Зміни деяких параметрів гомеостазу під впливом еферентних методів лікування у хворих на системний червоний вовчакКЛЮЧОВІ СЛОВА: системний червоний вовчак, еферентні методи лікування, кисневе забезпечення тканин, клітинні мембрани При традиційному медикаментозному лікуванні системного червоного вовчака (СЧВ) досить часто виникають труднощі, пов’язані з недостатньою ефективністю глюкокортикостероїдів (ГКС) та цитостатичних імуносупресантів (ЦІС) або побічними явищами, що розвиваються внаслідок їх тривалого прийому [9, 11, 15]. Певні надії у вирішенні цієї проблеми до теперішнього часу покладаються на еферентні методи лікування (ЕМЛ)[7, 9, 12, 14]. Літературні дані щодо клінічних результатів та лабораторних наслідків застосування ЕМЛ при СЧВ доволі суперечливі, однак останніми роками домінуючою стає точка зору про відсутність позитивного впливу еферентних процедур на імунний статус чи принаймні відсутність прямого взаємозв’язку між його змінами та динамікою клінічного стану хворих [2-4, 13]. За таких умов, коли власне елімінаційний механізм дії почав розглядатися як другорядний, а інші напрямки впливу на патогенез СЧВ досліджені лише фрагментарно, питання про доцільність застосування ЕМЛ знову привернуло до себе увагу, особливо в контексті повідомлень про негативний досвід їх використання при ревматичних захворюваннях [5, 6, 13]. Реальна оцінка ефективності цих методів ускладнюється ще й тим, що в переважній більшості досліджень одночасно суттєво підвищувалася інтенсивність протизапальної та імуносупресивної терапії, яка могла маскувати несприятливі клінічні зміни та лабораторні девіації. Метою нашої роботи було з’ясування доцільності використання гемосорбції (ГС), плазмаферезу (ПА) і ентеросорбції (ЕС) у хворих на СЧВ шляхом вивчення клінічної ефективності та впливу цих методів на імунологічні і деякі неімунологічні параметри на тлі стабільних доз ГКС та ЦІС. МАТЕРІАЛ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕННЯ. Під нашим спостереженням було 107 хворих на СЧВ (91 жінка та 16 чоловіків у віці від 16 до 68 років) з І (30 осіб), П (37) та Ш (40) ступенем активності запального процесу. В дослідження не включали хворих з набряками будь-якого походження та ураженням компонентів системи транспорту кисню – легенів, серцево-судинної системи та системи еритрону, яке не було проявом основного захворювання. З метою зниження активності хвороби чи ліквідації деяких клінічних синдромів на тлі антифлогістивної терапії ГКС (в 94,4% випадків) або нестероїдними протизапальними препаратами застосовували у 24 пацієнтів ГС (2-3 сеанси на ДНК-імуносорбентах– у 12 або на неселективних вугільних сорбентах – у решти хворих), у 20 – контейнерний ПА (3-5 сеансів з сумарною ексфузією близько 2 л плазми), у 19 – ЕС (тривалість курсу – 10-12 днів) з використанням ваулену (30-40 мг/кг маси тіла на добу; ЕСв), а у 12 – полісорбу (60-70 мг/кг; ЕСп). Групу порівняння, де ЕМЛ не використовували, склали 32 хворих. У всіх групах дози ГКС та ЦІС за час обстеження не змінювались, за винятком компенсації відомих втрат препаратів під час ГС [1, 10] та з ексфузованою плазмою. Сформовані групи хворих суттєво не відрізнялися за середнім віком, статевим складом, тривалістю захворювання, всіма класифікаційними компонентами діагнозу та середніми величинами досліджуваних показників. Ефект лікування вважали позитивним, якщо активність захворювання знижувалася щонайменше на один ступінь або спостерігалась суттєва сприятлива динаміка клінічних синдромів за відсутності негативних змін лабораторних ознак активності. Результат лікування розцінювали як негативний в разі погіршення клінічного стану за будь-яких лабораторних даних або несприятливої динаміки лабораторних показників на фоні незмінного клінічного стану. За відсутності суттєвих змін клініко-лабораторних параметрів чи позитивній клінічній динаміці, що супроводжувалася погіршенням лабораторних даних, приймали, що лікування неефективне. Оцінка імунологічного статусу включала визначення рівня імуноглобулінів (Ig A, M, G), IgG-антитіл до нДНК, дДНК та нирок (методи рідиннофазного та імуноферментного аналізу), середніх (ЦІКс) та крупних (ЦІКк) циркулюючих імунних комплексів (осадження 3,75% та 3% ПЕГ-6000), гемолітичної активності комплементу (СН50), субпопуляцій лімфоцитів в реакціях розеткоутворення. Для оцінки стану кисневого забезпечення тканин кінцівки (КЗТ) визначали в артеріальній та венозній крові (стегнові судини) парціальну напругу кисню (РаО2, РvО2), насичення киснем гемоглобіну (SaO2, SvO2) та вміст кисню (СаО2, СvO2) на аналізаторах AVL-OMNI (Австрія), BGA 178 (Великобританія) та АГК-2 (СРСР). Розраховували величину Р50, артеріо-венозну різницю вмісту кисню (Са-vO2), коефіцієнт його екстракції (КЕO2), індекс транспорту кисню до тканин кінцівки (ІТО2к) та його питоме поглинання (ПО2к) за відомими формулами [8], використовуючи для обчислення двох останніх показників величину питомого кровотоку кінцівки (ПКк), який визначали методом імпедансної реоплетізмографії. Оцінювали також судинну реактивність за вираженістю і тривалістю спастичної реакції мікросудин (Вср і Тср) на механічне подразнення (метод полярографії). В підшкірній клітковині гомілки досліджували кінетичні параметри кисневого режиму тканин полярографічним методом (прилад LP-7e), аналізуючи, крім рівня тканинного РО2 (РтО2), латентний період зниження РтО2 під час 5-хвилинного припинення кровопостачання гомілки (Тл¯), константу швидкості утилізації кисню за першу хвилину ішемії (КШУ1), латентний період підвищення РтО2 в постішемічній фазі (Тл) та час досягнення 75% приросту РтО2 (Т75). З метою оцінки активності альтеративних процесів у внутрішніх органах та периферічних тканинах визначали в артеріальній та венозній крові проникність мембран еритроцитів за часом їх сечовинного гемолізу (ЧГЕ) та рівень b2-мікроглобуліну (b2-МГ) радіоімунним методом. РЕЗУЛЬТАТИ І ЇХ ОБГОВОРЕННЯ. Ефективність ЕМЛ у хворих на СЧВ виявилася досить низькою: позитивного результату було досягнуто лише у 3 хворих (12,5%) після ГС, у 4 (20%) – після ПА, у 5 (26,3%) – після ЕСв і у 4 (33,3%) – після ЕСп. Загострення хвороби спостерігалося відповідно у 10 (41,7%), 7 (35%), 6 (31,6%) і 5 хворих (41,7%), що в 46,2% випадків (13 з 28 хворих) змусило передчасно завершити курс еферентного лікування. При цьому у 7 з 38 хворих з нефритом погіршився його перебіг, а у 2 пацієнтів вперше з’явились відхилення в аналізах сечі. Позитивна динаміка стосувалася насамперед шкіряного, суглобового, цитопенічного та гіпертермічного синдромів, хоча тільки у 7 (9,3%) хворих (по 1-2 в кожній групі) вдавалося знизити загальну активність хвороби. Слід відзначити, що серед 24 хворих з Ш ст. акт. СЧВ покращання стану мало місце лише у 2 (по 1 хворому після ПА та ЕСв), а у 15 динаміка була негативною, що вірогідно гірше результатів застосування ЕМЛ у хворих з І ст. акт.: відповідно 8 (р<0,05, c2=4,91) та 7 хворих з 23 (р<0,05, c2=4,85). Після завершення курсу ЕМЛ та підвищення доз протизапальних препаратів у хворих з люпус-нефритом, у яких застосовувалася ГС на ДНК-імуносорбентах, на 40,8% знизилась добова протеїнурія (р<0,01) та покращились інші показники функції нирок, чого не спостерігалось після неселективної ГС та інших ЕМЛ. Таблиця 1. Вплив еферентних методів лікування на імунологічні параметри хворих на СЧВ (М±m)
Примітка. Тут і в таблиці 2: в чисельнику - дані до лікування, в знаменнику – після лікування.1,2,3 - достовірність відмінності в порівнянні з нормою (1 - р<0,05, 2 – р<0,01, 3 – p<0,001), 4,5,6 - в порівнянні з вихідними значеннями (4 – р<0,05, 5 – р<0,01, 6 – p<0,001). Такі в цілому незадовільні результати супроводжувалися незначними змінами імунного статусу. Як видно з таблиці 1, наслідки власне еферентної дії застосованих методів проявлялися тільки після ПА у вигляді зниження на 24,1% рівня IgG. Хоча доля В-клітин у загальному пулі лімфоцитів зменшилася, однак абсолютна їх кількість залишилась незмінною, позаяк рівень лімфоцитів в крові після лікування зріс на 33,3% (р<0,05). Активність комплементу в групі хворих, де застосовувалась ГС, нормалізувалася тільки після сеансів імуносорбції, внаслідок якої також знижувався рівень антитіл до нДНК на 42% (р<0,05), IgG на 17% (р<0,05), збільшувалась абсолютна кількість клітин з супресорними властивостями (Етфч-РУК) на 46,1% (р<0,05). Після неселективної ГС рівень IgG-анти-нДНК підвищився в 2,2 рази (р<0,05). Зареєстроване після прийому полісорбу зростання величини СН50 не залежало ні від початкових значень показника, ні від клінічного результату і, очевидно, було наслідком детоксикації і покращання білоксинтезуючої функції печінки. Так само не було знайдено будь-якої залежності між вихідним рівнем інших імунологічних показників чи їх динамікою в процесі лікування і ефективністю всіх застосованих ЕМЛ. Аналіз змін КЗТ та функціонального стану клітинних мембран (табл. 2) виявив суттєві відхилення, які можуть вказувати на деякі механізми несприятливих наслідків використання еферентних процедур в лікуванні хворих на СЧВ. Після ГС знижувався об’ємний транспорт кисню до тканин (CaO2 , ІТО2к) внаслідок падіння рівня гемоглобіну, що за відсутності адекватних компенсаторних реакцій з боку інших ланок системи транспорту кисню і навіть погіршення віддачі його гемоглобіном (зниження Р50) привело до зменшення поглинання кисню тканинами (ПО2к) і поглиблення їх гіпоксії (зниження РтО2). Додатковими патогенетичними факторами погіршення КЗТ на мікроциркуляторному рівні були посилення спастичної реакції мікросудин та уповільнення транскапілярної дифузії кисню (збільшення відповідно Тср та Т75 до величин, вищих за нормальні, р<0,05). Ураження гемічної ланки транспорту кисню було обумовлено ушкодженням мембран еритроцитів, очевидно, з їх подальшим гемолізом, на що вказують зростання ЧГЕ(а) та ЧГЕ(в) відповідно в 1,9 і 1,4 рази та підвищення рівня непрямого білірубіну на 27,4% (р<0,05). Більш суттєві зміни ЧГЕ(а) порівняно з ЧГЕ(в) свідчать, що альтеративні процеси були наслідком не лише відомої ушкоджуючої дії вугільної матриці та імуносорбентів на форменні елементи крові, а й результатом активації каскаду мембранодеструктивних біохімічних реакцій у внутрішніх органах внаслідок загострення запалення. Як непряме підтвердження цього можна розглядати динаміку b2-МГ: зниження майже вдвічі його концентрації в артеріальній крові відбиває порушення продукції цього поверхневого мембранного білка клітинами внутрішніх органів; збереження ж сталим рівня b2-МГ в венозній крові із зникненням нормальної позитивної артеріо-венозної різниці (див. табл.) підкреслює патологічний, а не саногенний характер змін b2-МГ(а) і обумовлено, очевидно, зниженням ниркового кліренсу цього метаболіту. Застосування ПА приводило до покращання оксигенації артеріальної крові, причиною чого могли бути властиві ПА “деплазмування” еритроцитів та нормалізуючий вплив на реологічні властивості крові [14]. Також із зміною білково-ліпідного мікрооточення, “розвантаженням” внаслідок плазмоділюції еритроцитарних мембран можна пов’язати і нормалізацію їх проникності, хоча не виключений вплив на цей параметр нейро-гуморального сплеску в зв’язку з екстракорпоральними маніпуляціями з кров’ю та викидом медіаторів запалення у хворих із загостренням хвороби. Найбільше зниження ЧГЕ (в середньому в 1,8 рази) спостерігалося саме у останньої категорії хворих. Незважаючи на зростання РаО2 та SаО2, утилізація кисню тканинами (Са-vО2) зменшувалась в порівнянні як з вихідними значеннями (на 17,9%, р<0,05), так і з нормою (на 25%, р<0,001), що з урахуванням тенденції до підвищення кровотоку та значного зниження РтО2 може вказувати на активізацію периферічного артеріо-венозного шунтування крові [8]. Таблиця 2. Вплив еферентних методів лікування на кисневе забезпечення тканин та функціональний стан клітинних мембран хворих на СЧВ (М±m)
Для неінвазивних ЕМЛ було характерним, на відміну від ГС та ПА, зростання утилізації кисню тканинами. При ЕСв це відбувалося за рахунок активізації тканинного дихання (зменшення майже вдвічі показника Тл¯), а при ЕСп – за рахунок значного зниження мембранного опору дифузії кисню як в еритроцитах, так і на капілярно-тканинному рівні (зменшення відповідно ЧГЕ(а) в 2,1 рази та Тл в 2 рази). Підвищення активності дихальних ферментів після курсу ЕСв не супроводжувалося інтенсифікацією постачання кисню, внаслідок чого рівень РтО2 знизився. При обох варіантах ЕС зростала вираженість спастичної реакції мікросудин, що могло погіршувати умови транспорту кисню в системі мікроциркуляції. В групі порівняння досліджувані параметри не змінювались. Отримані результати свідчать, що ЕМЛ не можуть розглядатися як засіб для зниження ступеня активності СЧВ. Що ж до уражень шкіри, суглобів та гематологічного синдрому, стосовно яких спостерігалась позитивна динаміка, то використання ЕМЛ з метою впливу на ці прояви СЧВ за умов, коли ризик отримати загострення хвороби співвідноситься з вірогідністю позитивного результату як 3,3:1 (для ГС) – 1,2:1 (для ЕСв), потребує в кожному випадку дуже серйозної аргументації. Виключення складає метод імуносорбції, який завдяки своїй патогенетичній спрямованості навіть за такої ж частоти погіршення загальної симптоматики, що і при неселективній ГС, забезпечував в комбінації з ГКС і ЦІС сприятливу динаміку люпус-нефриту у 8 з 10 хворих. Аналіз клінічної ефективності в залежності від особливостей кожного ЕМЛ та активності запального процесу дає змогу дійти висновку: що більш агресивним є застосований метод та вищим ступінь активності хвороби, то менша вірогідність покращання стану хворого. Така ситуація стає цілком зрозумілою, якщо розглядати дію ЕМЛ на організм хворого з генералізованим запальним процесом передусім з точки зору неспецифічного стимулюючого впливу, а не корекції імунологічних аберацій. Дійсно, нами не виявлено суттєвих позитивних змін з боку імунологічних показників та кореляції між їх динамікою і клінічними наслідками застосування ЕМЛ, що підтверджує дані інших авторів [4, 13]. Натомість отримано результати, що свідчать на користь активації систем нейро-гуморальної регуляції, зокрема симпато-адреналової системи (підвищення спастичної реакції мікросудин після ГС, ЕСв, ЕСп, зростання інтенсивності тканинного дихання після ЕСв, активізація артеріо-венозного шунтування крові після ПА). При цьому кожен з методів має свою специфіку впливу на досліджувані неімунологічні параметри. Так, ГС вирізняється значною ушкоджуючою дією на плазматичні мембрани, ПА і ЕСп суттєво підвищують проникність клітинних мембран та гістогематичного бар’єру. Ці сторони дії зернистих та волокнистих вугільних матеріалів, полісорбу, плазмоділюції за інших умов можуть бути корисними, але їх реалізація у хворих з високим рівнем продукції медіаторів запалення та нормальною чи підвищеною проникністю мембранних структур, якими є хворі з активним СЧВ [9], може сприяти більш активному проникненню в тканини патогенних циркулюючих імунних реактантів, прогресуванню запалення. Очевидно, інтерференція зазначених специфічних ефектів ЕМЛ та нейро-гуморальної реакції організму (тим значнішої, чим агресивніше втручання) і мала наслідком погіршення КЗТ та високий відсоток незадовільних клінічних результатів у обстежених хворих. В зв’язку з цим безпосередньо практичне відбиття може мати той факт, що серед хворих, у яких до застосування ПА та ЕСп проникність мембран була зниженою (значення ЧГЕ та Тл перевищували верхню межу коридора нормальних значень - М+2s), загострення хвороби розвивалося лише в 16,7% випадків. Повертаючись до питання про сенс застосування ЕМЛ, слід зазначити, що якщо такі методи, як неселективна ГС, ЕСв не забезпечують ні видалення з організму патологічних гуморальних агентів, ні сприятливих неспецифічних змін параметрів гомеостазу, а справляють лише стресорно-стимулюючу дію, то використання їх в лікуванні СЧВ – за будь-якої фонової терапії - навряд чи доцільно. На нашу думку, застосування еферентних процедур з одночасним значним підвищенням інтенсивності протизапального лікування виправдане лише в тих випадках, коли існує реальна можливість цілеспрямованого специфічного впливу на патологічний процес (як анти-ДНК-імуносорбція при люпус-нефриті) або можна розраховувати на значне покращання певної важливої неімунологічної детермінанти (як полегшення трансмембранної дифузії внаслідок ЕСп). При цьому з метою запобігання невиправданим ятрогенним ускладненням імуносорбцію слід призначати тільки в разі наявності у хворого з люпус-нефритом підвищеного титру анти-ДНК-антитіл, а полісорб – при лабораторно-інструментальному підтвердженні значного погіршення проникності мембранних структур. Метод ПА за вираженістю впливу на дифузійні процеси поступається ЕСп і, за відсутності інших переваг, має суттєвий недолік – інвазивність. В будь-якому випадку необхідно уникати використання ЕМЛ у хворих з високим ступенем активності хвороби. ЛІТЕРАТУРА:
РЕЗЮМЕ В результате обследования 107 больных с активной стадией системной красной волчанки (СКВ) установлено, что положительный клинико-лабораторный результат после применения на фоне стабильных доз глюкокортикостероидов гемосорбции (ГС), плазмафереза (ПА), энтеросорбции с использованием ваулена (ЭСв) или полисорба (ЭСп) наблюдается лишь в 12,5-33,3% случаев. В то же время обострение болезни, включая ухудшение течения нефрита, развивается у 31,6-41,7% больных. Существенной положительной динамики иммунологических показателей и зависимости между ними и клиническим результатом не обнаружено. При этом выявлено значительное ухудшение кислородного режима тканей после курсов ГС, ПА и ЭСв, повышение спастической реакции микрососудов. Применение ГС и ЭСв индуцировало выраженное повреждение клеточных мембран со снижением продукции b2-микроглобулина, ПА и ЭСп в 1,6-2,1 раза увеличивали проницаемость мембран эритроцитов, а ЭСп также вдвое снижал транскапиллярное сопротивление диффузии кислорода. Эти результаты наводят на мысль, что в основе низкой эффективности неселективных эфферентных методов лечения у больных СКВ лежит отсутствие существенного положительного влияния на иммунный статус в сочетании с ятрогенной стрессорной нейро-гуморальной реакцией, повышением проницаемости клеточных мембран и капиллярно-тканевого барьера. comments powered by Disqus |
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
