Волчаночный нефрит

Волчаночный нефрит (ВН) - поражение почек при системной красной волчанке (СКВ). Кли­ницист должен хорошо знать это серьезное заболевание, так как при правильном лечении про­гноз у больных ВН может быть значительно улучшен.

СКВ - самое частое системное заболевание, по­ражающее почки. Распространенность СКВ в ев­ропейской популяции - 30-40 на 100 000. Болеют преимущественно женщины 20-40 лет; провоциру­ющими факторами могут быть инсоляция, лекарственая непереносимость, стресс, беременность. У мужчин СКВ наблюдается значительно реже (со­отношение женщин и мужчин составляет 8-9:1),

В развитии заболевания играют роль как эндогенные (генетические, половые гормоны), так и экзогенные (виру­сы, УФ-облучение) факторы. Есть данные о существенной роли наследственности. СКВ встречается в различных эт­нических группах, но особенно часто - в афро-карибской популяции (до 200 на 100 000). В США распространенность СКВ и смертность от нее среди чернокожих женщин в 10 раз выше, чем среди представительниц белой расы. Час­тота заболевания родственников больных (4-50 на 1000) в несколько раз выше, чем в популяции, Неоднократно опи­сывались семейные случаи болезни со схожей клиниче­ской картиной, в том числе у близнецов. Мы наблюдали СКВ у сиблингов в 5 семьях - при этом болезнь начиналась примерно в одном возрасте и протекала почти одинаково.

Некоторые фенотипы поражаются чаще, например, ли­ца с дефицитом С2-фракции комплемента или со сниже­нием активности N-ацетиламинотрансферазы. Фенотипи­ческие отличия могут определять генетически детермини­рованный ответ на средовые факторы.

Среди воздействий внешней среды в развитии СКВ предполагается (хотя и не доказана) роль вирусов. В тка­ни почек больных ВН обнаружены структуры, напоминаю­щие скопления парамиксовирусов.

В настоящее время внимание исследователей привле­кают повышение титров к РНК-содержащим вирусам в сы­воротке больных и экспериментальных животных, а также ретровирусы. Вирусную этиологию СКВ косвенно подтвер­ждают и наши исследования, показавшие значительно большую частоту высоких титров антител к вирусу кори (РНК-содержащему парамиксовирусу), а также коревого генома в лимфоцитах больных с высокими титрами антител. Описано развития ВН после парвовирусной инфекции.

Роль вирусов при СКВ в последнее время обсуждается и в связи с выявлением сходства иммунных нарушений и некоторых клинических симптомов при СКВ и СПИДе: лим­фоцитопения, снижение уровня Т-хелперов, повышение уровня ЦИК. ВИЧ повреждает клетки, экспрессирующие вирусный рецепторный белок CD4, который является мар­кером Т-лимфоцитов CD4, играющих центральную роль в развитии иммунного ответа. При ВИЧ в сыворотке выявляют­ся антинуклеарные факторы (АФН), антитела к фосфолипи­дам, повышенное содержание у-глобулинов, наблюдается волчаночноподобный синдром (лихорадка, недомогание, похудание, протеинурия, гематурия, почечная недостаточ­ность, тромбоцитопения, лейкопения, лимфопения).

ПАТОГЕНЕЗ

СКВ - генерализованное аутоиммунное заболе­вание, при котором выявляются многочисленные антитела к собственным антигенам, в первую оче­редь к ядерным антигенам - нуклеиновым кисло­там и белкам, имеющим отношение к внутриклеточ­ной передаче информации. Наиболее характерны для СКВ антитела к нативной ДНК и нуклеосомам (комплексу ДНК-гистон). Среди множества других антител выделяют антитела к кардиолипину, обна­ружение которых часто сочетается с антифосфо­липидным синдромом (наблюдающимся и вне СКВ), в том числе с почечными артериальными, ве­нозными и капиллярными (клубочковыми) тромбо­зами, эндокардитом и цереброваскулитом. У боль­ных ВН обычно выявляются также Sm (Smith-антитела и антитела к C1q-фракции комплемента,

Причина образования антител - снижение толе­рантности к собственным антигенам (неэффектив­ная толерантность, нарушение распознавания ан­тигенов), дефект Т-системы (снижение активности Т-супрессоров) и В-системы (поликлональная акти­вация). Патогенез нефрита связывают с отложени­ем в почках иммунных комплексов, содержащих ядерные антигены и антитела к ним. ВН рассматри­вается как классическая модель иммунокомплекс­ного нефрита.

Долгое время основное патогенетическое зна­чение придавалось системе ДНК - антитела к ДНК. Однако в настоящее время в качестве аутоантиге­на, который начинает иммунный ответ при СКВ, рассматривают нуклеосомы. Центральная роль нуклеосом подчеркивается их более ранним по сравнению с другими антиядерными антителами, в том числе антителами к ДНК, образованием.

Высвобождение нуклеосом (а соответственно и ДНК) из клеток связывают с нарушением апоптоза - программированной смерти клеток. Нарушение апоптоза может вызывать также персистирование и экспансию аутореактивных клонов Т- и В-клеток, которые у здоровых удаляются именно путем апоп­тоза, и образование антител к нуклеосомам у ге­нетически чувствительных индивидов. Фиксации в почках иммунных комплексов, содержащих нук­леосомы, способствуют биологические особенно­сти нуклеосом, которые могут связываться через свою гистонную часть с анионными участками вну­три гломерулярной базальной мембраны (ГБМ). Фиксация иммунных комплексов приводит в свою очередь к нарушению проницаемости ГБМ и акти­вации эффекторных механизмов повреждения по­чек (комплемента, нейтрофилов, цитокинов), т.е. к воспалительному ответу.

Предполагается, что иммунизация нуклеосома-ми вызывает при СКВ и образование анти-ДНК-антител. В то же время не исключается и возможность перекрестного реагирования антител к ДНК с соб­ственно клубочковыми антигенами; они могут свя­зываться с кардиолипином и другими отрицатель­но заряженными фосфолипидами, с различными веществами, входящими в состав клубочков, на­пример, гепаран-сульфатом, поверхностными бел­ками клеток и ламинином,

Волчаночные аутоантитела гетерогенны в отно­шении их антигенсвязывающей специфичности и повреждающего потенциала (связанных между собой), Развитие нефрита у больного СКВ зависит от наличия аутоантител, обладающих нефритоген­ными свойствами. Различные антитела значительно отличаются по способности локализоваться в поч­ках и/или вызывать функциональные изменения. IgG, изолированный из сыворотки больных ВЦ при перфузии через изолированную почку крысы мо­жет связываться с клубочками в отличие от IgG. по­лученного от больных СКВ без поражения почек.

ВН - наиболее тяжелый висцерит при СКВ, часто определяющий прогноз болезни, встречается у 50-70% больных, обычно развивается на 2-3-м году заболевания.

Морфология ВН отличается значительным поли­морфизмом. Отмечаются пролиферация клеток клу­бочков, расширение и интерпозиция мезангиума. мембранозные изменения, поражение канальцев и интерстиция, склероз сосудистых петель; характер­но именно разнообразие изменений как в одном, так и в разных клубочках. Специфическими (хотя и не патогномоничными) для ВН морфологическими признаками считаются фибриноидный некроз ка­пиллярных петель, ядерная патология - кариорек­сис и кариопикноз, резкое очаговое утолщение ба­зальных мембран капилляров клубочков в виде "проволочных петель". Важным элементом повреж­дения является внутрисосудистый тромбоз (фибрин­ные и гиалиновые тромбы в просвете капилляров), возможно сочетающийся с наличием антикардио­липиновых антител, хотя некоторые авторы считают, что гиалиновые тромбы - отложение иммунных ком­плексов. содержащих криоглобулины.

В основе отечественной морфологической классифи­кации ВН (В.Серов и соавт., 1980) лежат характер морфо­логических изменений, а также наличие и распростра­ненность специфических для ВН признаков. Выделяются:очаговый и диффузный ВН (при наличии специфических признаков), мембранозный гломерулонефрит (ГН), а так­же мезангиопролиферативный, мезангиокапиллярный и фибропластический ГН.

По классификации ВОЗ, выделяют следующие морфо­логические типы ВН: нормальные клубочки (класс I);только мезангиальные изменения - расширение или ги­перклеточность (класс II); очаговый ГН с активными нек­ротизирующими и/или склеротическими изменениями, с поражением менее 50% клубочков (класс III); диффузный ГН с такими же изменениями, но с вовлечением более 50% клубочков (класс IV); мембранозный ГН (класс V) и склерозирующий ГН (класс VI).

Клиническая картина ВН так же разнообразна, как и морфологическая - от минимальной перси­стирующей протеинурии, не влияющей на про­гноз, до тяжелейшего быстропрогрессирующего ВН (БПВН), с отеками, анасаркой, почечной недо­статочностью. Нет каких-либо признаков, свойст­венных только ВН, хотя в некоторых случаях осо­бенности клинического течения заставляют запо­дозрить именно волчаночную природу поражения почек. Характерны умеренная протеинурия в со­четании с эритроцитурией, в то же время изолиро­ванная протеинурия, как и изолированная гемату­рия (тем более макрогематурия), встречаются редко. Нефротический синдром обычно сочетает­ся с гематурией и АГ, протеинурия редко бывает выраженной, гипоальбуминемия, гипер-а₂-глобули-немия и гиперхолестеринемия умеренные. АГ ча­ще развивается при выраженном мочевом син­дроме, большей частью (особенно у больных без нефротического синдрома) сочетается с анти­кардиолипиновыми антителами. Достаточно часто имеет место БПВН, сопровождающийся внутрисо­судистым свертыванием.

Клиническая картина в определенной степени соответствует морфологической: быстрое про­грессирование наиболее характерно для диффуз­ного ВН, тогда как при мезангиальных и мембра­нозных изменениях функция почек обычно длитель­но сохранена.

В зависимости от тяжести клинической картины, течения и прогноза мы выделяем следующие кли­нические варианты ВН: БПВН, активный ВН с нефро­тическим синдромом, активный ВН с выраженным мочевым синдромом и неактивный, латентный ВН.

Для активного поражения почек характерны: на­растание протеинурии, нефротический синдром. АГ, эритроцитурия, быстрое ухудшение функции почек, высокий титр антител к нативной ДНК, а так­же тромбоцитопения, анемия и снижение уровня комплемента. 6 последних показателей наиболее точно предсказывают плохой исход, особенно ес­ли они выявляются на ранних этапах болезни.

ДИАГНОСТИКА

Диагноз ВН в большинстве случаев ставится при наличии характерных клинических и лаборатор­ных признаков СКВ: чаще всего это артралгии и артриты (недеформирующие) мелких суставов, особенно кистей, и кожные высыпания, среди ко­торых диагностическое значение имеет волчаноч­ная "бабочка" - четко очерченная эритема на ще­ках и переносице. Характерны плеврит, пневмо­нит, перикардит, эндокардит (чаще аортальных клапанов), поражение почек и ЦНС, потеря мас­сы, лихорадка.

Из лабораторных признаков для СКВ типичны лейкопения, анемия, тромбоцитопения, повышение СОЭ, снижение титра комплемента (у больных ВН), гипер-у-глобулинемия. Диагностически значимо вы­явление антител к ядерным компонентам - к натив­ной ДНК, гистонам и к структурам рибонуклеопро­теина. У больных ВН антитела к нативной ДНК обна­руживаются чаще, чем у больных без нефрита. Sm-антитела высоко специфичны для ВН, но выявляют­ся только у 15-20% больных.

При развернутой картине СКВ диагноз ВН не представляет трудностей, за исключением случа­ев, когда заболевание начинается у молодых жен­щин лихорадочно-кожно-суставным синдромом с повышенной СОЭ, лейкопенией, протекает с пери­одическими обострениями, на высоте одного из которых присоединяется плеврит (или перикар­дит); одновременно или через 1-2 года появляется протеинурия. Достоверный диагноз должен быть подтвержден нахождением LE-клеток, антител к ДНК или антинуклеарного фактора. При отсутствии суставного синдрома и иммунологических доказа­тельств диагноз нужно ставить с большой осто­рожностью, особенно у мужчин. Биопсия почки по­могает уточнить морфологический вариант ВН, особенно при персистирующей протеинурии или персистирующем нефротическом синдроме (выяв­ление мембранозного ГН позволяет проводить ме­нее активную терапию), а при медленном сниже­нии функции почек решить, идет ли речь об актив­ном процессе или о постепенном склерозирова­нии почек.

 Дифференциальный диагноз проводят с подост­рым бактериальным эндокардитом, ревматоидным артритом, множественной миеломой, хроническим активным гепатитом, первичным и наследственным амилоидозом, пурпурой Шенлейна-Геноха.

ПРОГНОЗ

Прогноз у таких больных, зависящий как от тя­жести поражения почек, так и от своевременно­го назначения активной терапии, значительно улучшился в последние десятилетия. 30-40 лет назад лишь единичные больные с тяжелым ВН жили более 1-2 лет, при менее тяжелых формах половина больных умирала в ближайшие 5 лет. В настоящее время 70-80% больных с тяжелым ВН живут дольше 5 лет. J.St.Cameron (1999) приво­дит данные мета-анализа 18 публикаций, поя­вившихся за 45 лет. Выживаемость больных с тя­желым ВН (класс 1У) в 1953-1969 гг. составляла 17%, в 1970-1979 гг. - 55%, в 1980-1989 гг. - 80% и в 1990-1995 гг. - уже 82%.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение ВН проводится непрерывно, длительно и включает в себя два этапа: 1) терапию обостре­ния, часто протекающего с поражением многих органов (обычно вскоре после начала болезни);цель терапии - подавить активность процесса, ос­тановить его прогрессирование, добиться ремис­сии или хотя бы улучшения (период индукции ре­миссии); 2) длительную поддерживающую тера­пию. В оба периода основу лечения составляют кортикостероиды и цитостатики.

1-й этап. Лечение активной фазы должно начи­наться как можно раньше. Иногда задержка с ле­чением даже на 1-2 нед (а при быстром прогрес­сировании - на 4-5 дней) уже не позволяет добить­ся ремиссии.

При невысокой активности нефрита можно огра­ничиться преднизолоном в дозе 60 мг/сут в течение 2 мес с последующим очень медленным снижени­ем дозы до поддерживающей, При более активных формах, особенно при наличии клинической кар­тины БПВН и/или морфологической картины диффуз­ного ВН, необходимо к глюкокортикостероидной пероральной терапии добавить: а) внутривенное введение ударных доз метилпреднизолона (3 дня по 1000 мг, курсы проводить ежемесячно), снизив при этом пероральную дозу преднизолона до 30-40 мг/сут и б) цитостатики - внутрь циклофосфа­мид - ЦФА (2-2,5 мг/кг) или азатиоприн (2.5-3 мг/кг) 3-6 мес или внутривенно ЦФА 10-15 мг на 1 кг массы в 150-200 мл физиологического раствора 1 раз в мес (пульс-терапия) в течение 6 мес; при снижении уровня клубочковой фильтрации ниже 30 мл/мин дозу препа­рата уменьшают вдвое*.

* Более детально методы иммуносупрессивной тера­пии освещены нами в журнале "Врач", N11, 1999 и в кни­ге "Лечение гломерулонефритов" М„ Novartis, 2000.

Присоединение цитостати­ков позволяет снизить дозу глюкокортикостероидов. Мы, как и американские исследователи, отдаем предпочтение внутривенному введению ЦФА - он бо­лее эффективен и вызывает меньше побочных явлений.

Некоторые европейские исследователи считают возможным проведение только пероральной тера­пии преднизолоном и цитостатиками. Предлагает­ся следующий подход к лечению активного ВН: на фоне лечения преднизолоном на 12 нед присоеди­нить ЦФА внутрь, затем заменить его азатиопри­ном. Присоединение и ЦФА и азатиоприна позво­ляет снизить дозу стероидов. Как альтернативу можно применять хлорбутин. Циклоспорин А (ЦсА), хотя и оказывает мощное действие на Т-хелперы через ингибицию синтеза интерлейкина-2, но не­достаточно эффективен при активном ВН, его мож­но применять для поддерживающей терапии.

При лечении больных БПВН следует помнить о ча­стом развитии у них ДВС-синдрома (кровоточи­вость, резкое падение числа тромбоцитов, бы­строе нарастание уровня креатинина и др.) и при­нимать меры для его профилактики и лечения - пе­реливания свежезамороженной плазмы, внутри­венное введение курантила или трентала, подкож­ное введение малых доз гепарина. 4-аминохиноли-ны в настоящее время для лечения активного ВН не применяются, нестероидные противовоспалитель­ные средства противопоказаны.

2-й этап. После значительного клинического улучшения снижать дозу преднизолона до поддер­живающей (10-20 мг/кг) следует очень медленно, в течение 4-6 мес. Начиная с 25-30 мг, можно сни­жать дозу по альтернирующему варианту - каждый 2-й день. На фоне снижения дозы можно назначать цитостатики, но в меньших количествах, чем на 1-м этапе лечения - азатиоприн 1-1,5 мг/кг/сут или "пульсы" ЦФА 1 раз в 3 мес, а затем 1 раз в 4-6 мес. Добавление цитостатиков позволяет быстрее сни­зить дозу преднизолона, однако при их отмене ее снижают медленнее.

Поддерживающая терапия проводится годами (во всяком случае не менее 2 лет, но обычно зна­чительно дольше), при этом особое значение при­обретает профилактика побочных эффектов. Осно­вой поддерживающей терапии является преднизо­лон (10-20 мг), Могут быть назначены ЦсА (что поз­воляет снизить дозу стероидов) или 4-аминохинолины. Напомним, что ЦсА противопоказан больным с АГ и выраженными канальцевыми нарушениями, При остающейся АГ и/или протеинурии до 2 г/сут назначают ингибиторы АПФ**.(**"См. "Врач", №11, 1999г.)

Преднизолон можно отменять лишь в том случае, если в течение 2 лет наблюдается стойкая ремис­сия, Отменять преднизолон следует очень медлен­но, примерно по 5 мг в течение 4 мес.

У 10-15% больных развивается терминальная по­чечная недостаточность. Гемодиализ и транспланта­ция почек позволяют значительно увеличить продол­жительность жизни таких больных. По данным отчета USRDS (United States Renal Data System), в 1992-1996 гг. в США заместительную почечную терапию полу­чали 4177 больных ВН (3367 женщин и 810 мужчин). В первые годы применения гемодиализа при ВН смертность была значительно выше, чем при первич­ном ГН, Однако в последнее десятилетие результаты этого лечения значительно улучшились, и 5-летняя вы­живаемость при ВН после начала гемодиализа со­ставила в Австралии, США и в Дании 81-89%, т.е. ста­ла такой же, как при других заболеваниях почек. Не исключено, что такие хорошие результаты определя­ются молодым возрастом больных. В то же время часть пациентов, находящихся на гемодиализе, нуж­даются в иммуносупрессивной терапии.

 Трансплантация почек показана при разверну­той клинической картине уремии, активность СКВ к этому времени обычно стихает, поэтому страх пе­ред обострением СКВ с рецидивом ВН в транс­плантате не обоснован. По ориентировочным дан­ным D.Amico (1995). в мире около 5 тыс больных ВН с трансплантированной почкой.

J.Briggs и E.Jones от имени Научного Комитета ERA-EDTA представили в 1999 г. обобщенные данные о трансплантации почек у больных СКВ в Европе за 1982-1990 гг. В целом результаты были такими же, как и при первичных заболеваниях почек (контрольная группа). За эти годы трансплантация проведена 539 больным СКВ (средний возраст - 33 года, 79% - жен­щины). Выживаемость трансплантата (трупного) бы­ла лишь немного ниже, чем в контроле (5-летняя со­ответственно 65 и 68%, 10-летняя - 45 и 50%); выжива­емость больных была практически одинаковой: 5-летняя - 91% в обеих группах, а 10-летняя - 81 и 83%. 3-летняя выживаемость трансплантатов от живых до­норов при СКВ оказалась даже выше (87%), чем в контроле (79%). Среди причин смерти у больных СКВ инфекции встречались чаще, чем в контроле (соответственно 40 и 26%). тогда как сердечно-сосу­дистые осложнения - реже. Случаев гибели транс­плантата из-за рецидива ВН не отмечено.

Таким образом, на рубеже веков ВН предстает, как хотя и тяжелое, но поддающееся длительной активной терапии заболевание. При развитии про­грессирующего нефрита у молодых женщин даже в отсутствие характерных экстраренальных сим­птомов следует иметь в виду возможность СКВ. тща­тельно собирать анамнез (эфемерные артралгии, фотосенсибилизация и др.) и анализировать лабо­раторные данные (цитопения, снижение уровня комплемента). При подтверждении диагноза (как и при развитии поражения почек у лиц с ранее уста­новленной СКВ) следует возможно раньше начи­нать максимально активное лечение. Заместитель­ная почечная терапия (диализ, трансплантация по­чек) у больных ВН с терминальной почечной недо­статочностью дает такие же результаты, как и у больных с хроническим нефритом.