Лікування остеоартрозу з позицій доказової медицини: роль глюкозаміну сульфатуОстеоартроз (ОА) — найбільш поширене захворювання суглобів у літніх людей. На нього хворіє близько 80% населення віком старше 60 років, при цьому більше половини з них мають ті чи інші обмеження у рухах, а 25% пацієнтів не можуть здійснювати щоденні побутові обов’язки. Хоча розвиток ОА не впливає не життєвий прогноз, саме це захворювання постає однією з найголовніших причин непрацездатності та інвалідності, поступаючись лише ішемічній хворобі серця, а також є найчастішим показанням до ендопротезування суглобів (Насонов Е.Л., 2001; Цветкова Е.С. и соавт., 2004). В основі патогенезу ОА лежать порушення молекулярної структури гіалінового хряща (Нейко Є.М., Головач І.Ю., 2000; Голубев Г., Кригштейн О., 2005). Головні механізми його розвитку пов’язані з дисбалансом процесів репарації та деградації у суглобовому хрящі, зниженням синтезу хондроцитами протеогліканів і колагену (тип ІІ). Особливе значення для нормального функціонування хряща має співвідношення у тканині колагену, протеогліканів, неколагенових глікопротеїдів і води. Ключова роль при цьому відводиться хондроцитам, які при ОА під впливом різноманітних причин (генетичні чинники, механічні фактори, метаболічні захворювання, відкладання кристалів тощо) починають синтезувати “неповноцінні” низькомолекулярні білки матриксу. Стан суглобового хряща визначається рівновагою анаболічних і катаболічних процесів. При ОА баланс зміщується у бік переважання катаболічних процесів над анаболічними. Значну роль при цьому відіграють прозапальні цитокіни, насамперед інтерлейкін (ІЛ)-1, під впливом якого хондроцити продукують протеолітичні ферменти (матриксні протеїнази), що спричиняють дегенерацію колагену і протеогліканів. При ОА відбувається гіперпродукція хондроцитами циклооксигенази-2 (ЦОГ-2) — ферменту, що індукує синтез простагландинів, і індуцибельної форми синтетази оксиду азоту (NO) — ферменту, що регулює утворення оксиду азоту. З прогресуванням недуги зростає деградація хряща і сповільнюються репараційні процеси, а пізніше починається синтез аномальних колагнів (тип ІХ і ХІ), які сприяють розвитку запалення. Про важливу роль запалення в розвитку і прогресуванні ОА свідчать: наявність гіперплазії та мононуклеарної інфільтрації синовіальної оболонки, що не відрізняється від такої при ревматоїдному артриті; збільшення експресії онкопротеїнів і фактора транскрипції NB-кβ, що регулюють синтез прозапальних медіаторів; певний зв’язок між стійким підвищенням рівня С-реактивного протеїну (СРП) і прогресуванням ОА (Насонов Е.Л., 2001). Молекулярний патогенез остеоартрозу є доволі складним і постає результатом взаємодії цитокінів, протеолітичних ферментів, активних форм кисню та азоту, що здійснюють різноспрямований вплив на хондроцити й інші структури суглобового хряща. Внаслідок цих складних взаємодій розвивається деструкція позаклітинного матриксу хряща, що зумовлює подальший розвиток хронічної недостатності суглоба і відповідних симптомів ОА (Нейко Є.М., Головач І.Ю., 2000). Перші обґрунтовані рекомендації стосовно фармакотерапії ОА були опубліковані Американським інститутом ревматології у 1995 році. З того часу в численних позиціях цього документу відбулися зміни, однак стратегія лікування залишилася незмінною. Отже, метою фармакотерапії при ОА були і залишаються ліквідація болю, збереження і покращення функції суглобів, боротьба з прогресуванням захворювання і функціональних порушень. Можливість покращити метаболічні процеси у суглобовому хрящі і сповільнити прогресування захворювання давно привертала увагу дослідників. У минулому значного поширення набули ін’єкційні препарати — румалон і артепарон, які в той час називали хондропротекторами. Головною діючою речовиною в них були глікозаміноглікани — пептидний комплекс (румалон) або полісульфат (артепарон). Припускалося, що вони здійснюють протективний вплив на метаболічні процеси у хрящі та субхондральній кістці, стимулюючи синтез хондроцитами протеогліканів і гіалуронової кислоти. З кінця 1990-х років почав активно розвиватися напрямок терапії, що модифікує перебіг ОА (Насонов Е.Л., 2001). В останніх рекомендаціях EULAR (2003) (Jordan K.M. et al., 2003) усі засоби, рекомендовані для застосування при ОА колінних суглобів, поділяють на декілька груп. Препарати симптоматичної дії (symptoms modifying antiosteoarthritis drugs – SMOADs):
Симптоматичні засоби швидкої дії (нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), ацетомінофен, опіоїдні анальгетики, глюкокортикоїди тощо) здійснюють вплив на симптоми захворювання — біль і запалення. Однак було продемонстровано, що деякі НПЗП, що найчастіше використовуються як симптоматичні засоби при ОА, негативно впливають на його перебіг (Rashad S. et al., 1989; Reijman M. et al., 2005). Крім того, найновіші і, можливо, більш безпечні НПЗП, що є селективними блокаторами ЦОГ-2, не покращують довгостроковий перебіг захворювання щодо структурних змін у суглобах порівняно з традиційними НПЗП. Тому значна увага приділяється більш специфічним сполукам, які можуть впливати на певні механізми, що лежать в основі ОА, і тим самим сприяти сповільненню прогресування недуги і зниженню інвалідності пацієнтів у довгостроковій перспективі. Хондропротектори. Препарати, здатні модифікувати перебіг ОА, виділені в окрему групу — SYSADOA. До них входять: глюкозаміну сульфат, хондроїтину сульфат, діацерин і гіалуронова кислота. Слід зазначати, що серед цих препаратів лише перші два мають рівень доказовості А. Ефект засобів сповільненої дії, що модифікують перебіг захворювання, проявляється досить повільно порівняно із засобами симптоматичної дії, але й утримуються більш тривалий час після їх відміни. По-друге, ці препарати здатні зупинити структурні зміни у суглобовому хрящі і прогресування ОА і на значний час відстрочити проведення таких маргінальних хірургічних втручань, як тотальне ендопротезування суглобів. Прогрес у вивченні патогенезу ОА дозволив сформулювати концепцію хворобомодифікуючої терапії, спрямованої як на зменшення основних його симптомів — болю і запалення, так і на структурну модифікацію, тобто відновлення суглобового хряща. На сьогодні вимогами до хондропротекторів або структурно-модифікуючих препаратів є (Zhang W. et al., 2005):
Першим клінічно випробуваним препаратом, що модифікує перебіг ОА і відповідає сучасним вимогам, є глюкозаміну сульфат. Глюкозаміну сульфат. Глюкозамін є фундаментальним будівельним матеріалом, необхідним для синтезу глікопептидів, глікозаміногліканів, глікопротеїнів, протеогліканів, гіалуронової кислоти. Безпосередньо чи опосередковано він відіграє роль у формуванні суглобових поверхонь, сухожиль, зв’язкового апарату, синовіальної рідини, кісткової тканини. Отже, глюкозамін бере участь у синтезі сполучної тканини і завдяки цьому може сприяти гальмуванню процесів руйнування суглобового хряща і стимулюванню його регенерації, що й зумовило його використання при ОА. Глюкозамін синтезується хондроцитами з глюкози у присутності глютаміну і потім використовується для продукції глікозаміногліканів і протеогліканів. Дослідження довели, що переважно екзогенний глюкозамін бере участь у синтезі протеогліканів хондроцитами (Bassleer C. et al., 1998). Останніми роками у низці рандомізованих клінічних досліджень були продемонстровані симпто матичні і структурно-модифікуючі (для глюкозаміну сульфату) ефекти глюкозаміну і хондроїтину сульфату у хворих на ОА. Переважаюча кількість досліджень стосовно ефективності глюкозаміну проводилася з використанням його сульфатованої форми. Питання про роль сульфатів у патогенезі ОА широко обговорюється в літературі. Було доведено, що хондроцити людини надзвичайно чутливі до навіть незначного зниження вмісту сульфату (van der Kraan P.M. et al., 1989), а при нестачі сульфату in vitro порушується синтез глікозаміногліканів (van der Kraan P.M. et al., 1990). Сульфатні залишки беруть участь у синтезі глікозаміногліканів і метаболізмі хрящової тканини, а сульфатні ефіри бокових ланцюгів у складі протеогліканів мають суттєве значення для підтримання еластичності хряща і здатності утримувати його воду матриксом. На сьогодні механізми дії глюкозаміну вивчені досить повно. В експериментальних дослідженнях продемонстровано стимулюючий вплив глюкозаміну на синтез білкового ядра аггрекану і зменшення рівня металопротеїназ (Dodge G.R. et al., 2003). Глюкозамін збільшує експресію генів основних компонентів протеогліканів — аггрекану і перлакану. Крім цього, від має антикатаболічний ефект — гальмує активність клітинної фосфоліпази А2, що призводить до зменшення активності колагенази. Молекулярний механізм дії глюкозаміну полягає в його впливі на фактор активації прозапальних генів — ядерний фактор каппа-бета (NF-кβ). Внаслідок цього глюкозамін зменшує експресію прозапальних генів і знижує синтез білків, що беруть участь у запальному каскаді, включаючи ЦОГ-2 і металопротеїнази. Також зменшується синтез простагландину Е2 і NO (Shikhman A.R. et al., 2001; Largo R. et al., 2003). Глюкозамін має також імуномоделюючі властивості. Він попереджає активацію Т-клітин in vitro, здійснює протизапальні впливи на нейтрофільні гранулоцити, інгібуючи утворення активних форм кисню, хемотаксис і фагоцитоз (Hua J. et al., 2002; Ma L. et al., 2002). У нещодавно опублікованому дослідженні показано, що глюкозамін блокує ефекти ФНПб, гальмує презентацію антигена і проліферацію Т-клітин (Forchammer L. et al., 2003). Також у нещодавно завершеному дослідженні продемонстровано здатність глюкозаміну сульфату у дозі 1500 мг одноразово в день пригнічувати стимульовану ІЛ-1в експресію генів різних маркерів запалення і руйнування матриксу in vitro. При прийомі 1500 мг оригінального кристалічного глюкозаміну сульфату досягаються достатні концентрації глюкозаміну у плазмі крові, при яких можливий вплив на медіатори запалення (Piepoli T. et al., 2005). Таким чином, прогрес у вивченні молекулярних механізмів впливу глюкозаміну сульфату дозволив пояснити його не тільки симптоматичну, але й структурно-модифікуючу дію (Голубев Г., Кригштейн О., 2005). На сьогодні використовують три основні солі глюкозаміну — глюкозаміну сульфат, глюкозаміну гідрохлорид і N-ацетилглюкозамін. Різні препарати, представлені на нашому фармацевтичному ринку, містять різні солі глюкозаміну. В європейських країнах більш поширеним є глюкозаміну сульфат; у США переважають препарати на основі глюкозаміну гідрохлориду, поте вони відносяться до біологічно активних добавок (БАД), а не до лікарських препаратів. Ефективність і безпечність глюкозаміну сульфату вивчалася у кількох рандомізованих контрольованих дослідженнях у хворих на ОА із переважним ураженням колінних суглобів. Проблема відмінностей в ефективності різних солей глюкозаміну виглядає вельми актуальною у зв’язку із тим, що база даних, яка відповідає вимогам доказової медицини, існує тільки для глюкозаміну сульфату. В усіх рандомізованих клінічних випробуваннях використовували оригінальний кристалічний глюкозаміну сульфат компанії “Rottapharm”. В Україні цей препарат зареєстровано під назвою “Дона”. У даний час складно поширити результати досліджень, проведених із використанням оригінального глюкозаміну сульфат, на різні, іноді неконтрольовані рецептури інших харчових добавок, що, як стверджується в їх анотаціях, містять глюкозамін (Pavelka K. et al., 2002). Клінічна ефективність глюкозаміну сульфату була детально вивчена у численних короткострокових дослідженнях, результати яких стали підґрунтям мета-аналізів, опублікованих T.E.McAlindon (2001) і T.E.Towheed (2000, 2001). Симптоматичну дію глюкозаміну сульфату підтверджено у понад 6000 хворих з ОА різної локалізації — колінні, кульшові, плечові, дрібні суглоби кистей, хребет — при аналізі 20 опублікованих досліджень (1966–1999 рр.). Автори дійшли висновку, що глюкозаміну сульфат дійсно впливає на симптоми ОА, при цьому величина цього ефекту коливається від помірної до високої; препарат добре переноситься хворими. Більш точний і детальний мета-аналіз, що охоплює 16 рандомізованих досліджень, був опублікований на початку 2001 року у вигляді Кохренівського огляду (Towheed T.E. et al., 2001). Було підтверджено високий ступінь безпечності глюкозаміну сульфату, а також його ефективність. У третьому систематичному огляді, опублікованому у 2005 році також у вигляді Кохренівського огляду, проведено порівняння ефективності застосування різних глюкозамінів у хворих на ОА (Towheed T.E. et al., 2005). Рис. 1. Звуження суглобової щілини у пацієнтів, що завершили дослідження. Таблиця 1. Показники потреби в ендопротезуванні суглобів нижніх кінцівок при лікування глюкозаміном сульфатом.
Було зроблено висновок, що дія різних препаратів глюкозаміну суттєво відрізняється. Найбільш сприятливі результати отримано при використанні глюкозаміну сульфату компанії “Rottapharm”. Саме цей препарат впливає на структурні зміни, а відтак — на перебіг ОА. Оригінальний глюкозаміну сульфат проявляє подібний або навіть більш виражений симптоматичний ефект, ніж НПЗП, щодо короткочасного контролю симптомів (Цветкова Е.С. и соавт., 2004). І врешті-решт, його безпечність не викликає сумнівів. У даному систематичному огляді підкреслюється, що не існує даних, які підтверджують, що глюкозаміну гідрохлорид має ефективність, подібну до глюкозаміну сульфату. Немає сумнівів, що препарати з “однаковою” діючою речовиною можуть проявляти різні ефекти і суттєво відрізнятися за дієвістю, оскільки містять різні солі, розчинники, переважаючі ізомери, різняться за чистотою і вмістом домішок тощо. Це все позначається на фармакокінетичних і фармакодинамічних властивостях препарату, відповідно — відбивається на клінічній дієвості засобу. Особливої уваги заслуговують два тривалих рандомізованих клінічних дослідження, в ході яких вивчали вплив глюкозаміну сульфату (препарат “Дона”) на прогресування симптомів і змін структури колінного суглоба при ОА. Особливістю цих досліджень є те, що спостереження за хворими (подвійне сліпе плацебо-контрольоване) проводилося протягом 3 років, потім його було подовжено до 5 років. У дослідженні J.Y.Reginster та співавторів (Reginster J.Y. et al., 2001) дієвість застосування глюкозаміну сульфату 1500 мг один раз на день була апробована у 212 пацієнтів з ОА колінних суглобів старше 45 років. Тривалий прийом глюкозаміну сульфату зумовив покращення стану пацієнтів, зниження інтенсивності больового синдрому за візуально-аналоговою шкалою (індекс WOMAC), а також зупиняв структурні зміни суглобового хряща і прогресування ОА. Подальше спостереження за пацієнтами, що приймали глюкозаміну сульфат, продемонструвало, що у них вдвічі знизилася необхідність в операціях на суглобах нижніх кінцівках, у тому числі в ендопротезуванні. Суттєво скорочувалися також витрати на лікування. Так, в останній рік спостереження витрати на лікування у групі глюкозаміну сульфат становили 292 Євро, а у групі плацебо — 605 Євро. Друге тривале рандомізоване дослідження підтвердило статус глюкозаміну сульфату як засобу, здатного модифікувати перебіг ОА (Pavelka K. et al., 2002). Глюкозаміну сульфат у дозі 1500 мг/добу вірогідно зупиняв прогресування ОА вже на першому році терапії; цей ефект утримувався до завершення трирічного курсу лікування (рисунки 1 і 2). Так, суттєві відмінності порівняно з групою плацебо спостерігалися при аналізі ширини суглобової щілини, яка в групі пацієнтів, що отримували плацебо, прогресивно звужувалася, що вказує на неухильне прогресування захворювання (див. рис.1). Через 3 роки лікування кількість пацієнтів із високою частотою діагностики остеофітів у групі плацебо була в 3 рази вищою, ніж при застосуванні глюкозаміну сульфату (див. рис.2). Рис. 2. Частота появи нових остеофітів у пацієнтів, що завершили дослідження. Оцінивши структурно-модифікуючий ефект препарату глюкозаміну сульфат, автори прийняли рішення продовжити дослідження з метою оцінки ризику виникнення необхідності тотального ендопротезування суглобів у цих пацієнтів (Pavelka K. et al., 2004). Результати виявилися приголомшливими (табл.1). Зниження відносного ризику виникнення необхідності ендопротезування суглобів через 5 років після закінчення прийому глюкозаміну сульфату становило 73%. Отже, на сьогодні “Дона” є єдиним структурно-модифікуючим препаратом при ОА, для якого доведено зниження необхідності тотального ендопротезування суглобів нижніх кінцівок при тривалому прийомі. Незважаючи на удавану очевидність того, що препарати, які містять однакову діючу речовину, повинні бути однаковими за дією та ефективністю, тобто клінічно еквівалентними, насправді це виявляється далеким від істини. Нещодавно завершився перший етап великого американського дослідження GAIT — Glucosamine/Chondroitin Arthritis Intervention Trial. Воно проводилося під егідою Національних інститутів здоров’я США, а саме Національного центру додаткової та альтернативної медицини (NCCAM) і Національного інституту артритів, м’язово-скелетних і шкірних захворювань (NIAMS) (Clegg D.O., 2006). Метою цього рандомізованого клінічного дослідження, розпочатого у 2000 році, було порівняння короткотривалої (6-місячної) симптоматичної ефективності глюкозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбінації з плацебо; а також з’ясувати, чи є комбінація хондроїтину сульфату та глюкозаміну більш ефективною порівняно з монотерапією. На наступному етапі планується опублікувати отримані результати досліджень стосовно структурно-модифікуючих ефектів цих речовин. У 16 академічних центрах було відібрано 1583 пацієнти, завершили дослідження 1258 (80%). Пацієнти були поділені на 5 груп відповідно до завдань дослідження. Потрібно підкреслити, що в дослідженні використовували глюкозаміну гідрохлорид як найбільш поширену на американському континенті сіль глюкозаміну, що входить до складу багатьох БАД, які пропонуються для вживання хворим на ОА. Пацієнти 1-ї групи отримували глюкозаміну гідрохлорид 1500 мг/день; 2-ї — хондроїтину сульфат 1200 мг/день; 3-ї – комбінацію цих речовин; 4-ї – целекоксиб 200 мг/добу; 5-ї — плацебо. Отримані результати викликали здивування, частково розчарування, жваву дискусію науковців і поставили нові проблемні питання. Загалом, не вдалося отримати очікувані визначені висновки у доказовості ефективності глюкозаміну гідрохлориду і комбінації глюкозаміну та хондроїтину сульфату. Результати дослідження наведені в таблиці 2. Таблиця 2. Частота відповідей на лікування залежно від початкового рівня болю.
Звертає увагу значна кількість пацієнтів, що відповіли на прийом плацебо. На цьому фоні ефект препаратів виглядає непереконливим і недостатньо вираженим. Високу ефективність продемонстрував целекоксиб. Так, різниця у частці пацієнтів, що відповіли на плацебо і целекоксиб, становить 10%. Застосування глюкозаміну, хондроїтину сульфату та їх комбінації супроводжувалося більшою частотою відповідей на лікування порівняно з плацебо, проте різниця становила лише 4–6%. Статистично значущі відмінності між групами плацебо і комбінованої терапії були досягнуті лише при високому рівні больового синдрому. Можливо, це пов’язано з тим, що при високому рівні болю легше продемонструвати ефективність препаратів, ніж при мінімальних значеннях шкали. Також це підкреслило гетерогенність хворих на ОА: пацієнти з низьким рівнем болю представляють патогенетично іншу групу і якісно відрізняються від пацієнтів з високим рівнем больових відчуттів. Ймовірно, більш жорсткий відбір пацієнтів до дослідження дозволив би уникнути цих проблем. На презентації результатів дослідження її модератор професор Д.О.Клег (D.O.Clegg) зробив висновок, що загалом не отримано доказів ефективності комплексу глюкозаміну гідрохлориду та хондроїтину сульфату порівняно з плацебо. Проте, незважаючи на проблемні результати першого етапу дослідження GAIT, вся медична громадськість з нетерпінням очікує на результати другої її частини — оцінку структурно-модифікуючих ефектів глюкозаміну і хондроїтину при ОА колінних суглобів. На щорічній конференції Американської колегії ревматологів (ACR) у листопаді 2005 р. у Сан-Дієго (Каліфорнія) були презентовані результати іншого рандомізованого клінічного дослідження — GUIDE. Це велике міжнародне багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване дослідження було проведено в Іспанії та Португалії. Метою його була оцінка симптоматичного ефекту оригінального кристалічного глюкозаміну сульфату у дозі 1500 мг на день протягом 6 місяців. Його ефективність і вплив на біль оцінювали у порівнянні з групами пацієнтів, які приймали парацетамол 1000 мг 3 рази на день і плацебо. Отримані результати підтвердили високу симптоматичну активність глюкозаміну сульфату: на плацебо відповіли 21,2% пацієнтів, на лікування оригінальним глюкозаміну сульфатом — 39,6%; на лікування парацетамолом — 33,3%. Глюкозаміну сульфат виявився ефективнішим за плацебо по всіх параметрах. У групі парацетамолу частка пацієнтів, що відповіли на лікування, була вищою, ніж у групі плацебо, але статистично значущого покращення за індексами Лекена і WOMAC досягнуто не було. Також у групі плацебо вірогідно більша частка пацієнтів використовувала екстрену аналгезію порівняно з групою пацієнтів, які приймали глюкозамін (Herrero-Beaumont G. et al., 2006). Порівнюючи результати двох досліджень — GAIT і GUIDE — слід підкреслити істотну різницю у відповіді на використання глюкозаміну порівняно із плацебо (табл. 3). Різниця у відповіді на лікування парацетамолом (GUIDE) чи целекоксибом (GAIT) стосовно плацебо становить 10% і 12% відповідно, і ці дані є статистично значущими в обох випадках. А ось різниця у частці учасників дослідження, що відповіли на лікування глюкозаміну гідрохлоридом, щодо плацебо становить усього 4% (GAIT) порівняно з різницею у 18,4% серед тих, хто відповів на лікування глюкозаміну сульфатом (GUIDE). Таблиця 3. Різниці і відповіді на лікування серед пацієнтів, що приймали участь у дослідженнях GAIT і GUIDE.
У цілому, результати дослідження GUIDE засвідчують, що глюкозамін сульфат є ефективним засобом лікування при ОА колінних суглобів. Глюкозаміну сульфат є першим фармакологічним засобом, що сповільнює прогресування ОА при тривалому лікуванні відповідно до сучасних наукових рекомендацій. Ця сполука заслуговує на увагу як засіб, що модифікує перебіг недуги (Pavelka K. et al., 2004). Європейська протиревматична ліга (EULAR) у 2003 році встановила рівень доказовості ефективності глюкозаміну сульфату 1А при гонартрозі, а у 2004 році підтвердила ефективність терапії при ОА будь-якої локалізації (Jordan K.M. et al., 2003). Розпочинаючи лікування хворого на ОА і обираючи структурно-модифікуючий препарат для тривалої терапії, на нашу думку, слід керуватися принципом, сформульованим G.H.Guyatt: “У лікарській практиці необхідно знаходити методи і препарати з найвищим ступенем доказовості ефекту, інтегрувати їх із власним клінічним досвідом і судженнями та рухатися від доказів до дій” (Guyatt G.H., 1998). Список рекомендованої літератури знаходиться в редакції. comments powered by Disqus |
|
