Еферентні методи в лікуванні ревматоїдного артриту: "Час збирати каміння"

Ключові слова: ревматоїдний артрит, гемосорбція, плазмаферез, ентеросорбція, клінічна ефективність, імунологія, кисневий режим тканин

Еферентні методи лікування (ЕМЛ) застосовуються в комплексній терапії ревматичних захворювань, зокрема ревматоїдного артриту (РА), вже близько 20 років. Час надмірного захоплення ЕМЛ поступово минає, оцінка їх ефективності, особливо зарубіжними дослідниками, стає все більш стриманою. В той же час в деяких останніх публікаціях [25], розрахованих на широкі кола практичних лікарів, наводяться застарілі дані про механізми дії, невиправдано оптимістичні оцінки і рекомендації, які не відображають реального стану речей в цій галузі на поточний момент.

Донедавна клінічний ефект гемосорбції (ГС) пов'язували з елімінацією з організму імунних реактантів, змінами в співвідношенні субпопуляцій лімфоцитів та їх активності. Однак існують повідомлення про відсутність впливу курсового лікування ГС на більшість показників гуморального імунітету або його короткочасність [11, 15]. За останніми даними [1], вуглецеві сорбенти взагалі не здатні видаляти з крові імунні реактанти. Виявлена також активізація процесів перекисного окислення ліпідів та стимуляція антитілогенезу після ГС [2, 4, 10, 11]. Віддзеркаленням цих процесів, очевидно, є клінічний синдром "рикошету", який розвивається через 2-3 тижні після курсу ГС у 30-60% хворих [7, 14]. Відомості про первинну клінічну ефективність ГС дуже неоднорідні. На жаль, в більшості робіт, де виявлена висока ефективність ГС, детально не описане фонове медикаментозне лікування хворих на РА, зокрема, використання внутрішньосуглобових ін'єкцій глюкокортикостероїдів (ГКС) під час та після гемокарбоперфузії.

Результати цілого ряду досліджень із застосуванням "удаваного" плазмаферезу (ПА) свідчать про те, що клінічний ефект процедури взагалі не пов'язаний з видаленням плазми, оскільки поліпшення стану хворих спостерігається однаково часто після "удаваного" та "справжнього" ПА [5, 29, 31, 33]. Об'єм видаленої плазми також суттєво не впливає на результати лікування [12, 20]. Порівняльна оцінка ефективності неселективного та селективного ПА (кріогепаринопреципітації) показує, що вибіркове видалення фібронектину, зв'язаних з ним компонентів комплементу, кріоглобулінів, кріофібриногену, ЦІК та інших грубодисперсних білків приводить до позитивного клінічного результату у 76,2% хворих на РЗ [13], в той час коли звичайна методика - у 60-90%. Додатковим підтвердженням того, що ефект ПА не може бути пояснений лише елімінаційною дією, є дані про відсутність залежності вираженості та тривалості клінічного ефекту від динаміки лабораторних, зокрема - імунологічних, показників [13, 16, 29, 32, 33]. На думку [8] клінічний ефект ПА може бути обумовлений головним чином неспецифічною захисною реакцією організму на тимчасове виключення з циркуляції частини крові. У зв'зку з цим цікаво, що  відновлення здатності клітин до фагоцитозу відбувається за рахунок лейкоцитів, які залишаються під час ПА в кровоносному руслі, тоді як лейкоцити, що зазнали центрифугування, зберігають низьку функціональну активність [21].

Оцінки клінічної ефективності ПА коливаються від повного заперечення сприятливого впливу цього методу на стан хворих [19, 30] до визнання його позитивного впливу на перебіг хвороби у всіх обстежених пацієнтів [3, 28]. Характерно, що найбільш оптимістичні результати отримано на невеликих контингентах хворих і в неконтрольованих дослідженнях. Синдром “рикошету”, який інколи потребує більш інтенсивного лікування, ніж початковий стан хворого,  спостерігається в 17-50% випадків [12, 17]. В багатьох роботах процедури ПА доповнюються додатковим парентеральним введенням ГКС, в тому числі в мега-дозах, що робить неможливим об'єктивну оцінку ефективності і небажаних наслідків еферентної терапії.

У наявних нечисельних по­відомленнях щодо застосування ентеросорбції (ЕС) у хворих на РА наведені загалом малообнадійливі результати [7, 9, 18]. При оцінці цих робіт привер­тають увагу дві обставини. По-перше, групи хворих у всіх дослідженнях були малочисленними та різнорідними за якісним складом. По-друге, використовувалися лише гранульовані вуглецеві сорбенти типу СКН, які значно поступаються за багатьма характеристиками вуглецевим нег­ранульованим (волокнистим) та невуглецевим полімерним сорбентам [24]. У зв'язку з викладеним  питання про місце ЕС в лікуванні РА не може вважатися остаточно вирішеним.

Отже, літературні дані про неефективність ЕМЛ щонайменше у 10-50% хворих на ревматичні захворювання, розвиток в 17-60% випадків синдрому "рикошету", переважання в механізмах дії неспецифічної нейро-гуморальної реакції на агресивне втручання у внутрішнє середовище організму, відсутність рандомізованих порівняльних досліджень ефективності різних ЕМЛ свідчать про необхідність перегляду питань доцільності і безпеки застосування ГС, ПА і ЕС при РА.

Метою нашого дослідження була порівняльна оцінка ефективності та безпеки застосування різних ЕМЛ в рандомізованих групах хворих на РА на тлі стабільного фонового лікування.

Було утворено 4 групи хворих на РА (всього – 202 особи), в яких застосовували ГС (2-3 сеанси з інтервалом в 3-5 днів на колонках з СКН4М, СКН1К чи СУГС, об’єм перфузії – 3,5-5 л), контейнерний ПА (3-5 сеансів з 2-4 – денними інтервалами з  ексфузією за курс 1,5-2,0 л плазми), ЕС (курс - 10-12 днів) волокнистим вуглецевим сорбентом вауленом (ЕСв) у дозі 30-40 мг/кг маси тіла на добу або високодисперсним кремнеземнієвим полімером полісорбом (ЕСп) у дозі 60-70 мг/кг. Критеріями для призначення ЕМЛ були неможливість знизити ступінь активності принаймні на одну градацію без призначення чи підвищення дози ГКС, бажання хворого та відсутність відомих протипоказань. Групи формували за випадковими ознаками (час вступу хворих до стаціонару та перша літера прізвища). Лімітуючим фактором кількісного складу груп були технічні причини (кількість сорбентів, контейнерів тощо). Характеристика утворених рандомізованих груп подана в таблиці 1.

Як видно з наведених даних, ні за демографічними показниками, ні за одним з компонентів діагнозу суттєвих відмінностей між групами не було. З огляду на незначний досвід та сумнівні результати застосування ЕС при ревматичних захворюваннях, нами була також обстежена група хворих, яким проводили плацебо-ЕС. Ці результати, якими підтвердилась дієвість "справжньої" гастроінтестінальної сорбції, опубліковані раніше [26].

Медикаментозне лікування хворих на період участі в дослідженні не змінювалось. Воно включало застосування НПЗП, у 51,5% хворих (104 особи) – одного з базисних препаратів (метотрексат, кризанол, салазопірідазин, азатіоприн, в поодиноких випадках – D- пеніциламін, делагіл чи плаквеніл), 40 хворих (19,8%) продовжували пероральний прийом ГКС в незмінних дозах (5-25 мг в перерахунку на преднізолон). Вірогідних відмінностей між групами за кількістю хворих, що отримували базисні препарати чи ГКС, не було.

Зміни суглобового статусу оцінювали за методикою [6], вираховуючи сумарний індекс ефективності лікування. При його значеннях більше +10% результат розцінювали як позитивний (підгрупи ГС/+/, ПА/+/, ЕСв/+/, ЕСп/+/), менше -10% - як негативний, а величини в межах (+)10% – (-)10% вважали свідченням відсутності впливу лікування на стан хворого. Позаяк хворих з погіршенням клінічного стану було відносно мало, то результати лабораторно-інструментального обстеження цих пацієнтів аналізували разом з даними хворих, стан яких не змінився (об’єднані підгрупи ГС/-/, ПА/-/, ЕСв/-/, ЕСп/-/). Синдромом “рикошету” вважали погіршення клінічного стану, незалежно від динаміки лабораторних даних, яке розвивалося протягом 2-3 тижнів після досягнення позитивного ефекту.

Імунний статус оцінювали за вмістом у сироватці крові Ig класів А, М, G, кріоглобулінів, циркулюючих імунних комплексів середнього та великого розмірів (ЦІКс, ЦІКв), IgG-антитіл (IgG-АТ) до синовію, судинної стінки, РНК, гемолітичну активність комплемента, кількісні та якісні характеристики популяцій лімфоцитів за відомими методиками [2, 27].

Таблиця 1. Характеристика обстежених груп хворих на РА

Параметри	Метод лікування
	ГС	ПА	ЕСв	ЕСп
Стать: жіноча	32	72	41	27
чоловіча	7	16	3	4
Вік, роки	48,6±1,4	45,9±1,4	45,0±1,6	46,2±2,1
Тривалість хвороби, роки	8,4±0,8	8,3±0,8	9,0±1,1	7,9±1,2
Форма РА: суглобова	28	58	32	18
з системними проявами	11	30	12	13
Варіант: РФ/+/	28	61	34	23
РФ/-/	11	27	10	8
Перебіг РА: повільно прогресуючий	30	66	35	25
швидко прогресуючий	9	22	9	6
Ступінь активності:П	13	30	18	14
Ш	26	58	26	17
Стадія: І	4	9	4	3
П	5	20	9	7
Ш	14	37	17	13
ІУ	16	22	14	8
Ступінь ФНС: 1	8	21	9	8
2	28	60	32	20
3	3	7	3	3
Всього хворих	39	88	44	31

З урахуванням даних про значущість неспецифічних нейрогуморальних стресорних ефектів в механізмах дії ЕМЛ вивчали також ступінь ушкодження клітинних мембран (за часом гемолізу артеріальних і венозних еритроцитів /ЧГЕа, ЧГЕв/ в 1,8% розчині сечовини) і кисневе забезпечення тканин нижньої кінцівки (КЗТ). Для оцінки стану КЗТ  визначали в притікаючій і відтікаючій крові (стегнові артерія та вена) парціальну напругу кисню (РаО₂, РvО₂) - електродом Кларка на мікроаналізаторах  ОР-210/3 (“Radelkis”, Угорщина) і AVL-OMNI (“AVL”, Австрія),  насичення киснем гемоглобіну (SaO₂, SvO₂) - на оксиметрах OSM-1 (“Radiometer”, Данія) і BGA 178 (“Corning”, Великобританія) та вміст кисню (СаО₂, СvO₂) – на апараті Ван-Слайка типу АГК-2 або розрахунковим методом. Спорідненість гемоглобіну до кисню оцінювали за величиною Р₅₀. Розраховували артеріо-венозну різницю вмісту кисню (Са-vO₂), коефіцієнт його екстракції (КЕO₂), індекс транспорту кисню до тканин кінцівки (ІТО₂к) та його питоме поглинання (ПО₂к) за відомими формулами [22]. Для обчислення двох останніх показників використовували величину питомого пульсового кровотоку кінцівки (ПКк), який визначали методом імпедансної реоплетізмографії. В підшкірній клітковині гомілки досліджували параметри кисневого режиму тканин відкритим платиновим електродом за допомогою полярографа LP-7e (ЧССР) із застосуванням ішемічної проби [23]. При цьому, крім величини тканинної напруги кисню (РтО₂), оцінювали латентний період зниження РтО₂ (Тл¯) і константу швидкості утилізації кисню за першу хвилину ішемії (КШУ₁), які характеризують інтенсивність тканинного дихання, латентний період підвищення РтО₂ в постішемічній фазі (Тл­) – показник капілярно-тканинної проникності та час досягнення 75% приросту РтО₂ (Т75), що відображає транспортні можливості мікроциркуляторного русла.

Всі обстеження проводились напередодні і через 1-3 дні після завершення курсу ЕМЛ. Нормальні величини всіх показників отримані на підставі обстеження 38 практично здорових осіб відповідного віку і статі.

Результати та обговорення. Аналіз динаміки клінічних даних внаслідок застосування ЕМЛ виявив наступні результати (табл.2). Позитивний ефект відзначався більш як у половини хворих на всіх методах лікування: після курсу ГС - у 59% хворих, ПА - у 51,1%, ЕСв - у 61,4%, ЕСп - у 58,1%. Покращання суглобового статусу внаслідок ГС реєструвалось в більшості випадків вже наступного дня після пер­­­шої процедури, при проведенні ПА - після другого  сеансу,  в процесі ЕСв та ЕСп - на 3-4 день лікування. Протягом ЕСв та ЕСп максимальне покращання самопочуття хворих та артрограми розвивалось на 5-6 добу лікування без будь-якої суттєвої динаміки до закінчення курсу. Всупереч літературним да­­­ним, відмінити ГКС вдалося лише у 1 хворого після ПА та 1 – після ЕСп. Розвиток синдрому “рикошету” спостерігався найчастіше після курсу ГС – в 43,5% випадків (від числа хворих з позитив­­­ним результатом) порівняно з 33,3%, 7,4% та 5,6% в підгрупах ПА/+/, ЕСв/+/ та ЕСп/+/ відповідно. Строки його розвитку - перші 7-12 днів після завершення лікування. В цілому ж позитивний ефект зберігався протягом 1 тижня – 11 місяців, зокрема, після ГС/+/ - 7,6±1,9 тижня, ПА/+/ - 9,7±1,9 (р>0,05), ЕСв/+/ - 10,3±1,9 (р>0,05), і найдовше - після ЕСп/+/ - 17,6±3,0 тижні (р<0,01 відносно ГС, р<0,05 відносно ПА і ЕСв).

Таблиця 2. Клінічна ефективність ЕМЛ у хворих на РА (кількість хворих / в % від загальної кількості хворих)

Група хворих	Ефективність лікування
	ГС			ПА			ЕСв			ЕСп
	+	0	-	+	0	-	+	0	-	+	0	-
РА: всього хворих	23/59,0	11/28,2	5/12,8	45/51,1	29/33,0	14/15,9	27/61,4	10/22,7	7/15,9	18/58,1	10/32,2	3/9,7
суглобова форма	20/87,0	5/45,5	3/60,0	29/64,4	20/69,0	9/64,3	23/85,2	5/50,0	4/57,2	12/66,7	4/40,0	2/66,7
з системними проявами	3/13,0	6/54,5	2/40,0	16/35,6	9/31,0	5/35,7	4/14,8	5/50,0	3/42,8	6/33,3	6/60,0	1/33,3
РФ(+) варіант	17/73,9	7/63,6	4/80,0	29/64,4	21/72,4	11/78,6	20/74,1	8/80,0	6/85,7	13/72,2	8/80,0	2/66,7
РФ(-) варіант	6/26,1	4/36,4	1/20,0	16/35,6	8/27,6	3/21,4	7/25,9	2/20,0	1/14,3	5/27,6	2/20,0	1/33,3
ступінь активності: ІІ	9/39,1	3/27,3	1/20,0	16/35,5	9/31,0	5/35,7	12/44,4	4/40,0	2/28,6	7/43,8	4/40,0	1/33,3
ІІІ	14/60,9	6/72,7	4/80,0	29/64,5	20/69,0	9/64,3	15/55,6	6/60,0	5/71,4	9/56,2	6/60,0	2/66,7

Примітка. В графі "всього  хворих" наведений відсоток від загальної кількості хворих, які лікувались даним методом, в наступних графах – відсоток від кількості хворих з даним ефектом лікування.

Не вдавалось досягти покращання стану у 22,7-33% хворих на різних методах лікування. Загострення захворювання, яке проявлялось в більшості випадків зростанням вираженості запальних змін в уражених суглобах або збільшенням їх кількості,  підвищенням  температури тіла, реєструвалось у 12,8% хворих при проведенні ГС, 15,9% - ПА, 15,9% - ЕСв та 9,7% - ЕСп. Це спостерігалось частіше на 2-3 добу після 2-го сеансу ГС, після 2-го сеансу ПА та на 3-5 добу ЕС. Для ліквідації загострення доводилось неодноразово вводити ГКС внутрішньосуглобово, в/м або в/в,  але у частини хворих досягти позитивної клініко-лабо­­­раторної динаміки так і не вдавалось. Для сумарної оцінки доцільності застосування еферентних мето­дів нами запропоновано індекс безпеки лікування, що розраховується як відношення кількості випадків позитивного ефекту без синдрома "рикошету" до суми випадків негативного результату і сидрома "рико­шету". Для ГС величина індексу склала 0,87, для ПА— 1,03, для ЕСв - 2,78 та для ЕСп – 4,25.

При аналізі результативності ЕМЛ в залежності від форми, варіанту та ступеню активності РА виявлено, що у хворих з системними проявами ГС була ефективною в 27,3% випадків, ПА – в 53,3% (р<0,05 відносно ГС), ЕСв – в 33,3% (р>0,05), ЕСп – в 46,2% (р>0,05). Серологічний варіант та ступінь активності РА не впли­­­вають на ефективність лікування. Деяке значення при застосуванні ЕСп і ПА має тривалість захворювання. У хворих з підгрупи ЕСп/-/ вона була вдвічі меншою, ніж у хворих з підгрупи ЕСп/+/ – 5,1±1,5 в порівнянні з 10,1±1,2 року (р<0,05). Аналогічна тенденція виявлена і для ПА (відповідно 6,9±1,2 та 9,6±1,0 року, р>0,05). Цікаво, що при тривалості РА менше 3 років незадовільний результат ЕСп спостерігався у 70% хворих. Плановий прийом ГКС не мав суттєвого впливу на частоту негативних результатів. Серйозних побічних явищ не спостерігалось.

При аналізі лабораторних показників виявлено, що закономірною реакцією на ГС, ПА та ЕС було збільшення чис­­­ла лейкоцитів (при ПА недостовірне), більш виражене при позитивному клінічному ефекті. ШОЕ знижувалась у всіх групах хворих незалежно від  результату  лікування, більш виразно - при ПА/+/. У цих  же  пацієнтів достовірно  знижувався  рівень a₂- та g-глобулінів. Після проведен­­­ня всіх ЕМЛ у разі позитивного результату зменшувався вміст в крові С-РБ, найбільш виразно - при ЕСп/+/ (3,00±0,19 ум.од. до ЕС і 1,77±0,19 ум.од. після ЕС, р<0,001).

Таким чином, частота досягнення позитивного клінічного ефекту для всіх ЕМЛ приблизно однакова. При цьому найбільш безпечним методом в плані ятрогенних загострень хвороби та рикошетних синдромів є ЕСп. Він же забезпечує і найбільшу тривалість збереження досягнутого ефекту. Загалом гірші результати спостерігаються при короткій три­­­валості РА (для ЕСп і ПА) та наявності системних проявів. Для останньої категорії хворих методом вибору є ПА, а ГС застосовувати недоцільно. Зміни лабораторних показників активності запа­­­лення при всіх методах лікування однотипні; прямої залежності між динамікою клінічних і лабораторних даних немає.

Показники гуморального імунітету найсуттєвіше змінювались (достовірно знижувались рівні IgM, IgG, ЦІКс, ЦІКв) в підгрупі ПА/+/ без кількісних змін параметрів клітинного імунітету. В підгрупі ПА/-/ лише підвищувалась кількість О-лімфоцитів (з 10,6±2,5% до 23,0±3,5%, р<0,05). Позитивний результат ГС супроводжувався зниженням рівня ЦІКс, а негативний – зростанням кількості Т-лімфоцитів і значним зниженням числа О-лімфоцитів. Статистично значущих змін імунологічних показників під впливом ЕСв не відбувалося. Водночас внаслідок ЕСп достовірно зростав (в нормальних межах) вміст в крові ІgА (на 20,7%, р<0,05), що могло бути пов'язано з дією сорбента на лімфоїдну тканину кишечника, яка секретує ІgА у великих кількостях. Також суттєво збільшувалась початково помірно знижена активність комплемента (на 30,1%, р<0,01), нор­малізувалась кількість Т-супресорних і О-лімфоцитів, зменшувалось число В-клітин. Така позитивна динаміка, очевидно, обумовлена зниженням антигенного навантаження на імунокомпетентні клітини. Рівень IgG–AT до тканинних антигенів під впливом обох ентеросорбентів не змінювався. Вірогідне зниження під впливом ПА вмісту IgG–AT до антигенів судин (в 2,6 рази), синовію (в 2,4 рази) та РНК (в 2,4 рази) відображає типову для цього методу елімінацію гуморальних білкових агентів (a₂- і g-глобулінів, імуноглобулінів, ЦІК), яка не має прямого зв’язку із змінами факторів клітинного імунітету. Водночас внаслідок ГС рівень АТ до синовію і судин значно зростав (відповідно в 2,2 і 1,6 рази). Як видно з наведених даних, метод ЕСп вирізняється серед інших ЕМЛ наявністю позитивного впливу на клітинний імунітет при мінімальних змінах гуморальної його ланки, а для ПА типові суто елімінаційні ефекти стосовно факторів гуморального імунітету. Прямого чи будь-якого іншого статистично значущого зв’язку між динамікою клінічних і імунологічних показників не виявлено.

Внаслідок застосування ЕМЛ суттєво змінювалось КЗТ, хоча жоден метод не забезпечував його нормалізації. Найбільш агресивний метод – ГС індукував, як видно з таблиці 3, лише підвищення активності дихальних ферментів. В підгрупі ГС/+/, крім цього, ще й зростала РаО₂ – з 75,7±1,5 до 79,9±1,3 мм рт.ст. (р<0,05). У хворих з підгрупи ГС/-/ таких змін не спостерігалося, але підвищувався ПКк на 17,1% порівняно з вихідними значеннями (р<0,05) і на 48,5% порівняно з нормою (р<0,001) і вірогідно зменшувалася Ca-vO₂ відповідно на 27,4% і на 40,6%, що є типовим для активізації периферічного артеріоло-венулярного шунтування [22]. Характерного для таких ситуацій падіння РтО₂ не сталося через те, що одночасно покращились умови капілярно-тканинної дифузії кисню (показник Тл­ зменшився в 3,2 рази, р<0,001). Після курсу ПА покращувались оксигенація артеріальної крові і умови транспорту кисню на мікроциркуляторному рівні (зменшення

Т75), зростала інтенсивність тканинного дихання (зменшення Тл¯) і, як наслідок, збільшувалася кількість поглинутого тканинами кисню. Такий характер змін КЗТ спостерігався тільки при позитивному результаті лікування. В підгрупі ПА/-/, як і в ГС/-/, виявлялись ознаки активізації периферічного шунтування крові: зростав ПКк на 35,3% порівняно з вихідними значеннями (р<0,05) і на 34,9% порівняно з нормою (р<0,01), зменшувалась Ca-vO₂ відповідно на 14,3% (р<0,05) і на 17,6% (р<0,01) і відбувався зсув кривої дисоціації оксигемоглобіну ліворуч, про що свідчило зменшення P₅₀ з 29,3±0,4 до 27,9±0,5 мм рт.ст. (р<0,05). При цьому величини РтО₂ залишались практично незмінними, очевидно, за рахунок зростання РаО₂ і деякого зменшення швидкості утилізації кисню (КШУ₁ до лікування – 0,120±0,015 хв^-1, після - 0,097±0,013 хв^-1, р>0,05). Застосування ЕСв, подібно до двох попередніх методів, приводило до активізації тканинного дихання, а також  зростання показників об’ємного транспорту (ПКк, ІТО₂к) та поглинання кисню (ПО₂к). У хворих з підгрупи ЕСв/+/, крім збільшення кровотоку та швидкості утилізації кисню, спостерігалося ще й підвищення SaO₂ (з 91,4±0,3% до 92,2±0,2%, р<0,05). В альтернативній підгрупі зберігалися загальногрупові закономірності (зростання ПКк, ІТО₂к, ПО₂к), але за відсутності суттєвих змін активності дихальних ферментів та при зменшенні величини P₅₀ з 31,7±0,5 до 29,9±0,7 мм рт.ст. (р<0,05). ЕСп – єдиний з ЕМЛ, застосування якого забезпечувало, незалежно від клінічного результату, значне покращання проникності капілярно-тканинного бар’єру для кисню (зниження Тл­ в 1,7-2,3 раза, р<0,05-0,001) та умов транспорту його на рівні мікроциркуляції (зниження Т75 на 19,4-30,9%, р<0,05-0,001). Це спричинило зростання екстракції кисню (зниження SvO₂ та збільшення КЕО₂) за незмінної кількості його доставки та активності дихальних ферментів у загальній групі та підгрупі ЕСп/+/. В останній, крім того, підвищувались РаО₂ (з 73,5±1,3 до 79,0±2,3 мм рт.ст., р<0,05) і Р₅₀ (з 29,7±0,5 до 32,0±0,7 мм рт. ст., р<0,05). Особливістю функціональної перебудови КЗТ в підгрупі ЕСп/-/ було збільшення інтенсивності тканинного дихання (зростання КШУ₁ на 52,4%, р<0,05), яке не компенсувалося поліпшенням капілярно-тканинної дифузії кисню, внаслідок чого знизилась РтО₂ з 38,3±1,6 до 33,3±1,8 мм рт.ст. (р<0,05). У цих хворих також знижувався рівень гемоглобіну і, відповідно, CaO₂.

Таблиця 3. Вплив еферентних методів лікування на кисневе забезпечення тканин хворих на РА (М±m)

Показник	Норма	Метод лікування
		ГС	ПА	ЕСв	ЕСп
Гемоглобін, г/л	133,7±2,1	113,3±2,33 115,5±2,7	111,3±2,33 111,0±2,0	115,9±2,93 117,9±2,2	117,7±3,43 115,5±3,1
РаО2, мм рт.ст.	77,9±1,3	75,9±1,5 76,3±1,4	73,2±1,12 76,6±1,04	75,9±0,8 76,7±1,1	74,6±1,3 76,9±1,6
SaO2, %	92,1±0,4	89,9±0,43 90,1±0,3	89,6±0,43 91,2±0,35	90,7±0,41 91,3±0,2	89,8±0,33 90,0±0,4
CaO2, мл/100 мл	16,72±0,21	13,61±0,163 13,89±0,22	13,58±0,273 13,57±0,25	14,34±0,363 14,42±0,24	14,40±0,403 14,18±0,41
PvO2, мм рт.ст.	35,6±1,0	33,2±1,2 34,8±1,3	33,5±0,8 32,5±0,6	34,2±0,9 34,5±1,2	34,5±1,0 32,7±0,9
SvO2, %	62,7±1,2	54,8±1,83 56,0±2,1	56,8±1,13 54,7±1,1	58,5±1,41 58,3±1,5	57,5±1,61 52,5±1,64
P50, мм рт.ст.	28,8±0,4	30,5±0,61 30,9±0,6	29,5±0,3 29,6±0,4	29,9±0,4 29,5±0,4	30,6±0,61 31,4±0,5
Ca-vO2, мл/100 мл	5,39±0,25	5,25±0,22 5,40±0,41	4,91±0,18 5,58±0,214	5,22±0,26 5,32±0,30	5,30±0,37 5,95±0,36
КЕО2, %	32,5±1,5	38,8±1,62 38,2±2,6	36,5±1,31 41,0±1,34	36,3±1,8 36,3±1,6	36,4±1,8 41,9±1,84
ПКк, мл/хв×100 г	3,32±0,17	3,91±0,36 3,93±0,21	3,96±0,31 4,59±0,24	3,60±0,33 4,82±0,394	3,37±0,29 3,29±0,34
ІТО2к, мл/хв×100 г	0,53±0,04	0,55±0,04 0,57±0,06	0,51±0,03 0,59±0,03	0,52±0,04 0,69±0,064	0,48±0,07 0,44±0,05
ПО2к, мл/хв×100 г	0,173±0,009	0,205±0,0131 0,212±0,012	0,189±0,008 0,257±0,0106	0,196±0,0071 0,249±0,0244	0,178±0,011 0,191±0,016
РтО2, мм рт.ст.	42,8±1,8	37,8±1,71 36,0±1,4	34,7±1,53 33,2±1,5	38,2±1,41 35,4±1,2	35,5±1,13 34,3±1,2
Тл¯, с	13,7±1,3	34,6±3,23 22,4±3,94	38,7±3,53 27,9±3,54	33,7±4,53 22,2±2,94	34,2±4,83 36,4±4,3
КШУ1, хв-1	0,233±0,017	0,101±0,0113 0,137±0,0134	0,099±0,0083 0,106±0,008	0,088±0,0113 0,097±0,008	0,078±0,0093 0,088±0,010
Тл­, с	14,9±1,3	44,2±6,23 31,3±6,3	45,9±4,63 35,0±3,8	40,0±5,13 41,9±5,8	45,0±6,43 21,4±2,26
Т75, с	117,7±9,1	171,9±9,33 154,5±10,6	185,0±7,13 157,4±7,55	166,6±9,43 187,4±7,4	187,5±7,83 143,1±8,46
ЧГЕа, с	69,6±4,4	161,4±24,73 92,5±7,91,4	120,2±15,03 145,8±16,13	117,4±19,52 131,4±24,22	133,9±20,23 78,0±18,44
ЧГЕв, с	68,4±3,6	155,6±18,23 100,4±15,31,4	157,6±15,03 159,9±15,63	141,2±23,82 141,7±27,82	130,0±28,31 80,7±22,0

Примітка. В чисельнику – дані до лікування, в знаменнику – після лікування.^1,2,3 - достовірність відмінності  в порівнянні з нормою (¹ - р<0,05, ² – р<0,01, ³ – p<0,001), ^4,5,6 - в порівнянні з вихідними значеннями (⁴ – р<0,05, ⁵ – р<0,01, ⁶ – p<0,001).

Проникність еритроцитарних мембран після ГС достовірно покращувалась в обох пробах крові (ЧГЕа знижувався на 42,7%, ЧГЕв – на 35,5%), хоча і не досягала нормальних величин. Найбільш виражене зниження ЧГЕ реєструвалось в артеріальній крові в підгрупі ГС/+/ – більш ніж удвічі. Застосування ПА та ЕСв при будь-якому клінічному результаті не приводило до суттєвих змін ЧГЕ. Тільки після ЕСп проникність мембран червонокрівців повністю нормалізувалась, причому сумарний по групі результат досягався переважно за рахунок хворих з позитивною динамікою суглобового статусу, у яких ЧГЕ достовірно скорочувався в артеріальній крові в 2,9, в венозній – в 2,4 рази. Співставлення динаміки показників ЧГЕ і Тл­ засвідчує паралелізм змін проникності клітинних мембран і капілярно-тканинного бар'єру і, таким чином, підтверджує універсальний, генералізований характер виявленого впливу ЕМЛ на функціональний стан мембранних структур.

            Аналізуючи індуковані ЕМЛ зміни КЗТ, слід відзначити деякі загальні риси цього процесу. Одна із спільних закономірностей - покращання оксигенації артеріальної крові у всіх чотирьох підгрупах хворих з позитивним результатом лікування. Головною причиною цього могло бути виявлене нами полегшення трансмембранної дифузії кисню, особливо показове в підгрупі ЕСп/+/, де збільшення більш ніж удвічі швидкості капілярно-тканинної дифузії кисню та проникності еритроцитарних мембран супроводжувалось максимальним підвищенням РаО₂. З іншого боку, позитивний клінічний результат від застосування трьох методів – ГС, ПА та ЕСв супроводжувався інтенсифікацією тканинного дихання. Механізмами цього могли бути каталітична стимуляція окисних процесів вугільними сорбентами, елімінація гістотоксичних метаболітів запалення, активуюча дія нейро-гуморального стресу [21, 24]. Між тим відомо, що активізація кисневозалежного метаболізму  пред’являє підвищені вимоги до системи транспорту кисню, внаслідок чого різко знижуються адаптаційні можливості організму, зростає ризик зриву механізмів компенсації [22]. Навіть за умов повної нормалізації показників КЗТ сам факт збільшеного функціонального навантаження на кисневотранспортну систему розглядають як гіпоксію [22]. Ця точка зору повністю відповідає принципу оптимальності в біології та медицині, згідно з яким головним критерієм оптимальності є мінімум енергії, що витрачається системою. Застосування такого підходу до оцінки впливу ЕМЛ на КЗТ приводить до висновку, що принциповою відмінністю отриманих в підгрупі ЕСп/+/ результатів є неенергозатратний характер перебудови КЗТ: збільшення екстракції кисню тканинами відбувалося за рахунок значного полегшення дифузійних процесів без підвищення активності тканинного дихання та стимуляції механізмів масопереносу кисню. “Розблокування” мембранних бар'єрів, очевидно, сприяло також більшій біодоступності лікарських засобів і таким чином поліпшенню клінічного стану хворих. Цілком логічно, що такий економний шлях досягнення результату забезпечував найбільшу стабільність лікувального ефекту. Дійсно, після курсу ЕСп синдром “рикошету” зустрічався найрідше, а тривалість збереження зниженої активності хвороби була найдовшою. Крім того, фізіологічна недоцільність індукованої застосуванням ЕМЛ стимуляції аеробних процесів підтверджувалась наявністю зворотньої кореляційної залежності між динамікою КШУ₁ (відношення величини показника після лікування до початкового значення) та часом збереження позитивного клінічного результату: для ГС r = -0,57 (р<0,05), для ПА r = -0,64 (p<0,01), для ЕСв r = -0,52 (p<0,05).

Щодо хворих, у яких не було досягнуто покращання клінічного стану, то тут типовими змінами були активізація артеріо-венозного шунтування крові (в підгрупах ГС/-/ та ПА/-/) та підвищення спорідненості гемоглобіну до кисню (в підгрупах ПА/-/ та ЕСв/-/), яке  також могло бути проявом зменшення нутрітивної фракції кровотоку і відповідного метаболічного впливу на положення кривої дисоціації оксигемоглобіну. Основною причиною розкриття артеріо-венозних анастомозів, як відомо, є стимуляція симпатичної нервової системи, в даному випадку спричинена інвазивними маніпуляціями та/або загостренням запального процесу. В підгрупі ЕСп/-/ подібних змін не спостерігалося,  а підвищення швидкості утилізації кисню могло бути викликане зменшенням мембранного опору дифузії кисню, високий рівень якого (до лікування) здатен лімітувати активність мітохондріальних ферментів [22].

Висновки. У хворих на РА всі досліджені ЕМЛ дають позитивний клінічний результат приблизно в 60% випадків, однак за частотою ятрогенних загострень хвороби, синдромів “рикошету” та швидкістю втрати досягнутого позитивного ефекту вони розташовуються в послідовності ГС>ПА>ЕСв>ЕСп. Незалежно від наявності РФ, стадії РА та вираженості змін лабораторних ознак запалення у хворих з системними проявами захворювання найбільш доцільно застосовувати ПА. Це пов'язано із здатністю цього методу найсуттєвіше серед всіх ЕМЛ позитивно впливати на показники гуморального імунітету, які є відповідальними за позасуглобові прояви РА. Самим безпечним методом еферентної терапії для всіх категорій хворих, за винятком пацієнтів з короткою (до 2-3 років) тривалістю РА, є ЕСп. В основі безпеки методу і стабільності досягнутого клінічного результату лежать найбільш сприятливий профіль впливу на параметри клітинного (насамперед) і гуморального імунітету, а також здатність полісорбу покращувати КЗТ шляхом нормалізації проникності клітинних мембран і гемопаренхіматозного бар’єру, а не напруження механізмів доставки кисню. Інвазивні ж ЕМЛ та ЕСв спричиняють інтенсифікацію тканинного дихання та викликану підвищенням потреб тканин у кисні активізацію роботи системи транспорту кисню, що асоціюється з більш частими загостреннями хвороби чи розвитком рикошетного синдрому. В цілому за клінічними і лабораторно-інструментальними даними методи, що базуються на використанні активованого вугілля – ГС та ЕСв не мають жодних переваг перед ПА і ЕСп і, відповідно, відсутні підстави для їх застосування у хворих на РА.

Список літератури:

1. Амон Е.П. и др. Клиренсовые характеристики углеродных гемосорбентов // Клин. лаб. диагн. – 1998. - №3. – С. 41-43.
2. Амосова Е.Н., Яременко О.Б., Снежкова Е.А. Эффективность иммуносорбции у больных системной красной волчанкой: двойное слепое контролируемое исследование // Тер. архив. – 1997. – Т. 69, №12. - С. 18-22.
3. Бажанов А.Н., Голубева Л.В., Трусов В.В. Влияние гемосорбции и плазмафереза на кинетику фибриногена-¹²³I у больных ревматоидным артритом // Тер. арх. – 1995. - №6. – С. 50-52.
4. Барановский П.В. и др. Гемосорбция в комплексной терапии больных ревматоидным артритом // Тез. докл. пленума респ. науч. общества терапевтов УССР. – К., 1989. – С. 106.
5. Бритов А.Н. и др. Результаты применения ложного плазмафереза при бронхиальной астме (предварительное сообщение) // Тер. арх. – 1991. - №7. – С.53-56.
6. Бурдейный А.П., Агабабова Э.Р., Коротаева Т.В. Изучение эффективности сульфасалициловых препаратов при псориатическом артрите (предварительное сообщение) // Ревматология. – 1992. - №2-4. – С. 21-25.
7. Веналис А.И. и др. Клинико-иммунологический анализ сорбционных методов лечения ревматоидного артрита и системной красной волчанки // Тер. арх. - 1989. - №5. - С. 6-10.
8. Воробьев А.И., Городецкий В.М., Яхнина Е.И. Нерешенные проблемы плазмафереза // Тер. архив. – 1994. - № 1. – С. 4-8.
9. Красайтене А.Ю., Барейкене И.П., Веналис А. И. Изучение изменений активности кининовой системы крови при применении гемосорбции и энтеросорбции у больных ревматоидным артритом и системной красной волчанкой // Ревматология.-1992.-№1.-С.11-13.
10. Лопухин Ю.М. и др. Гемосорбция в терапии аутоиммунных заболеваний // Сов. мед. – 1981. - №10. – С. 49-53.
11. Лысенко Г.И. К оценке клинической эффективности гемосорбции и ее влияние на иммунологическую реактивность у больных системной красной волчанкой // Тез. докл. науч. -практ. конф. “Наука и производство - здравоохранению”. – К., 1991. – Ч. Ш. – С. 130-132.
12. Малаховский Ю.Е. и др. Интенсивный плазмаферез (программы, лабораторный контроль, осложнения) // Тер. арх. – 1989. - №7. – С. 55-60.
13. Маргулис Е.Я., Савченко В.Г. Результаты 5-летнего применения метода криогепарино-преципитации плазменных белков (селективного плазмафереза) у больных с иммунокомплексной патологией // Тер. арх. - 1989. - №7. -  С. 65-69.
14. Мартынов А.И., Сюнякова Е.В., Тверской К.А. Прогнозирование отдаленного эффекта гемокарбоперфузии у больных ревматоидным артритом // Тер. арх. - 1992. - №7.- С. 102-107.
15. Матвейков Г.П., Царев В.П., Титов Л.П. Контролируемое слепое исследование эффективности гемосорбции при ревматоидном артрите // Ревматология.-1989.-№2.-С. 15-19.
16. Милованов Ю.С., Комягин Ю.В., Николаев А.Ю. Плазмаферез в лечении быстропрогрессирующего гломерулонефрита // Тер. архив. – 1993. - №6. – С. 27-30.
17. Москалева К.С., Игнатова М.С., Корнеева В.А. Плазмаферез в комплексном лечении прогрессирующих форм гломерулонефрита // Тер. арх. – 1994. - №6. -  С. 42-45.
18. Носков С.М. Негативные последствия энтеросорбции при ревматоидном артрите // Вопр. мед. химии. — 1990. - Т. 36, вып. 2. — С. 50—52.
19. Носков С.М., Козлов Г.С. Практические аспекты применения плазмафереза при ревматоидном артрите // Ревматология. – 1990. - №4. – С. 59-61.
20. Провоторов В.М., Гайкович А.А. Сравнительная оценка клинической эффективности стандартного и низкообъемного плазмафереза при лечении больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом // Тер. арх. – 1996. - №12. – С. 28-30.
21. Пухов К.И. и др. Исследование функциональной активности лейкоцитов цельной крови методом хемилюминесценции при плазмаферезе // Пробл. гематологии. –1991.-№9.–С. 19-22.
22. Рябов Г.А. Гипоксия критических состояний. – М.: Медицина, 1988. – 288 с.
23. Цапаев В.Г. Изучение механизмов регуляции кислородного обмена в ткани //  Кардиология. – 1994. - №5-6. – С. 32-34.
24. Энтеросорбция / Под ред. Н. А. Белякова. - Л., 1991. - 336 с.
25. Власенко А.Н. Эфферентная терапия ревматических заболеваний // Эфферентная терапия / Под ред А.Л. Костюченко. – СПб.: ИКФ "Фолиант", 2000. – С. 141-197.
26. Яременко О.Б. Ефективність та механізми терапевтичної дії ентеросорбції у хворих на ревматоїдний артрит // Ліки. – 1996. - №5-6. – С. 84-90.
27. Яременко О.Б. Можливості прогнозування ефективності еферентних методів лікування у хворих на ревматоїдний артрит // Медичні перспективи. – 1997. – Т. 2, №1. – С. 45-48.
28. Clark W.F. et al. A controlled trial of chronic plasma exchange therapy in SLE // Proc. Amer. Soc. Nephrol. – 1993. – Vol. 37. – P. 89-90.
29. Dwosh J.L. et al. Plasmapheresis therapy in rheumatoid arthritis // New Engl. J. Med. – 1983. – Vol. 308, N 19. – P. 1124-1129.
30. Glockner W.M. et al. Plasma exchange and immunosupression in rapidly progressive glomerulonephritis: a controlled multi-center study // Clin nephrol. – 1988. – Vol. 29, N 1. – P. 1-8.
31. Jakoet A., Martell R.W., Jacobs P. Plasma viscosity changes after sham plasmapheresis // Lancet. -–1987. – Vol. 2. – P. 1031-1037.
32. Lockwood C., Peters D. Plasma exchange in glomerulonephritis and related vasculitides // Ann. Rev. Med. – 1990. – Vol. 31. – P. 167-179.
33. Weiner H.L. et al. Double-blind study of true vs. sham plasma exchange in patients treated with immunosupression for acute attacks of multiple sclerosis // Neurology. – 1989. – Vol. 39. – P. 1143-1149.

Яременко О.Б.
Эфферентные методы в лечении ревматоидного артрита: "время собирать камни".

Обследовано 202 больных ревматоидным артритом (РА) со П и Ш степенью активности заболевания. У 39 из них на фоне стандартного лечения проводили гемосорбцию (ГС), у 88 – плазмаферез (ПА), у 44 – энтеросорбцию вауленом (ЭСв) и у 31 – полисорбом (ЭСп). Частота достижения клинического эффекта для всех методов была примерно одинаковой – от 51 до 61%. При наличии системных проявлений РА самым эффективным методом оказался ПА. По частоте рикошетных синдромов (ГС–43,5%, ПА–33,3%, ЭСв–7,4%, ЭСп–5,6%) и индуцированных лечением обострений метод ЭСп имел несомненные преимущества перед ГС, ПА и ЭСв. Индекс безопасности лечения составил для ГС – 0,87, ПА – 1,03, ЭСв – 2,78, ЭСп – 4,25. Длительность сохранения лечебного эффекта ЭСп также была наибольшей, а ГС – наименьшей. В основе безопасности и стабильности лечебного эффекта ЭСп лежат наиболее благоприятный профиль влияния на клеточный и гуморальный иммунитет, а также способность полисорба улучшать кислородный режим тканей путем нормализации проницаемости клеточных мембран и гематопаренхиматозного барьера, а не напряжения механизмов доставки кислорода. Инвазивные методы и ЭСв интенсифицируют тканевое дыхание и активизируют работу системы транспорта кислорода, что ассоциируется с более частыми обострениями болезни и нестабильностью лечебного эффекта. Делается вывод о нецелесообразности применения ГС и ЭСв в лечении больных РА.

Yaremenko O.B.
Efferent methods in treatment of rheumatoid arthritis: "time to collect stones".

202 rheumatoid arthritis (RA) patients with П and Ш degree of activity of disease are surveyed. At 39 of them on a background of standard treatment have carried out hemosorption (HS), at 88 - plasmapheresis (PA), at 44 - enterosorption by "vaulen" (ESv) and at 31 - by "polysorb" (ESp). The frequency of achievement of clinical effect for all methods was approximately identical - from 51 up to 61 %. With presence of system symptoms of RA the most effective method has appeared PA. On frequency rebound syndroms (HS-43,5%, PA-33,3%, ESv-7,4%, ESp-5,6%) and induced by treatment of exacerbations the method ESp had doubtless advantages before HS, PA and ESv. The index of safety of treatment has made for HS - 0,87, PA - 1,03, ESv - 2,78, ESp - 4,25. The duration of preservation of medical effect ESp also was greatest, and HS - least. In a basis of safety and the stability of medical effect ESp lay the most favorable structure of influence on cellular and humoral immunity, and also ability polysorb to improve an oxygen regime of tissues by normalization of cellular membranes permeability and blood-parenchyma barrier, instead of pressure of mechanisms of oxygen delivery. Invasive methods and ESv intensify tissue breath also make active work of system of transport of oxygen, that associates with more often exacerbations of illness and instability of medical effect. Is judged inexpediency of application HS and ESv in treatment of the RA patients.