител, сочетающихся при миозите с ИБЛ [5, 17]. Это антиэндотелиальные антитела (АЭА). В группе из 18 больных с ДМ у 6 был поставлен диагноз ИБЛ, и именно у этих 6 больных были найдены АЭА. В то же время из остальных 12 больных, не имевших ИБЛ, антитела к эндотелию найдены только у 2 [5]. Найденные в 3 случаях анти-Jo-I были ассоциированы и с АЭА, и с ИБЛ [5]. При патогистологическом исследовании биоптатов [1, 9, 17, 18, 21, 22] легких больных с ИБЛ и ПМ/ДМ участки поражения были неравномерно распределены между участками здоровой ткани. Выявлены гиперплазия пневмонитов II типа, утолщение альвеолярных стенок и перегородок, разрастание перибронхиальной и периваскулярной соединительной ткани, гиперпластический склероз малых артерий. Воспалительный инфильтрат состоял преимущественно из лимфоцитов и плазматических клеток, эозинофилы и лейкоциты встречались редко [19]. Н. Tazelaar [37] на основании данных 14 открытых биопсий легких выделяет 4 патогистологические разновидности или характеристики ИБЛ, влияющие на прогноз. Первая из них — BOOP (bronchiolitis obliterans organizing pneumonia—облитерирующий бронхиолит, организующаяся пневмония) — неоднородные пневмонические фокусы, облитерирующий бронхиолит, ассоциированный с грануляциями, заполняющими бронхиолы и альвеолы; интерстициальное воспаление различной степени выраженности, обусловленное в основном макрофагами, лимфоцитами и плазматическими клетками. Следующая — UIP (usual interstitial pneumonia — обычная интерстициальная пневмония) — участки нормальной легочной ткани перемежаются с участками интерстициального рубцевания и сотового легкого. Степень интерстициального воспаления выражена умеренно, воспалительный инфильтрат представлен лимфоцитами и большим количеством плазматических клеток. Еще одна — DAD (diffuse alveolar damage — диффузное альвеолярное повреждение) — повреждение выстилающих альвеолы клеток, гиалиновых мембран; интраальвеолярный отек, геморрагические фокусы, отек и утолщение интерстиция. Наконец, последняя разновидность — CIP (cellular interstitial pneumonia — клеточная интерстициальная пневмония) — интерстициальное скопление мононуклеарных клеток, в основном лимфоцитов и плазматических клеток, с минимальным фиброзом и без значимого бронхиолита. Проведя сравнительный анализ историй болезни этих 14 пациентов, Н. Tazelaar [37] приходит к выводу, что отмеченные патогистологические особенности являются лучшим "предсказателем" исхода болезни, чем клинические данные или данные рентгенологического исследования. Выделяя три основные гистопатологические группы, определяющие исход болезни (BOOP, UIP, DAD), автор установил, что наилучшая выживаемость (67%) оказалась в группе BOOP. Это совпадает с данными выживаемости при BOOP, неассоциированным с диффузными болезнями соединительной ткани [37]. Выживаемость при UIP, по тем же данным, составила 33%. Все больные с DAD умерли, причем терминальное состояние оценивалось как идиопатический респираторный дистресс-синдром взрослых [37]. Дополнительное исследование 42 больных, проведенное авторами, подтвердило представленную ниже последовательность благоприятного исхода (показано по убывающей): BOOP, UIP, DAD. Показанием к проведению открытой биопсии авторы считают ситуацию, когда необходимо исключить влияние на клиническую картину вентиляционной недостаточности, легочной гипертензии, онкологического процесса [37]. Таблица 3. Клинические проявления у больных с антисинтетазным синдромом (анти-Jo-1) [6]
Для уточнения лечебной тактики при сочетании ПМ/ДМ с ИБЛ весьма важно определение активности альвеолита, в связи с чем необходимо проведение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ). Однако эта проблема в литературе освещена явно недостаточно, лишь несколько печатных работ посвящены этой теме [15, 23]. Так, например, по данным U. Costabel и соавт. [15] и F. Spertini и соавт. [33], для альвеолита при ДМ/ПМ характерна нейтрофилия. Терапия ИБЛ у больных ПМ и ДМ связана с немалыми трудностями, правда, сообщается, что лечение ИБЛ с помощью ГКС при миозите дает более благоприятные результаты (около 50%), чем при системной склеродермии [17, 30]. Терапия ИБЛ, как и при ИФА, начинается с дозы 1 мг на 1 кг массы тела и продолжается в течение 6 нед [16]. Существует группа больных с ИБЛ при миозите [10, 18], отвечающих только на высокие дозы преднизолона (100 мг/сут и более). Снижение дозы ГКС можно начинать лишь после улучшения клинико-лабораторно-инструментальных данных и при этом весьма постепенно: уменьшать дозу на 2,5 мг в неделю [17]. При отсутствии улучшения от терапии ГКС необходимо решать вопрос о присоединении цитостатиков [4, 18]. Среди трех основных используемых при миозите цитостатиков (метотрексат, азатиоприн, циклофосфан) наименее приемлем при ИБЛ метотрексат. К сожалению, проблема выбора цитостатика перекрещивается с проблемой лекарственно-индуцированной ИБЛ [18]. Токсичность метотрексата в отношении легких не коррелирует ни с кумулятивной дозой, ни с полом, ни с возрастом больных [18]. Не исключено, что азатиоприн также может провоцировать ИБЛ [18]. Риск развития ИБЛ на фоне приема циклофосфана возникает с кумулятивной дозы 10 г и становится фатальным при дозе 40 г. Ряд авторов [10, 18] считают, что циклофосфан менее опасен с точки зрения индукции вторичной (цитостатической) ИБЛ, с ним можно связывать определенные надежды на лечение ИБЛ при ПМ/ДМ. Существует мнение [10], что циклофосфан помогает преодолевать стероидорезистентность и стероидзависимость ИБЛ при миозите. Циклофосфан применялся в дозах 100—150 мг/сут per os и в качестве пульс-терапии 950—1250 мг/сут. Срок лечения составил от 8 до 12 мес. Первые положительные сдвиги появлялись в промежутках от нескольких недель до 3 мес. В последние годы признается перспективным применение циклоспорина-А (сандиммуна) в лечении ПМ/ДМ [4]. Уникальное действие препарата на систему иммунитета позволяет предположить, что его применение будет способствовать решению ряда задач фармакотерапии этого страдания. Все изложенное свидетельствует о том, что за последние годы усиливалось внимание исследователей к изучению поражений легких при ПМ/ДМ. Благодаря проведенным работам, особенно в области иммунологии, значительно расширились и углубились современные представления по многим аспектам этой проблемы. Однако некоторые вопросы, относящиеся к патогенезу, диагностике и лечению этих заболеваний, остаются недостаточно изученными, мало и противоречиво представленными в литературе. Для их дальнейшего изучения и разрешения представляется перспективным использование новых цитологических и иммунологических методов, позволяющих оценивать местный иммунитет, а также реактивность бронхолегочной системы. К числу таких перспективных, относительно новых методов относятся БАЛ, определение антисинтетазных и антиэндотелиальных антител и др., дающие возможность достаточно рано поставить диагноз, корректно оценить прогноз заболевания и назначить адекватную глюкокортикоидную или комбинированную терапию. ЛИТЕРАТУРА:
|
|
