Ефективність та механізми терапевтичної дії нтеросорбції у хворих на ревматоїдний артрит

Еферентні методи лікування, такі як гемосорбція і плазмаферез, порівняно давно і досить успішно застосовуються у лікуванні хворих на ревматоїдний артрит (РА). Однак низка дослідників вказує на корот­кочасність позитивного результату чи розвиток синдрому "рикошету" у 30-60% хворих [1, 7, 8, 11]. Ця обставина, а також агресивність, відносна складність і висока вартість екстракорпоральних процедур спричинили спроби використання простішого і доступнішого способу еферентної терапії — ентеросорбції (ЕС). У наявних нечисельних по­відомленнях щодо застосування ЕС у хворих на РА наведені загалом малообнадійливі результати [1, 4, 5, 9]. При оцінці цих робіт привер­тають увагу дві обставини. По-перше, групи хворих у всіх дослідженнях були нечисленними та різнорідними за якісним складом. По-друге, використовувалися лише гранульовані вуглецеві сорбенти типу СКН, які значно поступаються за багатьма характеристиками вуглецевим нег­ранульованим (волокнистим) та невуглецевим сорбентам [6]. У зв'язку із викладеним вище, питання про місце ЕС у лікуванні РА не може вважатися остаточно вирішеним.

Обстежено 94 хворих на РА (83 жінки та 11 чоловіків) віком від 28 до 70 років (середній вік — 46.4 року) з тривалістю хвороби від 7 міс до 12 років (в середньому 4,9 року). Критеріями для включення у дослідження були поліартикулярне ураження, II чи III ступінь актив­ності процесу, незадовільний результат медикаментозного лікування (неможливість зниження активності хвороби принаймні на одну града­цію), відсутність шлунково-кишкової кровотечі за останні 2 роки та активної пептичної язви при госпіталізації. .

За методом випадкового добору пацієнти були розділені на 3 групи: 34 хворих отримували волокнистий вуглецевий ентеросорбент ваулен (ЕСв) у дозі 30-40 мг/кг маси тіла на добу (1-ша група), З1 хворий — високодисперсний кремнезем полісорб (ЕСп) у дозі 60-70 мг/кг (2-га група). 29 хворих сорбентів не отримували, а 12 з них приймали плацебо, що за зовнішнім виглядом мало відрізнялося від полісорбу, в дозі ЗО мг/кг (3-я група). Сорбенти та плацебо признача­лися 2-3 рази на день за 2 год до або через 2 год після прийому їжі протягом 10-12 діб. Усі пацієнти продовжували отримувати фонову терапію нестероїдними протизапальними препаратами, базисними за­собами (не більш як 20% хворих у кожній групі), а 10 хворих (по 3 у 1-й і 3-й групах та 4 - в 2-й) — також глюкокортикостероїди (5-15 мг преднізолону на добу). За демографічними даними, тривалості хвороби та класифікаційними компонентами діагнозу сформовані групи були такими, що співставлялися.

Крім загальноприйнятих клінічних і лабораторних показників до і одразу після курсу ЕС досліджували параметри імунного статусу, реологічного стану крові, перекисного окислення ліпідів (ПОЛ), про­никності мембран, кисневого режиму тканин (КРТ). Методи оцінки імунного статусу включали визначення вмісту в сироватці крові імуноглобулінів (Ig) класів А, М, G за Манчіні, циркулюючих імунних ком­плексів середнього та крупного розмірів (ЦІКс, ЦІКк), що осаджува­лися відповідно 3,75% і 3% поліетиленгліколем-6000, загальної гемолі­тичної активності комплемента по 50% гемолізу еритроцитів барана (СН₅₀[ЯОБ1] ), кількості Т- і В-лімфоцитів та субпопуляцій Т-лімфоцитів ме­тодом розеткоутворення. АДФ-індуковану агрегацію тромбоцитів (ви­конано м.н.с. Н.І.Полтавець), фібриноген-індуковану агрегацію ерит­роцитів та проникність еритроцитарних мембран вивчали за методика­ми [2]. Інтенсивність спонтанного та НАДФН-залежного ПОЛ оціню­вали за вмістом у плазмі малонового діальдегіду (МДА), що визначався в реакції з тіобарбітуровою кислотою, а антиоксидантний потенціал крові — за активністю каталази (м.н.с. Н.І.Полтавець). Параметри КРТ у підшкірній клітковині гомілки вивчали методом полярографії (полярограф LР-7е) з використанням 5-хвилинної ішемічної проби [3]. Аналізували такі показники: тканинне напруження кисню (РтО₂), кон­станту швидкості утилізації кисню за І-шу хвилину ішемії (КШУ₁), латентний період підвищення РтО₂ (Тл) та час досягнення 75% при­росту РтО₂ (Т75) в постішемічному періоді, найбільшу величину РтО₂ у постішемічному періоді (в % щодо початкового РтО₂), яку умовно позначали як виразність реактивної гіперемії (ВРГ).

При сумарній оцінці клініко-лабораторних показників встановле­но, що позитивний результат ЕС досягався у 20 хворих (58,8%) 1-ї групи і у 18 хворих (58,1%) 2-ї групи. Серед цих пацієнтів виявилося менше половини хворих, що мали системні прояви РА (4 з ІО в 1-й групі і 6 з 13— у 2-й). Покращання суглобового статусу починалося на 3-4-у добу лікування, досягало максимуму на кінець 1-го тижня без суттєвої подальшої динаміки. Величини ШОЕ достовірно знижувалися в обох підгрупах (в середньому на 13,1- 16,2%), а динаміка рівня С-реактивного білка при ЕСп (3,00±0,19 ум.од. до ЕС і 1,77±0,19 ум.од. після ЕС; Р < 0,001) була більш виразною, ніж при ЕСв (відповідно 2,51±0,24 і 2,12±0,18 ум.од.; Р > 0,05). Титр ревматоїдного фактора зменшувався після ЕСв у 45% випадків, а після ЕСп — в 27,8% (Р > 0,05). Синдром "рикошету" розвивався на 7-12-й день після за­вершення лікування у 2 хворих (10%) 1-ї і у 1 хворого (5,6%) 2-ї груп. Негативний результат після ЕСв реєструвався у 6 хворих (17,6%), після ЕСп — у 3 хворих (9,7%). Переважно це були пацієнти з серопозитивним варіантом РА (7 з 9), III ступенем активності (6 з 9), без систем­них проявів (6 з 9). Погіршення клінічного стану, як і покращання, відбувалося на 3-5-у добу прийому сорбенту. У решти обстежених будь-який ефект був відсутнім. Серйозних побічних явищ при ЕС не спостерігалося.

Для сумарної оцінки доцільності застосування еферентних мето­дів нами запропоновано індекс безпеки лікування, що розраховується як відношення кількості випадків позитивного ефекту без синдрома "рикошету" до суми випадків негативного результату і сидрому "рико­шету". Для ЕСв величина індексу склала 2,25, для ЕСп — 4,25.

У контрольній групі сприятлива клінічна динаміка спостерігалася у 4 хворих (13,8%; Р < 0,001 порівняно з ЕСв і ЕСп), 2 з них отри­мували плацебо. Строки розвитку покращання на тлі прийому плацебо (в одному випадку на 2-у, в іншому — на 6-7-у добу) наводять на думку про випадковий характер цих змін. Погіршення стану зареєст­ровано у 3 пацієнтів (10,3%). Достовірних змін лабораторних даних не виявлено.

Отже, ЕСв і ЕСп більше як у половині випадків позитивно впли­вають на клінічний стан та лабораторні показники активності запален­ня у хворих на РА, що суттєво відрізняється від ефекту фонової те­рапії, включаючи прийом плацебо.

Аналіз показників імунного статусу засвідчив, що статистично значущих змін під впливом ЕСв не відбувається (табл. 1). Водночас внаслідок ЕСп достовірно зростав (в нормальних межах) вміст в крові ІgА, що могло бути пов'язано з дією сорбента на лімфоїдну тканину кишечника, яка секретує ІgА у великих кількостях [10]. Також суттєво збільшувалася початково помірно знижена активність комплемента, нор­малізувалась кількість Т-супресорних і О-лімфоцитів, зменшувалось число В-клітин. Така динаміка, очевидно, обумовлена зниженням антигенного навантаження імунокомпетентних клітин внаслідок високої сорбційної ємкості полісорбу відносно білкових молекул.

Таблиця 1. Динаміка показників імунного статусу хворих на РА за умов лікування ЕС (М±m)

Показники		Групи хворих
		1-а (ЕСв)	2-а (ЕСп)	3-я (контрольна)
IgА, г/л	А Б	1.94±0.08 2.04±0.14	1.93±0.13  2.33±0.12*	2.21±0.13 2.15±0.12
IgМ, г/л	А Б	1.36±0.08 1.39±0.10	1.26±0.10 1.30±0.12	1.18±0.06 1.18±0.07
IgG, г/л	А Б	14.68±0.85 15.03±0.60	12.68±0.53 13.32±0.51	13.13±0.64 13.63±0.54
ЦІКс, од.	А Б	364±22 327±14	324±14 298±16	370±29 341±16
ЦІКк, од.	А Б	293±21 250±21	258±13 246±12	297±26 284±20
СН50, од./мл	А Б	47.1±2.2 41.5±3.2	41.8±1.6 54.4±3.0**	43.8±2.9 45.7±2.6
Т-лімфоцити, %	А Б	46.0±2.7 48.3±2.6	52.5±2.3 46.9±1.9	47.7±2.5 49.9±2.4
Т-активні, %	А Б	36.0±3.0 39.0±2.7	35.7±2.1 36.1±2.2	31.3±3.2 32.5±2.6
Т-хелпери, %	А Б	33.6±2.2 30.2±2.6	34.3±2.0 31.0±2.2	31.9±2.1 33.2±2.0
Т-супресори, %	А Б	17.3±2.0 18.1±2.2	16.9±1.7 21.5±1.5*	18.1±1.9 19.3±1.8
Т-хелп./Т-супр.	А Б	2.64±0.48 2.16±0.32	2.68±0.42 2.88±0.23	2.39±0.46 2.21±0.38
О-лімфоцити, %	А Б	15.0±2.5 20.9±3.5	11.4±1.6 19.7±1.1***	16.1±2.2 13.7±2.2
В-лімфоцити, %	А Б	35.9±1.6 31.9±2.7	34.0±1.2 29.2±1.8*	37.0±2.0 34.8±1.9

Примітка: А – до лікування, Б – після лікування.
* - Р < 0,05, ** - P < 0,01, *** - P < 0,001.

Після курсу ЕСв виявлено достовірне зниження вмісту МДА в плаз­мі крові (до нормальних величин) за умов НАДФН-індукованої пероксидації (на 22% порівняно з початковим; Р < 0,05) та тенденція до змен­шення рівня цього продукту за умов неініційованого ПОЛ (на 20%; Р > 0,05). Застосування полісорбу не супроводжувалося змінами інтенсив­ності ПОЛ. На активність каталази ні ЕСв, ні ЕСп не впливали. На тлі незмінних агрегаційних властивостей тромбоцитів у хворих 1-ї групи значно зростали ступінь (з 10,7 ± 2,8 до 24,8 ± 3,3%; Р < 0,01) та швидкість їх дезагрегації (з 0,15 ± 0,11 х 10^-2 до 0,51 ± 0,14 х 10^-2 од. екст./хв; Р < 0,05), знижувалися швидкість (на 34,4%; Р < 0,05) та глибина агрегації еритроцитів (на 35,0%; Р < 0,01). У 2-й групі хворих ці параметри достовірно не змінювалися. Початково різко знижена в обох групах проникність еритроцитарних мембран після курсу ЕСп, на відміну від  ЕСв, практично  нормалізувалася: час повного гемолізу до ЕСп становив 160,0 ± 11,6 с, після — 95,3 ± 19,2 с; Р < 0,01 (у здорових осіб — 68,4 ± 3,6 с; Р < 0,05 порівняно з даними після ЕСп). У контрольній групі статистично значу­щих змін всіх згаданих показників не виявлено.

Покращання проникності мембранних структур внаслідок ЕСп спостерігалося і на тканинному рівні. Як видно в табл. 2, час капілярно-тканинної дифузії (Тл) у 2-й групі хворих скорочувався більше як удвічі. Зниження Т75 на 25% і зростання ВРГ на 14,8% свідчили про покращання умов транспорту кисню на мікроциркуляторному рівні, що, очевидно, було наслідком нормалізації проникності мембран ерит­роцитів та капілярно-тканинного бар'єру.

Підсумовуючи наведені результати, можна зробити висновок, що терапевтичний ефект ЕСп є результатом багатостороннього впливу по­лісорбу на патогенез запального процесу у хворих на РА. На нашу думку, найбільше значення має відновлення проникності клітинних мембран та капілярно-тканинного бар'єру, що забезпечує покращання обміну речовин між кров'ю та тканинами і підвищення біодоступносгі лікарських препаратів. Поєднання цього феномена з нормалізуючою дією ЕСп на імунний статус, зокрема його клітинну ланку, створює умови для стійкого збереження клінічного результату.

Курсове лікуван­ня вауленом супроводжувалося лише позитивною динамікою показни­ків ПОЛ і реологічних властивостей крові. Можливо, вплив ЕСв на лабільніші механізми хронічного запального процесу був причиною де­що гірших клінічних результатів (більша частота розвитку загострень хвороби і синдромів "рикошету"). Різні шляхи реалізації терапевтично­го ефекту у випробуваних сорбентів є передумовою для їх сумісного призначення, однак доцільність цього має бути доведена у подальших клінічних дослідженнях.

Таблиця 2. Динаміка показників КРТ у хворих на РА за умов лікування ЕС (М±m)

Показники		Групи хворих
		1-а (ЕСв)	2-а (ЕСп)	3-я (контрольна)
РтО2, мм рт. ст.	А Б	38.2±1.4 35.4±1.2	35.8±1.1 37.9±1.2	37.4±1.3 38.8±1.4
КШУ1, хв-1	А Б	0.088±0.009 0.097±0.009	0.076±0.009 0.088±0.008	0.093±0.011 0.100±0.010
Тл, с	А Б	38.5±4.9 40.4±4.7	47.2±7.1 21.4±2.3***	36.4±5.1 36.9±4.1
Т75, с	А Б	181.6±9.4 199.4±7.6	196.1±6.8 146.8±7.8***	179.5±7.7 204.5±8.4*
ВРГ,%	А Б	93.0±1.6 87.3±2.5	88.8±1.7 101.9±2.8***	92.5±1.9 96.4±2.3

Примітка: позначення див. у табл.1.

Таким чином, ЕС може розглядатися як ефективний допоміжний метод лікування хворих на РА, що резистентні до медикаментозної терапії. Патогенетично більш обгрунтованим і безпечним є проведення ЕС із застосуванням полісорбу.

ЛІТЕРАТУРА:

1. Веналис А.И., Матулис А.А., Барейкене И.П. и др. Клинико-иммунологический анализ сорбционных методов лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки //Терапевт. архив. — 1989. — №5. — С. 6—10.
2. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. Практическая гемостазиология. — К.: Здоров'я, 1994.
3. Коркушко О. В., Иванов Л.А. К методике изучения тканевого кислородного обмена // Клин. медицина. — 1969. — №12.— С. 54—59.
4. Красайтене А.Ю., Барейкене И.П., Веналис А. И. Изучение изменений активности кининовой системы крови при применении гемосорбции и энтеросорбции у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой //Ревматология. —1992. — №1. - С. 11-13.
5. Крылов Н.П., Мороз В.В., Козленков Ю.А. и др. Энтеросорбция в клинической практике //III конф. УССР "Новые средства и сферы клинического применения сорбционной детоксикации организма": Тез. докл. — Днепропетровск, 1985. — С. 185—186.
6. Лоскутов А.И., Беляков Н.А., Соломенников А.В. Энтеросорбенты //Энтеросорбция /Под ред. Н.А. Белякова. — Л., 1991. — С. 9—47.
7. Мартынов А.И., Сюнякова Е.В., Тверской К.А. Прогнозирование отдаленного эффекта гемокарбоперфузии у больных ревматоидным артритом //Терапевт. архив. —1992. — №7.— С. 102—107.
8. Матвейков Г.П., Царев В.П., Титов Л.П. Контролируемое слепое исследование эффективности гемосорбции при ревматоидном артрите //Ревматология. — 1989. — №2.— С. 15—19.
9. Носков С.М. Негативные последствия энтеросорбции при ревматоидном артрите //Вопр. мед. химии. — 1990. - Т.Зб, вып.2. — С. 50—52.
10. Шортер Р.Г., Томаши Т.Б. Иммунные механизмы тонкой кишки //Гастроэнтерология /Под ред. В.С. Чадвика, С.Ф. Филиппса. — М.: Медицина, 1988. — Ч.2. — С. 85— 108.
11. Яременко О.Б. Місце еферентних методів в лікуванні ревматичних захворювань //Питання діагностики та лікування /Зб. наук. статей. — К., 1995.— С. 85—87.

0.Б. Яременко
ЗФФЕКТИВНОСТЬ И МЕХАНИЗМЫ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЭНТЕРОСОРБЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

Приведены результаты курса энтеросорбции у 94 больных ревматоидным артритом. Установлено, что сорбенты ваулен и полисорб позволяют получить положительный клинико-лабораторный результат, существенно превышающий фоновую медикаментозную терапию и плацебо. Терапия вауленом улучшает показатели перекисного окисления липидов и реологических свойств крови, а терапия полисорбом способствует восстановлению проницаемости клеточных мембран и капиллярно-тканевого барьера, а также нормализует иммунологические параметры.

O.B. Yaremenko
EFFICACY AND MECHANISM OF THERAPEUTIC ACTION OF ENTEROSORPTION IN PATIENTS WITH RHEUMATOID ARTHRITIS

Results of enterosorption in 94 patients with rheumatoid arthritis were given. It was established that sorbents vaulen and polysorb allowed to receive positive clinico-laboratory result, which considerably exceeded that of the background drug treatment and placebo. Treatment with vaulen improved lipid peroxidation and rheological blood indices, and treatment with polysorb promoted restoration of cell membrane permeability and capilary-tissue barrier, as well as normalized immunological parameters.