Системные заболевания соединительной ткани: этиология и патогенез

В конце 1949 г, в клинику внутренних болез­ней МОНИКИ поступила крайне истощен­ная лихорадящая девушка, практически полностью облысевшая, с яркими красными вы­сыпаниями на лице, груди и других участках те­ла, Безучастная к окружающему, она тихо скон­чалась через несколько дней, Академик Е.М.Та­реев, осмотрев больную, поставил диагноз - си­стемная красная волчанка (СКВ) с характерным комплексом клинических признаков: эритематоз­ными высыпаниями на лице (симптом "бабочки"), полисерозитом, нефритом, лейкопенией и тром­боцитопенией.

С тех пор минуло более 50 лет, которые стали годами ошеломляющего накопления новых дан­ных не только о СКВ, но и о группе близких к ней по клинике и механизмам развития системных за­болеваний соединительной ткани (СЗСТ). Были сформулированы и вскоре переосмыслены кли­нико-морфологическая концепция "коллагено­вых" болезней (коллагенозов) и клиника-иммуно­морфологическая концепция диффузных болез­ней соединительной ткани. К началу 90-х годов иммунопатогенез этих болезней уже настолько хорошо изучен, что была обоснована проблема системных воспалительных заболеваний соеди­нительной ткани, которые характеризуются сис­темным типом воспаления и выраженными нару­шениями гуморального и клеточного звеньев им­мунитета.

В настоящее время к СЗСТ относят СКВ, систем­ную склеродермию (ССД). дерматополимиозит, сухой синдром (синдром Шегрена), болезнь Бех­чета, ревматическую полимиалгию, диффузный эозинофильный фасциит, первичный антифосфоли­пидный синдром, а также системные васкулиты и др., поскольку клиника полисиндромности при всех перечисленных заболеваниях заставляет врача проводить дифференциальную диагностику для максимально раннего распознавания заболе­вания и начала адекватной комплексной терапии.

Этиология СЗСТ рассматривается с точки зре­ния мультифакторной концепции аутоиммунитета, согласно которой развитие этих болезней обу­словлено взаимодействием инфекционных, гене­тических, эндокринных и внешнесредовых факто­ров при ведущем значении одного из них или ча­ще нескольких в различных сочетаниях, Напри­мер, для СКВ и близких к ней заболеваний весь­ма характерно преимущественное поражение женщин, что позволяет в качестве предраспола­гающего фактора рассматривать нарушение продукции половых гормонов, в первую очередь эстрогенов, являющихся мощными модуляторами иммунологических реакций. Среди провоцирую­щих внешнесредовых воздействий необходимо назвать инсоляцию, вызывающую фотодерматоз при СКВ, длительное воздействие влажного холо­да при ССД, физические и психологические стрессы, лекарственную непереносимость или лекарственную токсичность, которые могут вы­звать волчаночноподобный синдром (Drug -induced lupus), развивающийся при приеме гид­ралазина, изониазида и др.. склеродермопо­добный синдром, возникающий при работе с ви­нил-хлоридом и рядом лекарственных средств (например, блеомицином). Описаны системные заболевания у женщин, подвергшихся маммопластике силиконовыми протезами.

Длительное время ведутся поиски инфекцион­ных этиологических факторов, в первую очередь вирусных, В частности, изучается роль пикорна­вирусов при полимиозите, РНК-содержащих виру­сов при СКВ. цитомегаловирусов при синдроме Шегрена и др.

Чаще всего внешнесредовые факторы либо обостряют скрыто протекающую болезнь, либо являются пусковыми при наличии предрасполо­женности к болезни.

Все настойчивее обсуждается вопрос о неред­ком семейно-генетическом характере СЗСТ. В семьях больных по сравнению с семьями здоро­вых и с популяцией в целом чаще наблюдаются различные СЗСТ, особенно среди родственников 1-й степени родства (сестер и братьев), а также более частое поражение монозиготных близне­цов, чем дизиготных.

Показана связь СКВ с наследственным дефици­том компонентов комплемента C1q, С2 и С4. А дефицит С4А-молекул (null alleles) предраспола­гает к развитию аутоиммунной болезни.

Интенсивно изучается сочетание СЗСТ с HLA-антигенами I и II классов, которые размещаются на коротком плече 6-й хромосомы. Для развития СЗСТ наибольшее значение имеет носительство II класса HLA-D-генов (DR, DQ и DP), локализующих­ся на поверхности В-лимфоцитов, эпителиальных клеток, клеток костного мозга и др. Например, СКВ ассоциируется с DR3-aнтигeном  гистосовме­стимости, хотя относительный риск развития бо­лезни не столь велик и равняется 3. При ССД от­мечается накопление А1, В8, DR3-aнтигeнов в со­четании с DR5-aнтигeном (не во всех популяциях). а при первичном синдроме Шегрена - высокая ассоциация с HLA-B8 и DR3. Подчеркивая склон­ность к семейной агрегации, следует иметь в ви­ду нередкое выявление в таких семьях также ор­ганоспецифических (тиреоидит Хашимото и тром­боцитопеническая пурпура) и органонеспецифи-ческих (антифосфолипидный синдром и др.) аутоиммунных синдромов. Семейно-генетическая предрасположенность наряду с внешнесредо­выми влияниями и регуляторной ролью половых гормонов свидетельствует о мультифакторной этиологии СЗСТ.

В основе аутоиммунного процесса лежат раз­нообразные дефекты иммунорегуляторных субпо­пуляций лимфоцитов, Характерной особенностью СКВ является сочетание В-клеточной гиперактив­ности с нарушением клеточных иммунных реак­ций, в первую очередь Т-хелперных клеток (СД4+). Последние представлены двумя субпопу­ляциями (Th-1 и Th-2), синтезирующими цитокины с различными иммунными эффектами. Так, Th-1-цитокины (ИЛ-2, ИЛ-12, ИЛ-17. интерферон-у-ИФ-у, фактор некроза опухоли - ФНОа/в) обеспечива­ют реакции клеточного иммунитета, а Th-2-цитокины (ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ИЛ-13, ИЛ-10) - синтез анти­тел и аутоантител.

СКВ и близкие к ней заболевания характеризу­ются снижением синтеза Th-1-зависимых цитоки­нов, в первую очередь ИЛ-2, ИЛ-12 и ИФ-у и, на­против, гиперпродукцией Th-2-зависимых цитоки­нов (ИЛ-10) с развитием аутоиммунитета, важней­шей чертой которого является гиперпродукция аутоантител к широкому кругу аутоантигенов -компонентам клеток, сывороточным белкам, гор­монам, нуклеиновым кислотам, фосфолипидам и др. При этом патогенетическая активность ауто­антител реализуется через комплементзависи­мый цитолиз, циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы, взаимодействия с клеточ­ными рецепторами для естественных лигандов и др. и в итоге приводит к развитию системного воспаления (табл. 1).

Таблица 1. Механизм патогенетической активности аутоантител

Механизм	Заболевание-прототип
Комплементзависимый цитолиз и опсонизация клеток-мишеней	Аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная тромбоци­топения, пароксизмальная ночная гемоглобинурия
Циркулирующие и фиксированные иммунные комплексы	СКВ, некоторые формы системных и кожных васкулитов
Взаимодействие с клеточными цепторами для естественных лигандов	Аутоиммунные эндокринопатии
Модификация активности сыворо-точных молекул (прокоагулянтные белки)	Антифосфолипидный синдром
Индукция апоптоза эндотелиальных клеток, антител к фосфолипидам	Антифосфолипидный синдром

Для клинициста принципиально важна инфор­мация о диагностическом значении циркулирую­щих аутоантител, их связи с активностью патологи­ческого процесса, прогнозом болезни (табл. 2).

Таблица 2. Аутоантитела при СЗСТ

Тип аутоантител	Частота выявления, %	Заболевание	Клиническое значение
нДНК	40-90	СКВ	Диагностический маркер Корреляция с активностью Прогнозирование обострений
Гистон-ДНК	20-90	Лекарственная волчанка	Связь с приемом препаратов: новокаинамид, хинидин, ацебутолол, пеницилламин, изониазид Диагностический маркер (в отсутствии анти-нДНК)
		Склеродермическая группа болезней	Корреляция с легочным фиброзом
Sm	30	СКВ	Специфичны для СКВ
U1 RNP	100	Смешанное заболевание соединитель­ной ткани	Диагностический критерий
SS- A/Ro	75	Первичный и вторичный синдром Шегрена	Тоже
	>90	Подострая кожная красная волчанка	" "
		Васкулит при синдроме Шегрена	" "
	100 (у матери)	Неонатальный волчаночный синдром	Фактор риска тяжелой кардиальной патологии у плода
тРНК-синтетаза	50	Полимиозит/дерматомиозит	Артрит, феномен Рейно, интерстициальная болезнь легких, рука "механика"
Мi-2	15-25	Дерматомиозит	Диагностический критерий
Центромера	22	Системная склеродермия	Лимитированная форма (кальциноз, телеангиэк­тазии, реже пневмофиброз)
Scl-70 (ТОПОИЗОмераза1)	20-40		Диффузная, реже лимитированная форма
АЭКА-эндотелиальные  клеточ­ные антитела	38-80	СКВ	Корреляция с активностью процесса, с нефритом, легочной гипертензией,васкулитом,антифосфолипидным синдромом
	40	Полимиозит / дерматомиозит	Корреляция с системными проявлениями
	70	Системная склеродермия	Корреляция с тяжестью поражения сосудов

Диагностическими иммунологическими марке­рами СКВ, безусловно, являются антитела к на­тивной ДНК и к Sm-антигену. Последние вообще считаются специфическим диагностическим при­знаком, как и выявление антинуклеарного факто­ра (АНФ). Собственно выделение смешанного соединительного заболевания в самостоятель­ную нозологическую группу обязано циркуляции антител к U1 RNP.

В последние годы все большее внимание при­влекают к себе аутоантитела к цитоплазматиче­ским компонентам SS-A (Ro), которые являются диагностическим маркером первичного и вторич­ного синдрома Шегрена, но могут иметь диагно­стическое значение при АНФ-отрицательной по­дострой красной волчанке, Не менее важно оп­ределение Ro-антител у матери как фактора риcка развития тяжелой кардиальной патологии у плода. Как известно, ревматоидный фактор (РФ) является диагностическим признаком ревматоидного артрита, но его повторное обнаружение в сыворотке крови, как и стойко ускоренной СОЭ, могут на многие годы опередить развитие первичного синдрома Шегрена, Диагностическими показателями лимитированной и диффузной ССД служат антитела к центромере и топоизомеразе соответственно,

Циркулирующие аутоантитела помогают опре­делить активность и прогноз болезни. Так, с актив­ностью СКВ коррелируют титры аутоантител к нДНК, антифосфолипидных антител при вторич­ном или первичном антифосфолипидном синдро­ме и др. Прогностическое значение имеет повы­шение или снижение титров циркулирующих ау­тоантител.

Механизм развития таких сложных и многоликих заболеваний, каковыми являются СЗСТ, до конца не изучен, Однако широкое применение иммуно­логических маркеров заболевания и его активно­сти способствовало существенному улучшению прогноза при этих болезнях. Во всяком случае, приведенное в начале статьи наблюдение неха­рактерно для конца XX века. Сегодня такие боль­ные живут десятки лет при условии тщательного выполнения всех лечебных рекомендаций.