Поражение легких при системных заболеваниях соединительной ткани

Системные заболевания соединительной ткани (СЗСТ) являются гетерогенной груп­пой заболеваний, характеризующихся им­мунным поражением различных органов и систем. Патология легких развивается с частотой от 15 до 50% в зависимости от формы заболевания и харак­теризуется вовлечением в процесс дыхательных путей, сосудов, альвеол, интерстиция, плевры.

Многосторонний сравнительный анализ пораже­ния легких при системных заболеваниях показал, что эти процессы во многом схожи: при СЗСТ наиболее часто формируется фиброзирующий альвеолит - по­ражение легочного интерстиция. Патогенез фибро­зирующего альвеолита при СЗСТ связан с иммунны­ми нарушениями, усилением свободнорадикальных реакций, процессов фиброгенеза. Важное значе­ние имеет повышение на территории легочного ин­терстиция функциональной активности клеток: альве­олярных макрофагов, фибробластов, лимфоцитов. Многочисленными исследованиями показано, что альвеолярные макрофаги имеют ведущее значение для развития межклеточных нарушений вследствие синтеза различных цитокинов (свободные радикалы, фактор некроза опухолей, факторы роста). Появля­ется все больше данных о роли фибробластов как регуляторов фиброгенеза посредством инсулинопо­добного фактора роста. Значительно расширены представления об апоптозе и диспластических из­менениях в легких при фиброзирующем альвеолите.

Ведущим клиническим проявлением поражения легких при СЗСТ является дыхательная недостаточ­ность, которая характеризуется развитием вентиля­ционных нарушений преимущественно рестриктив­ного, реже - смешанного или обструктивного типа (14% случаев). При физическом обследовании у больных выявляется одышка, в ряде случаев - цианоз, изменения пальцев ("барабанные палочки") и ногтей ("часовые стекла"). При равной продолжительности заболевания легких тяжесть дыхательных нарушений больше выражена при системной склеродермии (ССД) и ревматоидном артрите (РА). Рентгенологиче­ски обнаруживаются усиление интерстициального легочного рисунка и буллезная его деформация, вследствие чего появляется картина сотового легко­го: чередование очагов склероза и эмфиземы, напо­минающее пчелиные соты или матовое стекло.

Наиболее информативный из неинвазивных мето­дов диагностики поражения легких при СЗСТ - ком­пьютерная томография (КТ). В последние годы раз­решающая способность КТ значительно повыси­лась благодаря использованию различных про­грамм анализа изображений. КТ используется для ранней диагностики поражения легких при СЗСТ, позволяет оценить активность воспаления и фибро­за. что важно для определения эффективности те­рапии. Клиническое значение КТ легких при фиб­розирующем альвеолите определяется высоким риском развития бронхоальвеолярного рака (по нашим данным, до 12% случаев).

По течению выделяют быстро прогрессирующий и медленно прогрессирующий варианты фибрози­рующего альвеолита. При быстро прогрессирую­щем варианте менее чем за год формируется "со­товое легкое", что проявляется тяжелой дыхатель­ной недостаточностью, развитием легочного серд­ца. При медленно прогрессирующем течении ды­хательная недостаточность прогрессирует мед­ленно, изменения в легких незначительны и пред­ставлены усилением интерстициального легочного рисунка преимущественно в базальных отделах.

В большинстве случаев поражение органов дыха­ния проявляется в период развернутой клинической картины СЗСТ.

Приводим наблюдение.

Больная Ч., 40 лет. Болеет с 28 лет. Отмечалась одышка, кашель с мокротой, лихорадка. При исследовании устано­влено снижение функции внешнего дыхания со значитель­ным снижением вентиляционных показателей по смешан­ному типу, уменьшением скоростных показателей до 60% от должных; обнаружены диффузный пневмосклероз, пневмониеподобная инфильтрация (больше - в правой нижней до­ле). Проводилась дифференциальная диагностика со сте­роидным туберкулезом, пневмонией, опухолью. На основа­нии клинико-рентгенологического, лабораторного обсле­дования   получены данные в пользу фиб­розирующего альвео­лита, осложнившего­ся развитием бронхо­легочной инфекции. На фоне терапии ан­тибиотиками состоя­ние несколько улуч­шилось, но сохрани­лись обильное отде­ление мокроты, одыш­ка. Для уточнения ха­рактера поражения легких выполнена высокоразрешающая КТ выявившая признаки ме­жуточного воспаления (альвеолит, эмфизема, буллезная деформация). Учитывая состояние больной и высокий риск инфекции, биопсию легкого не проводили, На фоне лечения анти­биотиками отмечено разрешение пневмонии. Вместе с тем прогрессировала дыхательная недостаточность, нарастали одышка, цианоз, появились изменения пальцев и ногтей в виде "барабанных палочек" и "часовых стекол".

Плевропульмональные изменения могут на много лет опережать системные про­явления - артралгии, поражение кожи, синдром Рейно.

Приводим наблюдение,

С., 35 лет. Считает себя больной с 35 лет, ко­гда появились боли в суставах, затруднение при глотании, похудание. При обследовании в НИИ ревматологии поставлен диагноз склеро­дермии с низкой степенью активности. С эф­фектом проводилось лечение преднизолоном, метипредом. Через год почувствовала одышку при физической нагрузке, появились сухой ка­шель, боли в грудной клетке, При рентгеноло­гическом исследовании выявлены изменения легочного интерстиция с участками гипервоз­душности легочной ткани. Поначалу в круг дифференциальной диагностики были включе­ны опухоль, стероидный туберкулез, пневмо­ния. На основании обследования эти заболе­вания были исключены. Высказано предположение о по­ражении легких в рамках системного заболевания. Для определения дальнейшей тактики ведения больная на­правлена в нашу клинику При обследовании обращали на себя внимание незначительная дыхательная недоста­точность по смешанному типу, своеобразие рентгенологи­ческой картины в виде сочетания фиброзирующего альве­олита и эмфиземы. Для определения характера пораже­ния легких проведена открытая биопсия легкого. При мор­фологическом исследовании биоптатов выявлен фибрози­рующий альвеолит, свойственный ССД (десквамативный вариант в сочетании с обструктивным бронхиолитом). От приема преднизолона больная отказалась; рекомендо­ван колхицин. Важное значение для диагностики пораже­ния легких и определения прогноза имела биопсия легко­го, выполненная трансторакально.

Помимо фиброзирующего альвеолита, при СЗСТ развивается легочная гипертензия, обусловленная редукцией сосудистого русла, шунтированием ле­гочного кровотока. Морфологические изменения со­судов малого круга кровообращения представлены васкулитом и легочными геморрагиями, выражен­ность которых зависит от тяжести иммунных наруше­ний. Показатели легочной гипертензии, как правило, снижаются на фоне иммуносупрессивной терапии. Повышение давления в системе малого круга крово­обращения при СЗСТ предусматривает назначение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермен­та (АПФ). Показано, что препараты данной группы ремоделируют стенку правого желудочка и, оказы­вая антигипертензивное действие, дают также анти-фиброгенный и иммуносупрессивный эффект.

Изучение цитологической картины бронхоаль­веолярной лаважной жидкости показывает пре­обладание лимфоцитов или смешанного - ней­трофильно-лимфоцитарного характера лаважа (см. рисунок). Помимо этого, в лаважной жидко­сти определяется высокая по сравнению с конт­рольными данными генерация альвеолярными макрофагами активных форм кислорода, фибро­нектина, фактора некроза опухолей, инсулинопо­добного фактора роста, В группе больных с высо­кими показателями функциональной активности альвеолярных макрофагов чаще отмечается бы­стро прогрессирующее течение болезни.

"Золотым стандартом" диагностики поражения легких при СЗСТ является открытая биопсия легко­го. Чаще биопсия проводится торакоскопическим методом. При морфологическом исследовании ус­танавливают стадию болезни, вариант течения, особенности легочных изменений, свойственных вариантам системного заболевания. Биопсия об­легчает разработку рациональных подходов к те­рапии, позволяет точнее определить прогноз.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ

Поражение легких при РА развивается чаще у больных мужского пола с высокой иммунологиче­ской активностью, тяжелыми деструктивными изме­нениями суставов, подкожными узелками. Пораже­ние легких возникает в 5-40% случаев.

Легочный фиброз при РА ухудшает прогноз забо­левания, увеличивая смертность. При РА преобла­дает медленно прогрессирующий фиброз, бы­строе прогрессирование поражения легких встре­чается редко. Особенностью поражений легких при РА является бронхиальная обструкция, обусло­вленная облитерирующим бронхиолитом - пора­жением мелких и средних бронхов (табл.1).

Таблица 1. Плевропульмональные поражения при СЗСТ

Плевропульмональные поражения	РА	СКВ	ССД	Полидерматомиозит	Синдром Шегрена
Обычная интерстициальная пневмония	++	Редко	+++	++	++
Облитерирующий бронхиолит	+	+	+	+	+
Острый пневмонит		+	+	+	Редко
Геморрагии	Редко	+	Редко	+	+
Лимфоцитарная интерстициальная пневмония	+	++	+	Редко	+
Поражение плевры	++	++	+	+	+
Поражение верхних дыхательных путей	++	+	+	++	++
Бронхит	++				+++
Бронхоэктазы	Редко	+	+	+	+
Фолликулярный бронхиолит	+				+++
Васкулит	Редко	+	Редко	Редко	Редко
Легочная гипертензия	+	Редко	++	+	+
Аспирация	Редко	+	++	++	+
Дисфункция дыхательных мышц	+	++ Ателектазы	++	+++	+
Опухоль			+

Примечание. Плюсом обозначена большая или меньшая встречаемость признака.

Клини­чески облитерирующий бронхиолит проявляется снижением пиковой объемной скорости на различ­ных уровнях бронхиального дерева. Появление об­структивных нарушений при РА определяет необхо­димость назначения таким больным холинолитиков, адреноблокаторов, ингаляторных стероидов.

СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА

Патогенез поражения легких при системной красной волчанке (СКВ) связан с образованием антител вследствие поликлональной активации В-клеток (антинуклеарный фактор, антитела к фос­фолипидам). Иммунный ответ может быть вызван эк­зогенными факторами, в частности вирусом гепати­та В. Важное значение имеет генетическая пред­расположенность, обусловленная HLA-DR- и DQ-локусами главного комплекса гистосовместимости и определяющая устойчивость к воздействию анти­гена, запускающего иммунокомплексные реакции.

Поражение легких при СКВ встречается часто и представлено патологией паренхимы, плевры, со­судов, дыхательных путей. Тяжесть легочной пато­логии. как правило, не зависит от длительности си­стемной болезни, иммунологической активности, выраженности изменений в коже и почках.

В 70% случаев при СКВ обнаруживаются альве­олярные геморрагии в сочетании с острым интер­стициальным пневмонитом (см. табл.1). При мор­фологическом исследовании биопсийного мате­риала в легких определяется утолщение межаль­веолярных перегородок с высокой активностью воспалительных и склеротических изменений. На­ряду с этим имеет место васкулит с преимущест­венным поражением мелких сосудов - капилля­рит. Такая особенность поражения сосудистого русла определяет своеобразие геморрагий при СКВ - массивные кровоизлияния встречаются редко (2% наблюдений), преобладают мелкие, в связи с чем диагностировать геморрагии очень сложно. Обычно у больных отсутствует кровохар­канье, и только значительное снижение гематок­рита за 12-24 ч вызывает подозрение на легочную кровопотерю.

Плеврит развивается при СКВ в 47-83% случаев. Плевральный выпот обычно небольшой по объему и характеризуется высоким содержанием белка, наличием лейкоцитов, LE-клеток, антинуклеарного фактора.

Легочная гипертензия не характерна для СКВ.

Частой находкой у больных СКВ является подъем половины купола диафрагмы, обусловленный пер­вичным поражением ее мышц. При этом иннерва­ция остается сохранной. В результате развиваются ателектаз и фиброз легкого на пораженной сторо­не - синдром "сморщенного легкого". Отмечаются значительные дыхательные нарушения по рестрик­тивному типу

К типичным клинико-рентгенологическим, морфо­логическим проявлениям заболевания относятся ателектазы в легких. Предполагают, что в патогене­зе ателектаза, помимо дисфункции диафрагмы, имеет значение генетически обусловленное сни­жение эластических свойств легких. Обычно ате­лектазы осложняются развитием бронхолегочной инфекции,

СИСТЕМНАЯ СКЛЕРОДЕРМИЯ

В отличие от СКВ при ССД развивается быстро прогрессирующий легочный фиброз с формированием "сотового легкого" и выраженной легочной гипертензией, у части больных (17%) - с малигни­зацией.

ПОЛИДЕРМАТОМИОЗИТ

Особый интерес вызывает поражение легких в рамках полидерматомиозита - гетерогенной группы хронических воспалительных заболеваний с преи­мущественным поражением скелетной мускулату­ры. Поражение легких развивается при полидерма­томиозите в 45-50% наблюдений. Патогенез фибро­зирующего альвеолита, как и системных проявле­ний, при дерматомиозите (AM) обусловлен иммуно­логическими нарушениями, в частности антисинте­тазным синдромом - появлением антител к аминоа-цилсинтетазам - тPHK-Jo-антителам (табл. 2).

Таблица 2. Клинические проявления у больных с антисинтетазным синдромом (анти-Jo-1)

Признак	Частота. %
Феномен Рейно Артрит/артралгия Миозит Поражение легких Склеродактилия Синдром Шегрена Дерматомиозитная сыпь Дисфагия Кальциноз	93 90 83 79 72 59 38 31 24

При морфологическом исследовании в легких выявля­ются облитерирующий бронхиолит, обычная ин­терстициальная пневмония, диффузное альвеоляр­ное повреждение с формированием гиалиновых мембран,

Помимо иммунных нарушений, важную роль в по­ражении легких при ССД и ДМ играет дисфункция дыхательных мышц. При этом развивается гиповен­тиляционная пневмония, течение которой осложня­ется аспирационным синдромом, так как у таких больных часто нарушено глотание. Возникновению пневмоний способствует и присоединение инфек­ции вследствие нарушения общего и местного им­мунитета и иммуносупрессивной терапии. В этио­логии пневмоний существенную роль играют ста­филококк, грамотрицательная флора,

ЛЕЧЕНИЕ

Терапия СЗСТ в сочетании с фиброзирующим альвеолитом направлена на коррекцию иммуно­воспалительных и дыхательных нарушений; она предусматривает и обучение больных, их психо­логическую поддержку, Важно адекватное назна­чение препаратов в соответствии с особенностя­ми поражения легких. Хорошие результаты дают кортикостероиды (1 мг/кг) в сочетании с колхици­ном ( 0,5-1,5 мг), сеансами плазмафереза. При от­сутствии эффекта присоединяют цитостатики (ме­тотрексат, циклофосфан, азатиоприн; табл. 3).

Таблица 3. Лечение фиброзирующего альвеолита при СЗСТ

Лечение	Механизм действия	Дозы и пути введения
Кортикостероиды	Нейтрофилы, моноциты, макрофаги	Преднизолон - 1-1,5 мг/кг, но не более 100 мг/день в течение 12 нед. При достижении эффекта снижение дозы до 0,25 мг/кг в день в расчете на идеальную массу Быстро прогрессирующий альвеолит - парентеральное введение сверхвысоких доз кортикостероидов. При наличии положительной динамики в начале курса пульс-терапии лечение продолжают в течение 6 дней.
Цитостатики	Метаболизм NO, P-450, лимфоциты	Циклофосфан - 2 мг/кс 100-150 мг/день (начальная доза - 50 мг/кг в день с последующим увеличением до максимальной). Парентеральное введение в сочетании с кортикостероидами - 2 мг/кг в расчете на идеальную массу в течение 30-60 мин
Азатиоприн	Натуральные киллеры,В-клетки	От 1-2мг/кг до 200мг/сут
Колхицин	Пролиферация клеток, миграция гранулоцитов, синтез коллагена фибробластами	До 1.2 мг/сут
Метотрексат	Антинеопластическое и иммуносупрессивное действие	15-30мг/нед в/м:начальная доза-7,5 мг/нед с постепенным увеличением на 2,5 мг за 14 дней. Продолжительность лечения - до 6 мес
D-пеницилламин	Цитостатик	125-250 мг/день в течение 4-8 нед
Циклоспорин	Лимфоциты	10 мг/кг в день
Антиоксиданты, цитокины, ингибиторы АПФ,генная терапия	Системы глутатиона, супероксиддисмутазы,фибробласты	Витамин Е, препараты селена, капотен, интерферон
Трансплантация легких		На основании программ трансплантации (лица не старше 55 лет)

При появлении признаков бронхиальной обструкции рекомендуется также назначение холинолитиков, адреноблокаторов. Новые данные о механизмах патогенеза поражения легких при СЗСТ обосновы­вают необходимость использования, помимо глю­кокортикостероидов, антиоксидантов, цитокинов. Перспективно применение ингибиторов лимфоци­тов (циклоспорин А) для воздействия на синтез кол­лагена и процессы склероза.

Важное значение имеет профилактика легочных осложнений, вызванных иммуносупрессивной те­рапией (стероидный туберкулез, микоз, пневмо­ния), риск которых у данной категории больных вы­ше из-за присоединения гиповентиляционного син­дрома и аспирации. Необходимы своевременная диагностика, рациональная физиотерапия, назна­чение иммуномодуляторов, вакцинация.

Поражение легких в рамках системной болезни имеет более благоприятное течение, чем идиопа­тический фиброзирующий альвеолит (болезнь Хаммана - Рича). Об этом свидетельствует более вы­сокая выживаемость у таких больных. Однако при быстром прогрессировании легочной патологии прогноз определяется возможностью проведения трансплантации легких.