Порівняльна оцінка ефективності пероральної та внутрішньовенної пульс-терапії метілпреднізолоном при ревматичних захворюваннях

Відтоді, як в лікуванні РЗ вперше було застосовано ПТ метілпреднізолоном (МП) [4], минуло більше 20 років. Нагромаджений за цей час досвід свідчить назагал про високу ефективність методу та доцільність його використання не тільки як провідного компонента інтенсивної терапії при вкрай важ­ких, резистентних до традиційного лікування варіантах перебігу рев­матичних хвороб, насамперед з ураженням нирок, а й як способу швид­кого пригнічення генералізованого запалення на ранніх стадіях сис­темних васкулітів, СЧВ, РА з системними проявами [1-3, 8, 10]. 0днак методики проведення ПТ, включаючи найуживанішу - по Іг МП внутрішньовенно протягом 30-60 хв 3 дні поспіль, є емпіричними, що спонукає дослід­ників до пошуків оптимальних доз препаратів та схем лікування [6, 8]. Одним з перспективних напрямків таких пошуків є застосування надвисоких доз ГКС перорально [5, 7, 9]. Такий  під­хід грунтується на відомому клініцистам факті: при переході з ентерального на парентеральний шлях введення ГКС для досягнення еквівалентного клінічного ефекту їх дозу необхідно збільшувати в 2-4 рази [1, 3]. Вважається, що це пов'язано з більш швидкою елімінацією внутрішньовенно чи внутрішньом'язово введеного препарату і, відповідно, меншим депонуванням ГКС в різних, зокрема й у запалених, тканинах.

В дослідження були включені 23 хворих з високим ступенем актив­ності СЧВ та 5 хворих з суглобово-вісцеральною формою РА, резистентних до стандартного протизапального лікування, включаючи застосування відповідних активності хвороби доз ГКС. Протипоказаннями для включення в розробку були хронічна ниркова недостатність вище І стадії, нефротичний синдром, цукровий діабет, інфекційні хвороби, ерозивно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, гепатит, хронічна недостатність кровообігу вище ПА стадії, неконтрольована артеріальна гіпертензія. В залежності від часу госпіталізації хворі послідовно зараховувались в основну чи контрольну групи, по 14 осіб в кожну. В основній групі протягом трьох днів поспіль МП /Solu-Medrol фірми Upjohn, США) призначався по 1000 мг на день за один при­йом внутрішньо з 100-150 мл питної води чи фруктового соку, а в контрольній - внутрішньовенно в 200 мл 0,9% розчину хлориду натрію протягом 60-90 хвилин. Ос­новну групу склали 11 хворих на СЧВ (9 жінок та 2 чоловіки) та 3 хворих на РА (всі жінки), середній вік - 39,6±3,8  року, тривалість хвороби - 3,0±0,8 року. В контрольній групі було 12 хворих на СЧВ (11 жінок та 1 чоловік) і 2 хворих на РА (1 жінка та 1 чоловік), середній вік – 33,5±4,0 роки, тривалість хвороби - 4,4±0,9 року. Групи не відрізнялись також за спектром клінічних проявів СЧВ (ура­ження шкіри спостерігалось у 7 хворих основної і 9 - контрольної групи, васкуліт - відповідно у 10 і 7, поліартрит - у 7 і 10, пневмоніт - у 8 і 6, кардит - у 8 і 7, ураження центральної нервової системи - у З і 4, нефрит - у 8 і 10 хворих) та РА, за кількістю хворих, що планово приймали ЦІС (відповідно 4 і 5 осіб) та за добовими дозами ГКС після ПТ (43,2±4,3мг і 46,0±4,7 мг в перерахунку на преднізолон в таблетках).

Критерії оцінки безпосередніх результатів ПТ були викладені в розділі 2.

Клінічна ефективність пПТ і вПТ виявилася практично однаковою: покращання спостерігалося у II хворих основної і 8 хворих контроль­ної групи, незначне покращання - відповідно у 3 і 5 хворих (р>0,05). В обох групах нормалізація температури, суттєве зменшення чи зник­нення артралгій, міалгій, набряклості суглобів та скутості в них спостерігалось вже через 4-20 годин після першого сеансу ПТ. Дещо пізніше - як правило на 2-8 добу після завершення обох варіантів ПТ реєструвалася відчутна позитивна динаміка лімфаденопатіі, проявів дерматиту, вовчакового та ревматоідного васкуліту, полісерозиту, пульмоніту, міокардиту, нефриту, уражень слизових оболонок. Протя­гом 2-3 тижнів практично була відсутньою реакція на мега-дози МП синдрому Рейно (у всіх 7 хворих), капіляритів долонь (у 7 з 8 хво­рих), уражень нервової системи (у 6 з 7 хворих). Стан однієї хворої на СЧВ під час курсу вПТ погіршився: після першого сеансу підвищилась температура і з’явився біль в суглобах, а після другого – біль в животі, задишка, короткочасна олігурія, посилилась гематурія. В зв’язку з цим третій сеанс не проводився і за 3 доби на тлі лікування преднізолоном, циклофосфаном, вазодилататорами та дезагрегантами стан хворої стабілізувався.

Рикошетний синдром розвивався у 4 хворих в кожній групі - як звичайно (в 7 випадках з 8), на 2-8 добу після завершення ПТ. Він проявлявся підвищенням температури, рецидивом суглобового синдрому, підвищенням яскравості чи ровповсюдженості шкіряних висипань, лімфаденопатією, в одному випадку - нейропатією, а також підвищенням гострофазових лабораторних показників. У всіх хворих загострення було ліквідовано протягом 3-5 днів на тій самій (в 5 випадках) або підвищеній на 20-40% (в 3 випадках) дозі ГКС.

Більшість побічних явищ спостерігалася лише в дні проведення ПТ і реєструвалася у 10 хворих основної і 11 - контрольної групи. Серед них при вПТ переважали вегетативно-судинні (20 випадків гіпе­ремії обличчя, почуття жару, збудження, запаморочення, головного бо­лю, змін артеріального тиску проти 14 в основній групі, р>0,05), а при пПТ дещо частіше зустрічалися гастроентерологічні розлади (6 випадків болю в животі, грибкового стоматиту, послаблення стулу, ме­талічного присмаку проти 3 в контрольній групі, р>0,05). Решта ускладнень (набряки, поллакіурія, безсоння, миготлива аритмія, бактеріальна інфекція, парестезії, уртікарна еритема) мали місце в поодиноких випадках в обох групах. Загалом же за кількістю хворих, у яких спостерігались побічні явища (10 при пПТ та 11 при вПТ), групи не відрізнялись.

Відповідно до високої клінічної ефективності ПТ реєструвалася позитивна динаміка ряду лабораторних показників (табл.), причому ступінь та тривалість змін деяких з них може свідчити про вищу ефективність пПТ. Зокрема, в цій групі хворих більш суттєво знижувалась ШОЕ, зростала кількість лейкоцитів в крові та, як відображення катаболічної дії високих доз ГКС, більш стійко зменшувався рівень загального білка та підвищувався вміст в крові сечовини (за незмінного рівня креатиніну). Особливої уваги заслуговує позитивний вплив пПТ на перебіг нефриту, на що вказує раннє вірогідне зменшення добової протеїнурії (на 69,4-81,8%) в основній групі, на відміну від контрольної. Це може бути пов'язано з нормалізацією рівня ЦІК як в притікаючій до внутрішніх органів - артеріальній, так і в венозній крові, а також із зменшенням проникності клітинних мембран (зростання ЧГЕ), продемонстрованим на моделі еритроцита (нормальні значення ЧГЕ/а/ - 69,6±4,4 с, ЧГЕ/в/ - 68,4±3,6 с). Наслідком значного зменшення мембранної проникності після пПТ була блокада гістогематичного бар’єру, що вважається одним із важливих механізмів протизапальної дії ГКС [1, 3]. Так, час капілярно-тканинноі дифузії кисню зростав внаслідок ПТ в основній групі удвічі (з 21,3 с до 42,8 с, р<0,05),  а в контрольній - лише на 23,3% (з 28,3 с до 34,9 с, р>0,05),  хоча в обох групах після лікування він був вірогідно збільшеним порівняно з нормальними величинами (14,9±1,3 с).

Таблиця. Вплив пероральної та внутрішньовенної ПТ на деякі лабораторні показники у хворих на ревматичні захворювання

Показник	Методика ПТ	До ПТ	Після ПТ
			3-6-й день	7-13-й день
Гемоглобін, г/л	пПТ	94,5	97,2	99,0
	вПТ	88,2	90,5	100,1*
Лейкоцити, ×109/л	пПТ	6,78	9,11*	9,79*
	вПТ	7,96	9,27	8,70
ШОЕ, мм/год	пПТ	41,0	23,4*	26,2*
	вПТ	47,2	33,0*,**	29,1*
АлАТ, од/л	пПТ	39,8	53,6*	45,3
	вПТ	46,0	49,1	49,9
Загальний білок, г/л	пПТ	73,8	65,3*	64,2*
	вПТ	69,7	62,5*	63,8
Сечовина, ммоль/л	пПТ	6,63	8,55*	8,98
	вПТ	7,80	8,43	8,93
Креатинін, ммоль/л	пПТ	0,080	0,076	0,060
	вПТ	0,095	0,081	0,076
Протеїнурія, г/24 год	пПТ	0,98	0,30*	0,18*
	вПТ	1,23	1,12**	1,17**
IgG-АТ-нДНК	пПТ	0,92	1,33	1,08
	вПТ	1,26	1,04	0,82
ЦІК/а/	пПТ	394	288*	265*
	вПТ	377	340	316
ЦІК/в/	пПТ	348	335	273*
	вПТ	388	359	336
b2-МГ/а/	пПТ	4,19	2,04*	-
	вПТ	5,25	2,06*	-
b2-МГ/в/	пПТ	3,92	2,59*	-
	вПТ	3,20	2,49	-
ЧГЕ/а/	пПТ	67,3	77,2	-
	вПТ	55,7	78,4	-
ЧГЕ/в/	пПТ	89,2	118,3	-
	вПТ	104,7	99,4	-
Smax/a/	пПТ	168,4	121,7*	-
	вПТ	172,0	108,5*	-
Smax/в/	пПТ	204,3	70,5*	-
	вПТ	230,0	80,6*	-
DН10хв/а/	пПТ	65,0	60,5*	-
	вПТ	73,5	67,3*	-
DН10хв/в/	пПТ	67,0	61,4*	-
	вПТ	66,3	64,3	-

Примітка. * - дорстовірність відмінності (р<0,05 – р<0,01) в порівнянні з вихідними значеннями, ** - в порівнянні з пПТ.

Як прояв певної гепатотоксичності прийнятих внутрішньо надви­соких доз МП  сукцината можна розглядати закономірне (у 11 з 14 хво­рих), хоч і короткочасне (тільки на першому тижні), асимптоматичне підвищення активності АлАТ. При цьому, однак, вірогідних змін рів­нів білірубіну, лужної фосфатази,  як і активності АсАТ, креатінфосфокінази, зареєстровано не було.

В обох групах не спостерігалося суттєвої динаміки кількості тромбоцитів, рівня глюкози, білкових Фракцій, в однаковій мірі зни­жувалися рівень С-реактивного протеїну та активність вільнорадикальних окисних процесів (світлосума швидкого спалаху - Smax та інші показники хемілюмінограми). При цьому відновлювалася властива здо­ровим особам позитивна артеріо-венозна різниця інтенсивності швидкого спалаху (в нормі Smax/а/ - 130,1±13,3 відн.од., Smax/в/ - 68,1±8,0 відн.од., р<О,05),  яка до лікування була від’ємною. Судячи з величини показника DН_10хв (зниження амплітуди швидкого спалаху про­тягом 10 хвилин), антиоксидантний потенціал крові після пПТ зростав і в артеріальній, і в венозній крові, а після вПТ - лише в артеріальній, що може побічно свідчити про збереження в останньому випадку більш високого рівня вільнорадикальних процесів в тканинах.

Після пПТ і вПТ на І-му тижні знижувався рівень b₂-МГ, IgA в артеріальній крові (в основній групі з 1,87 до 1,35 г/л, р<0,01, в контрольній - з 2,11 до 1,44 г/л, р<0,05), а після вПТ на 2-му тижні - також IgM в венозній крові (з 1,28 до 0,88 г/л,р<0,05). В решті випадків динаміка імуноглобулінів була статистично не значущою, так само як і зміни рівнів IgG-АТ-нДНК, IgG-АТ-дДНК, СН₅₀, Т-, В-лімфоцитів, субпопуляцій  лімфоцитів.

Отже, за клінічною ефективністю та частотою розвитку побічних явищ пПТ та вПТ суттєво не відрізняються. Однак при першому варіанті ПТ в спектрі побічних явищ дещо переважають функціональні розлади шлунково-кишкового тракту, а при другому - вегетативно-судинні дисфункції. Водночас більш значна динаміка ШОЕ, рівня лейкоцитів, ЦІК, загального білка, сечовини, антиоксидантного потенціалу крові, зни­ження проникності еритроцитарних мембран та капілярно-тканинного бар'єру, протеїнурії свідчить про досягнення більшого фармакодинамічного ефекту після пПТ. Причиною цього може бути уповільнена - в 1,8 рази порівняно з внутрішньовенним введенням [5] - елімінація прийнятого внутрішньо МП, тобто збільшення експозиції біологічної дії стероїду. Специфічним для пПТ ускладненням є короткочасне асимптоматичне підвищення активності АлАТ. До остаточного з'ясування клінічного значення цього феномена від застосування пПТ у пацієнтів з ураженням паренхіми печінки доцільно утримуватися.

Отримані результати дають підстави вважати, що пероральний ва­ріант ПТ солю-медролом є прийнятним методом інтенсивного лікування хворих на системні захворювання сполучної тканини, потенційно більш ефективним в порівнянні з вПТ, і може використовуватися як альтер­натива останній в разі клінічної потреби.

ЛІТЕРАТУРА:

1. Коваленко В.Н., Ангелуца П.А., Викторов А.П. Клиническая фар­макология и фармакотерапия в ревматологии. - Киев, 1995. – 504 с. 
2. Насонов Е.Л., Иванова М.М., Панин Д.И. // Клин. фармакол. и терапия. - 1994. - №3. - С. 46-49.
3. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. – М.: Медицина, 1994. – 544 с.
4. Cathart Е.S., Idelson B.A., Scheinberg M.A. et al. // Lancet. - 1976. - Vol. 1. - P. 163-166.
5. Hayball J., Cosh D.G., Ahern M.J. et al. // Europ. J. Clin. Pharmacol. - 1992. - Vol. 42. - P. 85-88.
6. Inglehart I.W., Sutton J.D., Bender J.C. et al. // J. Rheumatol. - 1990. - Vol. 17. - P. 159-162.
7. Needs C.J., Smith M., Boutagy J. et al. // J. Rheumatol. - 1988. - Vol. 15. - P. 224-228.
8. Shipley M.E., Bacon  P.A., Berry H. et al. // Brit. J. Rheumatol. - 1988.  - Vol. 27, N 3. - P. 211-214.
9. Smith M.D., Ahern M.J., Roberts-Thomson P.J. // Ann. Rheum. Dis. - 1988.  - Vol. 47. - P. 28-33.
10. Weusten B.L.A.M., Jacobs J.W.G., Bijlsma J.W.J. // Sem. Arthr. Rheum. - 1993. -Vol. 23, N 3. - P. 183-192.
    

РЕФЕРАТ  

Е.Н. Амосова, О.Б. Яременко, А.В. Потапков, Н.А. Иващепко
СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ ПЕРОРАЛЬНОЙ И ВНУТРИВЕННОЙ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Пульс-терапия метилпреднизолоном /Sоlu-Medrol, Upjohn/ по 1000мг в день три дня подряд была применена в двух рандомизированных группах по 14 больных в каждой /всего 23 больных системной красной волчанкой и 5 больных ревматоидным артритом/. В одной группе препарат принимался перорально /пПТ/, в другой - внутривенно /вПТ/. По клинической эффективности и частоте развития побочных действий пПТ и вПТ существенно не различались. Однако динамика скорости осе­дания эритроцитов, протеинурии, ряда лабораторно-инструментальных показателей, характеризующих неспецифические биологические эффекты метилпреднизолона, была более выраженной после пПТ. У 11 из 14 больных после пПТ наблюдалось кратковременное асимптоматичное повышени активности аланинаминотрансферазы на 35%.