Вплив пульс-терапії метілпреднізолоном на кисневе забезпечення тканин у хворих на ревматичні захворювання

Останніми роками з метою якнайшвидшого пригнічення імунозапального процесу при ревматичних захворюваннях (РЗ) все частіше застосовується пульс-терапія (ПТ) – кількаденне лікування мега-дозами (до 1000мг на добу) метілпреднізолону (МП), інколи в комбінації з циклофосфамідом. Хоча в переважній більшості випадків вдається досягти переконливого клінічного результату, однак далеко не завжди спостерігається паралелізм між динамікою лабораторних, зокрема імунологічних, показників та клінічними проявами РЗ [1, 6, 11]. Це, з одного боку, підкреслює складність патогенезу імунозапальних процесів і, з іншого боку, ускладнює  об’єктивну оцінку ефективності ПТ. Враховуючи важливу роль зменшення судинної проникності в механізмі протизапальної дії глюкокортикостероїдів [7, 9, 10] та значення параметрів кисневого забезпечення тканин (КЗТ) в контролі за лікуванням імунозалежних запальних процесів [2, 5, 8], ми поставили собі за мету вивчити вплив ПТ МП на КЗТ кінцівки у хворих на РЗ.

Обстежено 23 хворих на системний червоний вовчак (СЧВ) та 5 хворих на суглобово-вісцеральну форму ревматоїдного артриту (РА) з максимальним ступенем активності запального процесу. Серед них було 24 жінки і 4 чоловіка у віці від 15 до 65 років (в середньому 36,6+2,3 року) із тривалістю хвороби від 1 місяця до 11,5 років (в середньому 3,7+0,5 року). Всім хворим у зв’язку з недостатнім ефектом від стандартного протизапального лікування призначалася ПТ за схемою: по 1000 мг МП (Solu-Medrol фірми Upjohn, США) на день за один прийом три дні поспіль. За методом випадкової вибірки було сформовано 2 групи хворих по 14 осіб в кожній. В 1-й групі застосовувався пероральний варіант ПТ (пПТ), при якому МП приймався в 100-150 мл питної води чи фруктового соку, а в 2-й – традиційний внутрішньовенний варіант (вПТ), що полягає в крапельному введенні МП в 100-200 мл 0,9% розчину хлористого натрію протягом 60-90 хвилин. Групи не відрізнялися ні за спектром клінічних проявів РЗ і фоновим лікуванням, ні за результатами лабораторно-інструментальних обстежень, проведених напередодні ПТ. Після ПТ хворі обох груп отримували преднізолон в середній дозі 44,7±2,8 мг на добу, а 9 пацієнтів додатково цитостатичні імуносупресанти. В дослідження не включали хворих з відомими протипоказаннями для прийому глюкокортикостероїдів та набряками будь-якого походження.

Безпосередньо перед ПТ та на 3-9-й дні після її завершення проводили комплексне дослідження параметрів, що визначають стан КЗТ. Центральну і периферічну гемодинаміку вивчали методами двомірної ехокардіографії в режимі секторального сканування (апарат SIM 5000 Plus, “Biomedica”, Італія) і імпедансної реоплетізмографії (апарат РПГ2-02, Україна). Серед показників периферічного кровообігу аналізували величини питомого пульсового кровотоку гомілки і пальця руки (ПКг і ПКп) і часового показника судинного тонусу в цих тканинах (ЧПСТг, ЧПСТп). Оцінювали також судинну реактивність за вираженістю і тривалістю спастичної реакції мікросудин (Вср і Тср) на механічне подразнення (зниження тканинної напруги кисню – РтО₂ після введення в підшкірну клітковину полярографічного електрода). В артеріальній і венозній (стегнова вена) крові визначали парціальну напругу кисню (РаО₂ і РvО₂) - електродом Кларка на мікроаналізаторах  ОР-210/3 (“Radelkis”, Угорщина) і AVL-OMNI (“AVL”, Австрія), насичення гемоглобіну киснем (SaO₂ і SvO₂) – на оксиметрах  OSM-1 (“Radiometer”, Данія) і BGA 178 (“Corning”, Великобританія), вміст кисню в артеріальній (СаО₂) і венозній крові – на апараті Ван-Слайка типу АГК-2 або розрахунковим методом, величину Р₅₀  в венозній крові– за методом Lichtman M.A. et al. (1976). Розраховували також артеріо-венозну різницю за киснем (Ca-vO₂), індекс транспорту кисню та поглинання кисню тканинами кінцівки (ІТО₂к і ПО₂к) за відомими формулами. В підшкірній клітковині гомілки досліджували параметри кисневого режиму тканин відкритим платиновим електродом за допомогою полярографа LP-7e (ЧССР) із застосуванням ішемічної проби (2). При цьому, крім величин РтО₂, оцінювали латентний період зниження РтО₂ (Тл¯) і константу швидкості утилізації кисню за першу хвилину ішемії (КШУ₁), які характеризують інтенсивність тканинного дихання, латентний період підвищення РтО₂ в постішемічній фазі (Тл­) – показник капілярно-тканинної проникності та час досягнення 75% приросту РтО₂ (Т75), що відображає транспортні можливості мікроциркуляторного русла. В притікаючій до кінцівки з ураженими суглобами -  артеріальній і відтікаючій від неї – венозній крові оцінювали проникність мембран еритроцитів за часом їх повного гемолізу (ЧГЕа, ЧГЕв) в ізотонічному розчині сечовини, визначали рівень фібриногену , кількість тромбоцитів та їх адгезивність, швидкість і ступінь агрегації еритроцитів (ШАЕа, в і САЕа, в) за методиками (3). Нормальні величини всіх параметрів, що вивчалися, розраховували на підставі обстеження 32 практично здорових осіб відповідного віку і статі.

Результати оброблені методами непараметричної статистики (Вілкоксона, Манна – Уітні).

Клініко-лабораторна ефективність ПТ була досить високою: протягом першого тижня суттєве покращання стану з регресуванням поліорганної симптоматики спостерігалося у 19 хворих, незначне покращання – у 8, погіршення – у однієї хворої. Рецидив клінічних проявів хвороби після отримання в перші дні позитивного результату (“рикошетний синдром”) зареєстровано у 8 пацієнтів.

Слід відзначити, що такі прояви судинних уражень як синдром Рейно і капілярити долонь були рефрактерними до інтенсивної терапії в 14 випадках з 15. Хоча в цілому за частотою досягнення клінічного ефекту пПТ і вПТ статистично не відрізнялися, але після пПТ була вірогідно більш значною позитивна динаміка ШОЕ, рівня лейкоцитів, імунних комплексів, загального білка в крові, добової протеїнурії.

До проведення ПТ в обох групах стан системи КЗТ характеризувався значним зниженням оксигенації артеріальної крові (див. табл.) і транспорту кисню до периферічних тканин (ІТО₂к), незважаючи на компенсаторну активацію гемодинамічної складової (достовірне підвищення ЧСС на 21,3%, серцевого індексу на 29,3% і ПКг на 19,9%). За цих умов показники утилізації кисню (Са-vО₂) та поглинання його тканинами кінцівки (ПО₂к) виявилися зменшеними, оскільки інтенсивність тканинного дихання (Тл¯ і КШУ₁) залишалася незмінною.

Таблиця. Вплив пульс-терапії на кисневе забезпечення тканин та деякі параметри, що його визначають, у хворих на РЗ

Примітка. ¹ - достовірність відмінності (р<0,05 – 0,01) в порівнянні із здоровими особами, ² - в порівнянні з вихідними значеннями.  

Можливо, лімітуючим фактором підвищення швидкості тканинного дихання було погіршення дифузії кисню через мембранні структури (зростання Тл­ і ЧГЕв). Спостерігалися також традиційні для імунокомплексних захворювань порушення у вигляді підвищення рівня фібриногена (на 21,8% в артеріальній і на 13,9% в венозній крові), адгезивності тромбоцитів (відповідно на 45,9% і 26,3%),  ШАЕ (на 20,8% і 36,5%) і САЕ (на 33% і 35%), які негативно впливають на реологічні властивості крові, обмін речовин в мікроциркуляторному басейні.

Під впливом ПТ покращувались параметри доставки кисню тканинам, переважно за рахунок гемічного та дихального компонентів. Зокрема, вірогідно підвищувались SaO₂ і СаО₂ на тлі деякого зростання рівня гемоглобіну (з 95,2 до 104,0 г/л, р>0,05). Зниження систолічного артеріального тиску на 9,3% і ЧСС на 15,5% (обидва р<0,05), ПКп – показника кровотоку по судинам шунтуючого типу - на 22,5% (з 2,71 до 2,10 мл/хв × 100 г, р<0,05), тенденція до зменшення серцевого індексу (з 4,10 до 3,80 л/хв × м², р>0,05) відображають часткову ліквідацію стресорного,зумовленого підвищеною потребою запалених тканин у кровопостачанні, навантаження на серцево-судинну систему. Динаміка ПКп була наслідком зростання тонусу відповідних судин (ЧПСТп до ПТ – 1,18, після – 0,88, р<0,05; норма – 1,13± 0,07). Тонус судин гомілки (ЧПСТг) і реактивність мікросудин (Вср, Тср) залишалися стабільними. Оскільки ПКг, ІТО₂ і Р₅₀ суттєво не змінювались, то підвищення поглинання кисню периферічними тканинами (зростання Са-vО₂ і ПО₂к) може бути пов’язано саме із зменшенням артеріо-венозного шунтування крові. Цей феномен, а також, судячи з динаміки Тл¯ і КШУ₁, пригнічення тканинного дихання спричинили зростання рівня РтО₂.

Тенденція до подовження Тл­, ЧГЕв і ЧГЕв свідчить про зменшення проникності клітинних мембран та капілярно-тканинного бар’єру, що є проявом мембранстабілізуючої дії глюкокортикостероїдів [9, 10].Кількість та адгезивність тромбоцитів вірогідно не змінювалися, хоча в результаті деякого зменшення адгезивності в артеріальній крові (до ПТ – 26,7%, після – 22,2%, р>0,05) цей показник після лікування вже не відрізнявся від нормальних значень (18,3±1,2%). Аналогічні закономірності спостерігалися і щодо рівня фібриногену, ШАЕ і САЕ.

Отже, позитивна клінічна дія мега-доз МП у хворих на СЧВ та РА супроводжується суттєвими змінами в функціонуванні системи КЗТ. Головними рисами цих змін є покращання оксигенації крові в легенях і реологічних властивостей крові, нормалізація поглинання кисню тканинами і пригнічення інтенсивності тканинного дихання. Два останніх феномени не протирічать один одному, оскільки підвищення утилізації кисню на периферії відбувається за рахунок покращання мікроциркуляції – зменшення в’язкості крові і артеріо-венозного шунтування (тобто збільшення нутрітивного кровотоку). Зростання до нормального рівня РтО₂ за умов подальшого погіршення як швидкості утилізації кисню, так і проникності капілярно-тканинного бар’єру для кисню не може, безумовно, розглядатися як свідчення нормалізації КЗТ. Підтвердженням збереження гіпоксії тканин після ПТ є незмінний рівень венозної гіпоксемії. Проте депресію кінетичних параметрів КЗТ, свого роду гібернацію тканинного кисневого обміну, при стабільному РvО₂ і зростанні ПО₂к слід вважати, на нашу думку, доцільною реакцією, яка відображає зменшення інтенсивності обміну речовин в уражених тканинах. Важливим доказом оптимізації стану системи КЗТ є те, що відзначені позитивні зрушення відбувалися на тлі зменшення витрат нею енергії, зокрема такою “енергоємкою” її складовою частиною, як серцево-судинна система.

При порівнянні впливу пПТ і вПТ на КЗТ з’ясувалося, що після пПТ значно збільшувалися РаО₂ (з 66,9 до 71,2 мм рт.ст, р<0,05), Тл¯ (з 12,9 до 30,3 с, р<0,05), Тл­ (з 21,3 до 40,4 с, р<0,05), ЧГЕв (з 99,2 до 128,3 с, р<0,05), в той час як після вПТ жоден з цих показників вірогідно не змінювався. З огляду на літературні дані про підвищення під впливом глюкокортистероїдів скоротливої реакції мікросудин [7, 9] суттєве зростання Вср внаслідок пПТ (до пПТ – 18,8%, після – 27,9%, р<0,05; до вПТ – 24,2%, після – 17,7%, р>0,05), як і попередні дані, підтверджує більшу ефективність цього варіанту ПТ. Про більшу стабільність досягнутого після пПТ результату свідчить динаміка САЕа: на 1-му тижні після вПТ цей показник значно зменшився (з 9,23 до 5,72%, р<0,05), а на другому тижні повернувся до початкового рівня (10,1%); відповідні величини для пПТ становили 9,22%, 6,96%, 6,57%.

Таким чином, внаслідок ПТ на тлі зменшення енергетичних витрат системи КЗТ підвищується до нормального рівня поглинання кисню периферічними тканинами переважно за рахунок деблокування мікроциркуляторного басейну, а також покращання кисневотранспортної функції артеріальної крові. Більш виразна, за лабораторними даними, лікувальна дія перорального варіанту ПТ, в порівнянні з внутрішньовенним, асоціюється із зменшенням інтенсивності тканинного дихання та проникності мембранних структур.

ЛІТЕРАТУРА:

1. Балабанова Р.М., Соловьев С.К., Станислав М.Л. и др. Пульс-терапия дексавеном при ревматических заболеваниях //Новости фармации и медицины. – 1996. - №6. – С.149–153.
2. Білозецька-Сміян С.І. Початкові стадії первинного остеоартроза: механізми розвитку, клініка, діагностика, лікування (клініко-інструментальне дослідження): Автореф. дис… докт.мед.наук. – Київ, 1996. – 43с.
3. Грицюк А.И., Амосова Е.Н., Грицюк И.А. . Практическая гемостазиология. — К.: Здоров'я, 1994. – 256c.
4. Коркушко О. В., Иванов Л.А. К методике изучения тканевого кислородного обмена // Клин. медицина. — 1969. — №12.— С. 54—59.
5. Коршунов Н.И., Позин А.А., Жегин В.А. Регионарная гемодинамика у больных гонартрозом//Ревматология. – 1992. - №1. – С.22-24.
6. Олюнин Ю.А., Балабанова Р.М., Соловьев С.К., Чикликчи А.С.                Комбинированная интенсивная терапия ревматоидного артрита с ситемными проявлениями//Терапевт. архив. – 1995. - №8. – С.59-62.
7. Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. – М.:Медицина, 1994. – 544c.
8. Bruckle W., Suckfull M., Fleckenstein W. et al. Gewebe-pO₂-Messung in der verspannten Ruckenmusculatur (M. erector spinae)//Z.Rheumatologie. – 1990. – B.49, №4. – S.208-217.
9. Kimberly R.P. Glucocorticoids//Curr. Opin. Rheumat. – 1994. – V.6,№3. – P.273-280.
10. Quismorio F.P. Systemic corticosteroid therapy in systemic lupus erythematosus//Dubois’ lupus erythematosus/Ed. by D.J.Wallace, B.H.Hahn. – Philadelfia/London, 1993. – Chapt.58. – P.574-587.
11. Smith M.D., Ahern M.J., Roberts-Thomson P.J. Pulse steroid therapy in rheumatoid arthritis: can equivalent doses of oral prednisolone give similar clinical results to intravenous methylprednisolone?//Ann. Rheum. Dis. – 1988. – V.47. – P.28-33.

О.Б.Яременко
ВЛИЯНИЕ ПУЛЬС-ТЕРАПИИ МЕТИЛПРЕДНИЗОЛОНОМ НА КИСЛОРОДНОЕ ОБЕСПЕЧЕНИЕ ТКАНЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

У 28 больных системной красной волчанкой и ревматоидным артритом изучено влияние пероральной (14 больных) и внутривенной (14 больных)  пульс-терапии (ПТ) метилпреднизолоном на cистему кислородного обеспечения тканей. Через 3-9 дней после ПТ улучшалась оксигенация артериальной крови в легких, повышалось до нормального уровня потребление кислорода периферическими тканями за счет уменьшения артерио-венозного шунтирования крови и нормализации ее реологических свойств. Уровень РО₂ в тканях возрастал на 17,6% вследствие уменьшения интенсивности тканевого дыхания и шунтирования крови, хотя РvО₂ оставалось сниженным. Вследствие пероральной ПТ увеличивались РаО₂, сократительная реакция микрососудов, снижались интенсивность тканевого дыхания, проницаемость эритроцитарных мембран и капиллярно-тканевого барьера, в то время как после внутривенной ПТ эти параметры не изменялись. Данные результаты подтверждают клинические данные о достижении большего фармакодинамического эффекта после приема мега-доз метилпреднизолона внутрь.

O.B.Yaremenko
INFLUENCE PULSE METHYLPREDNISOLONE THERAPY ON OXYGEN SUPPLY TISSUES IN PATIENTS WITH RHEUMATIC DISEASES

Influence pulse methylprednisolone therapy (PT) oral (14 pts) and intravenous (14 pts) on oxygen supply tissues were studied in 28 patients with systemic lupus erythematosus and rheumatoid arthritis. 3-9 days after PT arterial blood oxygenation in lungs improved, oxygen consumption in peripheral tissues increased to normal range in consequence of decrease arterio-venous shunt and normalization blood rheology. Tissue PO₂ level increased by 17,6% because of decrease tissue breathing intensity and blood shunt though PvO₂ remained low. Owing to oral PT PaO₂, microvessels contractility significantly increased, tissue breathing intensity, permeability of red blood cells membranes and capillar-tissue barrier decreased. After intravenous PT these parameters did not alter.

These results confirm clinical data about larger pharmacodynamic effect high dose methylprednisolone oral compared with intravenous introduction.