Ревматоидный артрит и остеопороз

Проблема остеопороза (ОП) при ревматоидном артрите (РА) в последние годы привлекает все большее внимание ревматологов. Именно РА предоставляет исследователям возможность для изучения роли в патогенезе ОП гормональных каль-цийрегулирующих систем, противовоспалительных и остеотропных препаратов, которые могут оказывать протективное воздействие на костную ткань. Кроме того, механизмы патогенетического действия некоторых остеотропных препаратов (кальцитонин, активные метаболиты витамина D3, бисфосфонаты и др.) могут быть опосредованы влиянием на обменные процессы, имеющие отношение к патогенезу как РА, так и ОП.

При PA выделяют два основных типа ОП — местный (околосуставной, пери-, юкстаартикулярный), вокруг пораженных суставов, и общий (распространенный, генерализованный) [24, 48, 63], механизмы формирования которых имеют различия [99]. Активная резорбция кости у больных РА увеличивается в большей степени, чем процессы ее формирования, и длительная активность болезни может способствовать генерализованной и (или) ограниченной остеопении [52].

Воспаление и ОП связаны настолько удивительно, что ОП костей, прилежащих к воспаленным суставам, является наиболее ранней рентгенологической находкой (уже через 2 мес после начала заболевания), одним из наиболее ранних признаков РА и диагностическим критерием этого заболевания [15, 59, 88, 91]. В то же время разрежение костной ткани у больных РА затрагивает как губчатое, так и компактное вещество кости, что подтверждает системный характер нарушений. Причем наблюдаются большая уязвимость губчатого вещества кости по сравнению с компактным, более раннее разрежение трабекулярной структуры кости [10]. Согласно данным 25-летнего исследования [95], системный ОП также прогрессирует быстрее в первые годы болезни и медленнее в более поздние годы. Кроме того, генерализованный ОП может сам отражать активность РА, так как минеральная плотность кости (МПК) коррелирует с выраженностью и продолжительностью болезни, силой кистей, СОЭ [43].

Выраженность системной остеопении коррелирует также с возрастом больных РА [10, 28].

Важными факторами риска ОП и его осложнений при РА являются выраженность синовиального воспаления, сокращение двигательной активности пораженных суставов, менопауза, дополнительное отрицательное воздействие на массу кости глюкокортикоидов (ГК), особенно их длительное применение, вторичный гиперпаратиреоз [28, 63, 91, 100].

Большой интерес представляет оценка связи между активностью воспаления и развитием ОП. Нарушение баланса уровней "провоспалительных" и "антивоспалительных" цитокинов лежит в основе обоих процессов: хронического воспаления и местной/общей остеопении на его основе [15, 49, 91]. Плазменные уровни интерлейкина-1 коррелируют с прогрессированием поражения суставов и со значительной потерей периферической плотности кости в течение первого года у пациентов с активным РА и с постоянно повышенным уровнем СОЭ [83]. При РА наблюдается корреляция между концентрацией С-РБ и уровнем интерлейкина-6 в синовиальной жидкости и в сыворотке, являющегося маркером воспалительного процесса при РА и одним из медиаторов, участвующих в нарушении ремоделирования костной ткани [24], потере костной массы в позвоночнике и бедренной кости [59].

ОП, выявляемый рентгенологически через 2 года от начала заболевания, может быть предсказан у 83% больных РА по степени активности (СОЭ, С-РБ, счет активности), если определить ее в течение первых 6 мес; по связи с DR4 или DR2 (погностический фактор), серопозитивностью и индексом инвалидизации [59, 85, 103], причем результаты лабораторных исследований могут использоваться даже для прогнозирования динамики эрозивного процесса [44].

Очень важная причина ОП при РА — снижение физической активности [12, 24, 75], что подтверждается исследованиями, проведенными у монозиготных близнецов [93]. Наблюдается достоверная обратная корреляция между значениями индекса инвалидизации и снижением костной массы в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и треугольника Варда [59]. ОП при РА предлагают даже определить как форму атрофии от бездеятельности [27], которую можно оценить по уменьшению МПК шейки бедра [97]. Эти факторы скорее всего взаимосвязаны, и именно поражение суставов с последующим сокращением физической активности играет основную роль в потере костной ткани при РА [18, 73]. Выраженность ОП коррелирует с утренней скованностью и сопровождается общей слабостью, снижением массы тела, амиотрофией, преимущественно мышц верхних конечностей [11]. Однако для самого больного ОП обычно протекает бессимптомно, пока не произойдет перелом кости [62].

Увеличение физической активности — фактор сохранения лучевой кости от резорбции при РА [96].

На выраженность ОП влияет и такой фактор, как пол больного [28]. Секреция гормонов гипофиза (ЛГ, ФСГ) и яичников (эстрадиол) у женщин с ранним РА нарушается до наступления менопаузы, изменяя кальциевый и костный метаболизм, снижая МПК [101]. У мужчин может отмечаться большая выраженность рентгенологических изменений в стопах, а у женщин (преимущественно пожилого возраста) — в суставах кистей и запястий [26], но не при ранних проявлениях болезни [97]. У больных РА мужчин не регистрируется отрицательного воздействия на позвоночник длительного применения низких доз преднизона в противоположность женщинам с РА в постменопаузальном периоде [66]. Наиболее выраженное снижение МПК наблюдалось при РА в постменопаузальном периоде, с большой давностью болезни, с высокой активностью процесса, значительной функциональной недостаточностью [30].

Динамика МПК в различных участках скелета, особенно в кистях [47], может являться важным дополнительным маркером активности и прогрессирования РА [59]. Анализ биохимических маркеров костной резорбции (гидроксипролин, пиридинолин, дезоксипиридинолин и др.) свидетельствует о том, что у больных РА отсутствует компенсаторное повышение формирования костной ткани, а увеличение продукции факторов костной резорбции коррелирует с клиническими и лабораторными показателями активности воспаления [24].

J. Dequeker и соавт. [50] считают остеокластический механизм резорбции кости далеко не единственным при РА. Есть данные о том, что объем кости и трабекулярная толщина уменьшаются, в то время как плотность кости и скорость остеогенеза увеличиваются (как при гиперпаратиреозе), а ОП прогрессирует из-за аварийного ремоделирования кости, тяжести РА [84]. Суставной счет имеет значительную отрицательную корреляцию с поверхностью резорбции кости и числом остеокластов [84] и в первый год растет значительно быстрее, чем во второй и третий годы заболевания [103]. Уровни Са и паратирина (ПТ) в крови повышаются, а концентрация кальцитонина (КТ) понижается у больных РА со средней и высокой степенью активности заболевания даже на ранних стадиях артрита, что зависит также от длительности заболевания и приема ГК и играет существенную роль в развитии ОП при РА [1, 3, 31]. Изменение динамики секреции КТ и ПТ в крови в ответ на кальциевую нагрузку может служить маркером выраженности прогрессирования РА [33], использоваться для прогнозирования течения заболевания [34]. При повышенной воспалительной активности и ухудшении функции суставов значительно снижаются уровни остеокальцина при РА [57], причем при тяжелом РА отмечаются низкое количество активного остеокальцина и несколько повышенные уровни неактивного остеокальцина в синовиальной жидкости, что ведет к изменению функции остеобластов и влияет на динамику ОП при РА [56].

Есть данные о нарушении содержания метаболитов витамина D3 в крови больных PA [4], причем снижение уровня кальцидиола может служить диагностическим критерием прогрессирования ОП. При РА уровни кальцидиола в крови могут быть ниже 12,5 нмоль/л — уровня, рассматриваемого как предел, после которого развивается остеомаляция [65]. В зимний сезон у 73% больных РА уровень активного витамина D (1,25-(OH)2-D) оказывается ниже сезонной нормы, причем самые низкие значения регистрируются у больных с высокой активностью РА, что может играть роль в прогрессировании ОП [65]. При РА скорость потери костной массы может сама служить индикатором системного катаболического процесса, отражать активность воспаления, иметь важное клиническое и прогностическое значение [90].

Считают, что одним из компонентов хронической боли при РА является боль в связи с ОП [15], причем имеется достоверная взаимосвязь интенсивности боли и ОП [11]. При эффективном лечении уже на раннем этапе терапии (5—7-й день) происходит нормализация соотношения пост- и донагрузочного уровней b-эндорфина, дополнительный эффект отмечается при использовании остеотропных препаратов (видехол, оксидевит, a-D3, кальцитрин) [9].

В настоящее время подходы к профилактике и лечению ОП при РА требуют анализа и дальнейшей разработки. Клиническая эффективность различных противоревматических препаратов при РА коррелирует с их способностью приводить к нормализации концентрацию С-РБ [78], а рентгенологические изменения в суставах являются основным критерием эффективности лечения и отражают истинную активность ревматоидного процесса [20].

Интерес представляет корреляция степени выраженности ОП с частотой развития язвенной болезни и гастритов у больных РА [14]. Немалая роль в нарушении гомеостаза кальция при РА отводится изменению его абсорбции в кишечнике [39]. Однако считают, что ОП при РА — не только следствие витаминно-кальциевого дефицита, но и результат остеолитического и кальцийуретического эффектов нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ГК и цитостатиков, дающих ульцерогенный и гастритогенный эффекты [14].

НПВП снижают метаболические процессы в костях, что ведет к уменьшению плотности костей у больных РА, главным образом из-за отрицательного репаративного баланса [45]. При амбулаторном назначении НПВП МПК поясничного отдела позвоночника остается в пределах нормы, а масса бедренной кости слегка снижается, что связывают с активностью болезни [51].

Отмечают прогрессирование костной деструкции у 34—45% больных РА в процессе лечения базисными препаратами (D-пеницилламин, кризанол, тауредон, имуран) и у 54% больных при лечении вольтареном при разной степени выраженности клинического эффекта — улучшении, значительном улучшении, ремиссии [20].

R. Butler и соавт. [41] считают, что терапия больных РА низкими дозами ГК приводит к потере костной ткани и увеличивает частоту переломов. Низкие дозы ГК при РА могут стимулировать генерализованную остеопению [58], а при длительном использовании приводить к значительной потере костной массы в бедренной, лучевой и пяточной костях и меньше в поясничном отделе позвоночника [75], вызывать миопатию через подавление секреции тестостерона [74]. Дальнейшие исследования требуются для активного использования длительной терапии преднизоном при РА [76]. Снижению ГК-зависимости могут способствовать эфферентные методы, например курс гемосорбций, сочетание гемосорбции с плазмаферезом [2, 35, 36]. Кроме того, сочетанное курсовое применение гемосорбции и плазмафереза в комплексной терапии РА способно приостановить прогрессирование ОП [32].Несмотря на то что способность ГК индуцировать развитие ОП не вызывает сомнений, оценка степени влияния ГК на костную ткань представляет определенные сложности [29, 70]. Так как риск системного ОП при РА коррелирует со степенью активности (остеокластическое воздействие цитокинов из пораженного сустава), в ранней стадии болезни лучшей профилактикой ОП является адекватное подавление воспаления, а значит, ГК-терапия (не превышающая физиологической замещающей дозы) может оказаться остеопротективной за счет улучшения подвижности суставов и уменьшения выраженности воспаления [24, 91].
МПК у женщин с активным РА снижается в дистальном отделе лучевой кости, пяточной и бедренной костях [67]. Риск переломов у женщин, принимающих стероиды, связывают с выраженной функциональной недостаточностью суставов (ФНС) [67].

Одни авторы считают, что у больных РА в постменопаузальном периоде более выраженное снижение МПК наблюдается при большой давности болезни, высокой активности процесса, значительной ФНС и не зависит от приема ГК [30], причем низкие дозы преднизона (в среднем 6,6 мг/сут) не затрагивают гомеостаз кальция и плотность кости у таких больных [68]. Другие полагают, что даже низкие дозы ГК, применяемые длительно в постменопаузальном периоде у женщин с РА, могут вести к ОП позвоночника [66]. Есть данные, подтверждающие неблагоприятное действие на МПК при РА даже 5 мг преднизолона в сутки, а также рекомендации о расширении стратегии применения профилактических средств для сохранения кости [10].

Интерес могут представлять сведения о новых ГК-препаратах. Так, отмечается, что лечение женщин, больных РА, низкими дозами преднизона снижает концентрацию половых гормонов, остеокальцина и МПК позвоночника, в то время как сопоставимые дозы дефлазокорта оказывают только умеренное ингибирующее влияние на половые гормоны и остеокальцин и не воздействуют на костную ткань [82]. Считают перспективным применение дефлазокорта в пременопаузальном периоде у женщин в раннем периоде РА и при высокой активности заболевания [80].

Пульс-терапия метилпреднизолоном и внутрисуставное введение ГК считаются относительно безопасными, вызывающими только транзиторное подавление образования костной ткани (уменьшение остеокальцина, коллагена I типа) [24, 69]. При внутривенной и пероральной пульс-терапии метилпреднизолоном резкий подъем концентрации в крови l,25-(OH)2-D (в течение нескольких дней) и 6-часовое увеличение экскреции кальция сменяются значительным их снижением в дальнейшем [104].

Вызывает настороженность тот факт, что подавляющее большинство непрерывно принимающих стероиды не проводят никакой профилактики ОП [105]. Из сказанного выше можно сделать заключение, что до того, как будут разработаны методики точного дозирования ГК, исключающие побочное воздействие стероидов на костную ткань, необходимо по возможности подключать весь арсенал современных остеотропных средств к лечению активного РА.

Имеются данные о том, что лечение базисными противоревматическими препаратами замедляет темпы эрозирования костей и развития ФНС при РА [19]. Длительная (более года) терапия хлорбутином, метотрексатом, азатиоприном, а также декарисом (6—12 мес) и длительная (в среднем 5,5 года) терапия D-пеницилламином, миокризином, ридаурой могут привести к заживлению костных эрозий в мелких суставах кистей и стоп [17]. Клинические данные, СОЭ, динамика ОП показали значительное и постоянное улучшение у пациентов с РА, которые рано начали регулярное лечение ауранофином [42]. Отмечают меньшее прогрессирование костных эрозий при использовании парентерального золота (миокризин) по сравнению с ауранофином, причем поверхность эрозии продолжает увеличиваться в первые 6 мес, не изменяется во вторые 6 мес и уменьшается в течение следующих 6 мес с заживлением эрозий [40, 89]; рекомендуют раннее начало такой терапии достаточными дозами препаратов.

Однако по достижении вначале хорошего клинического эффекта базисной терапии при длительном лечении на фоне продолжения приема препаратов у большинства больных закономерно наступает ухудшение состояния по большинству параметров. При применении солей золота потеря эффективности наступала рано (через 1,5—2 года от начала лечения) и в ряде случаев приводила к более быстрому прогрессированию патологического процесса, чем при применении только НПВП [16]. На практике целесообразно учитывать эффект "вторичной неэффективности" базисного препарата (феномен "потери эффекта") и следует планово менять препарат для базисной терапии каждые 2—3 года, не ожидая ухудшения [16].

К числу наиболее эффективных противоревматических препаратов относится метотрексат [23]. Кривая прогрессирования ОП отражает более ранний эффект от метотрексата, чем от ауранофина [88, 106]. Осторожность при использовании метотрексата требуется в связи с негативным влиянием его на костную ткань, определяемым как "остеопатия", которая развивается за короткий период даже у больных РА, получающих низкие дозы препарата [108]. У женщин в постменопаузальном периоде такие дозы в результате "метотрексатной остеопатии" могут существенно повысить риск переломов [72]. Считают, однако, что противовоспалительный эффект метотрексата может помочь преодолеть потенциально негативное влияние препарата на метаболизм костной ткани [24].

Циклоспорин А, обладающий выраженной иммуномодулирующей активностью, в последние годы широко используется для лечения РА [23]. Стимулированная им потеря костной ткани зависит от дозы и длительности лечения, усиливается на фоне дефицита эстрогенов, но прекращается после отмены препарата [55].

Определенный интерес представляют данные литературы о риске и частоте переломов костей при РА. Являясь дополнительной причиной инвалидизации, остеопоротические переломы существенно ухудшают качество жизни больных и прогноз РА. При РА за снижение МПК и увеличение риска переломов может отвечать множество факторов: возраст, женский пол, длительность заболевания, активность воспалительного процесса, длительный прием ГК, тяжелые функциональные нарушения и низкая физическая активность [48, 81].

Так, у пожилых больных РА ОП может привести к спонтанным переломам костей, а сами спонтанные переломы и спондилопатия — существенно ухудшить прогноз РА [28]. Риск переломов позвоночника повышается у получающих ГК-терапию женщин, больных РА [86]. При использовании мультивариантного анализа с поправкой на возраст больных РА и выраженность инвалидизации оказалось, что прием ГК не увеличивает риска переломов костей [24] и в наибольшей степени ассоциируется с ФНС [46]. Маркером возможного остеонекроза головки бедренной кости при РА у получающих ГК является синдром Кушинга [38].

Определение МПК в дистальной части лучевой кости может привести к переоценке риска переломов из-за околосуставного ОП, в то же время качество костной ткани при РА хуже, чем можно судить по МПК, и приводит к увеличению частоты переломов 63].

В профилактике воспалительного процесса и прогрессирования ОП при РА из диетических мер наиболее эффективно использование продуктов, содержащих кальций, некоторых растительных масел, а также рыбных блюд [79]. Важно подчеркнуть, что лечение препаратами, улучшающими метаболизм костной ткани, следует проводить длительно 28]. Гормональная заместительная терапия, в том числе с дополнительным приемом кальция, способна предупредить прогрессирование ОП в постменопаузальном периоде у женщин с РА, в том числе вынужденных принимать ГК [60, 61]. Факт, что ОП может возникать в пред-климактерическом периоде у женщин, испытывающих менструальную дисфункцию, малоизвестен. Однако аменорея уменьшает плотность кости в том возрасте, когда остеогенез еще должен преобладать; прекращение увеличения плотности кости приводит к разрушительным результатам для костной ткани [77]. Парентеральная гормонозаместительная терапия уменьшает суставной индекс и увеличивает МПК поясничного отдела позвоночника в постменопаузальном периоде и может быть ценным дополнением к обычной антиревматической терапии при PA [71]. Хотя терапия эстрогенами предотвращает снижение МПК поясничного отдела позвоночника, но не может предотвратить уменьшения МП бедренной кости и околосуставной костной ткани, развивающихся вследствие угнетения секреции андрогенов при PA [92].

В качестве заместительной терапии можно рассматривать также применение кальцитонина и его препаратов (миакальцик, кальцитрин и др.).

Анальгетическое действие кальцитонина развивается быстро (в течение 1—2 дней после начала лечения), в то же время противовоспалительный эффект кальцитонина при РА и способность тормозить развитие эрозивного процесса не имеют неопровержимого подтверждения [98], и эта проблема требует дальнейшего изучения [25]. Включение кальцитрина в комплексную терапию РА уменьшает клинические проявления заболевания, позволяет снизить дозу ГК [37]. Лечение миакальциком (50 ME внутримышечно 2 раза в неделю) вызывает достоверное ослабление боли в суставах у больных РА [22], что позволяет снизить дозу или отменить прием ГК без активации болезни, уменьшить дозу НПВП [15]. Согласно данным, полученным при гистоморфометрической оценке, синтетический кальцитонин лосося (назальный спрей 200 ME 3 раза в неделю в течение 3 мес) значительно уменьшает поверхность резорбции трабекулярной кости, увеличивает ее плотность у женщин (средний возраст 49 ± 13 лет) с РА [64].

Для коррекции нарушений кальциевого обмена у больных РА с выраженным ОП рекомендуется включать в терапию препараты витамина D3 (оксидевит, a-D3) [5]. Больным, у которых имеются компрессионные переломы тел позвонков или перелом шейки бедра на фоне ГК-терапии, рекомендуется проводить терапию альфакальцидолом в дозе 0,5 мкг в течение 6—12 мес для предупреждения новых переломов костей скелета и дальнейшего снижения костной массы [21].

Применение активных метаболитов витамина D3 (оксидевит, a-D3) уменьшает болевые ощущения и утреннюю скованность суставов, улучшает самочувствие больных, позволяет расширить двигательную активность, улучшает состояние костно-мышечной системы при РА [6—8].

Интерес представляет использование бифосфонатов, которые обладают выраженной антирезорбтивной активностью. Предварительные клинические испытания свидетельствуют о противовоспалительном (снижение СОЭ и концентрации С-РБ) и антиостеопоротическом действии бифосфонатов при РА [53, 54, 87]. Так, прерывистая циклическая терапия с этидронатом предотвращает ГК-индуцированный ОП и прогрессивно повышает МПК в поясничном отделе позвоночника в течение 2 лет на фоне дальнейшего снижения МПК у больных РА, которые не принимают указанный препарат [94].

Адекватное и своевременное назначение остеохина позволяет улучшить состояние костной ткани у больных РА и избежать таких грозных осложнений ОП, как спонтанные переломы [13]. Лечение памидронатом увеличивает МПК при РА [63].

Таким образом, ОП является частым осложнением РА, его развитие непосредственно связано с патогенезом ревматоидного процесса, а лечение ОП уменьшает прогрессирование основного заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баженов А. Н., Сапранов Б. Н. // Вопросы организации службы помощи сердечно-сосудистым больным: Науч. материалы школы-семинара МЗ РСФСР. — Ижевск, 1988. -С. 81.
2. Баженов А. Н. // Врач. дело. — 1990. — № 2. — С. 32—34.
3. Баженов А. Н. // Казан, мед. журн. — 1990. — № 5. — С. 336-338.
4. Баженов А. Н. // Ревматология. — 1990. — № 4. — С. 29— 33.
5. Баженов А. Н. Особенности состояния кальцийрегули-рующих систем и динамика при лечебном применении гемосорбции и плазмафереза у больных ревматоидным артритом: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. — Ярославль, 1991.
6. Баженов А. Н., Почспцов С. В., Елисеева Л. В. // Сборник науч. работ Ижев. мед. ин-та. — Ижевск, 1995. — Т. 33. — С. 66-69.
7. Баженов А. Н. Пат. RU N 2038082 С1 от 27.06.95.
8. Баженов А. Н., Почепцов С. В., Елисеева Л. В. // Актуальные вопросы внутренней медицины: Материалы 2-го съезда терапевтов Удмуртии. — Ижевск, 1996. — С. 178— 179.
9. Баженов А. Н. // Труды Ижев. гос. мед. акад. — 1997. — Т. 35. -С. 107-110.
10. Борткевич О. П. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. — Тула, 1997. — С. 25.
11. Венчикова Л. А. // Ревматология. — 1989. — № 2. — С. 19-22.
12. Гедеванишвили Г., Муравьев Ю. В., Рассохин Б. М., Пуртова Г. С. // Тер. арх. — 1992. — Т. 64, № 5. — С. 62— 65.
13. Головков Ю. Ж. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. — Тула, 1997. — С. 36.
14. Дорошенко Ю. А., Корочина И. Э., Прядкина С. В., Бок-ман Г. Б. // Там же. — С. 55.
15. Зонова Е. В., Королев М. А., Коненкова Л. П. // Там же.
    - С. 72.
16. Иванова М. М., Каратеев Д. Е., Шакирова М. Р., Смирнов А. В. // Тер. арх. — 1997. — Т. 69, № 5. — С. 27-33.
17. Каневская М. 3., Крель А. А., Чичасова Н. В. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. — Тула, 1997. — С. 79.
18. Коршунов Н. И., Марасаев В. В., Брусин С. И. // Тер. арх. — 1994. — Т. 66, № 5. — С. 31-32.
19. Крель А. А., Семенова О. Ю., Каневская М. 3. // Там же.
    - 1992. — Т. 64, № 5. — С. 41-47.
20. Крикунов В. П., Мылов Н. М. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. — Тула, 1997. — С. 97.
21. Мазуров В. И., Зоткин Е. Г., Цыган Е. Н., Брызгалова С. В.//Там же. -С. 113.
22. Муравьев Ю. И., Дыдыкина И. С. // Клин. ревматол. — 1996. — № 5. — С. 42-44.
23. Насонов Е. Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М., 1996.
24. Насонов Е. Л., Скрипникова И. А., Насонова В. А. // Тер. арх. — 1997. — Т. 69, № 5. — С. 5-9.
25. Насонов Е. Л., Скрипникова И. А., Муравьев Ю. В., Гуща Г. Г. // Там же. — С. 86-88.
26. Прокаева Т. Б., Смирнов А. В., Алекберова 3. С. // Там же. — 1994. — Т. 66, № 5. — С. 21-25.
27. Ревелл П. А. Патология кости: Пер. с англ. — М., 1993.
28. Сатыбалдыев А. М., Акимова Т. Ф., Иванова М. М. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. - Тула, 1997. — С. 163.
29. Скрипникова И. А., Насонов Е. Л., Насонова В. А. // Клин. фармакол. и тер. — 1996. — Т. 5, № 1. — С. 56—61.
30. Скрипникова И. А., Санковская Т. В., Смирнов А. В. и др. // Всероссийский съезд ревматологов, 2-й: Тезисы докладов. — Тула, 1997. — С. 170.
31. Тотров И. Н. // Там же. — С. 180.
32. Трусов В. В., Баженов А. Н., Однопозов И. И. Информ. письмо МЗ УАССР. — Ижевск, 1990.
33. Трусов В. В., Баженов А. Н., Сапранов Б. Н. // Открытия и изобретения. — 1991. — № 42. — SU 1691752.
34. Трусов В. В., Баженов А. Н. // Там же. — 1992. — № 45.
    - С. 108. — SU N 1779997.
35. Трусов В. В., Баженов А. Н. // Клин. мед. — 1992. — № 2. — С. 54—57.
36. Трусов В. В., Баженов А. Н. // Ревматология. — 1992. — № 2-4. — С. 14-18.
37. Трусов В. В., Баженов А. Н. // Изобретения. — 1994. — № 14. — С. 18.
38. Цурко В. В., Иванова М. М., Токмачев Ю. К. // Тер. арх.
    - 1995. — Т. 67, № 7. — С. 71—74.
39. Broggini M., Roncari G., Garancini S. et al. // Clin. exp.
    Rheum. — 1989. — Vol. 27, N 4. — P. 403—406.
40. Buckland-Wright J. С., Clarke G. S., Chikanza I. C., Gra- hame R. // J. Rheum. — 1993. — Vol. 20, N 2. — P. 243-
    247.
41. Butler R. С., Davie М. W., Worsfold M., Sharp С. А. // Brit. J. Rheum. — 1991. — Vol. 30, N 2. — Р. 86—90.
42. Caruso I., Santandrea S., Sarzi-Puttini P. et al. // J. int. med. Res. — 1992. — Vol. 20, N 1. — P. 61-77.
43. Celiker R., Gokce-Kutsal Y., Cindas A. et al. // Clin. Rheum.
    - 1995. — Vol. 14, N 4. — P. 429—433.
44. Choy E. H., Scott D. L. // Drugs. — 1995. — Vol. 50. -Suppl. 1. — P. 15—25.
45. Compston J. E., Vedi S., Croucher P. I. et al. // Ann. rheum. Dis. — 1994. — Vol. 53, N 3. — P. 163-166.
46. Cooper С., Coupland С., Mitchell M. // Ibid. — 1995. — Vol. 54. — Р. 49—52.
47. Deodhar A. A., Brabyn J., Jones Р. W. et al. // Arthr. and Rheum. — 1995. — Vol. 38. — Р. 1204—1210.
48. Deodhar A. A., Woolf A. D. // Brit. J. Rheum. — 1996. -Vol. 35, N 4. — Р. 309-322.
49. Dequeker J., Johnell О. // Bone. — 1993. — Vol. 14. -P. 51-56.
50. Dequeker J., Maenaut К., Verwilghen J., Westhovens R. // Clin. exp. Rheum. — 1995. — Vol. 13. — Suppl. 12. -P. 21-26.
51. Eggelmeijer F., Camps J. A., Valkema R. et al. // Ibid. — 1993. — Vol. 11, N 4. — P. 381—385.
52. Eggelmeijer F., Papapoulos S. E., Westedt M. L. et al. // Brit. J. Rheum. — 1993. — Vol. 32, N 5. — P. 387-391.
53. Eggelmeijer F., Papapoulos S. E., van Paassen H. C. et al. // J. Rheum. — 1994. — Vol. 21. — P. 2016-2020.
54. Eggelmeijer F., Papapoulos S. E., van Paassen H. C. et al. // Arthr. and Rheum. — 1996. — Vol. 39, N 3. — P. 396-402.
55. Epstein S. // J. Bone Miner. Res. — 1996. — Vol. 11. — P. 1-7.
56. Fairney A., Patel K. V., Rollings N. P., Seifert M. H. // Ann. rheum. Dis. — 1990. — Vol. 49, N 4. — P. 229-230.
57. Franck H., Ittel Т. H., Tasch О. et al. // J. Rheum. — 1994.
    - Vol. 21, N 7. — Р. 1256-1259.
58. Garton M. J., Reid D. M. // Arthr. and Rheum. — 1993. — Vol. 36, N 2. — P. 222-228.
59. Gough А. К., Lilley J., Eyre S. et al. // Lancet. — 1994. — Vol. 344. — P. 23-27.
60. Hall G. M., Daniels M., Doyle D. V., Spector T. D. // Arthr. and Rheum. — 1994. — Vol. 37, N 10. — P. 1499-1505.
61. Hall G. M., Daniels M., Huskisson E. C., Spector T. D. // Ann. rheum. Dis. — 1994. — Vol. 53, N 2. — P. 112-116.
62. Halverson P. В. // Orthop. Nurs. — 1995. — Vol. 14, N 4. — Р. 47-50.
63. Haugebcrg G. // T. norske Laegeforen. — 1997. — Vol. 117, N 5. — Р. 651-654.
64. Kroger H., Arnala I., Alhava E. M. // Calcif. Tiss. int. — 1992. — Vol. 50, N 1. — P. 11-13.
65. Kroger H., Penttila I. M., Alhava E. M. // Scand. J. Rheum.
    - 1993. — Vol. 22, N 4. — P. 172—177.
66. Laan R. F., van Riel P. L., van Erning L. J. et al. // Brit. J. Rheum. — 1992. — Vol. 31, N 2. — P. 91—96.
67. Lane N. E., Pressman A. R., Star V. L. et al. // J. Bone Miner. Res. — 1995. — Vol. 10, N 2. — P. 257-263.
68. Leboff M. S., Wade J. P., Mackowiak S. et al. // J. Rheum.
    - 1991. — Vol. 18, N 3. — P. 339-344.
69. Lems W. F., Jacobs J. W., van den Brink H. R. et al. // Brit. J. Rheum. — 1993. — Vol. 32, N 9. — P.787—789.
70. Lukert В. Р., Raisz L. G. // Rheum. Dis. Clin. N. Amer. — 1994. — Vol. 20, N 3. — P. 629—650.
71. MacDonald A. G., Murphy E. A., Capell H. A. et al. // Ann. rheum. Dis. — 1994. — Vol. 53, N 1. — P. 54-57.
72. Maenaut К., Westhovens R., Dequeker J. // J. Rheum. — 1996. — Vol. 23, N 12. — P. 2156-2159.
73. Magaro M., Tricerri A., Piane D. et al. // Rheum, int. — 1991. — Vol. 11, N 2. — P. 73-76.
74. Martens H. F., Sheets P. K., Tenover J. S. et al. // J. Rheum. — 1994. — Vol. 21, N 8. — P. 1427-1431.
75. Martin J. C., Munro R., Campbell M. K., Reid D. M. // Brit. J. Rheum. — 1997. — Vol. 36, N 1. — P. 43-49.
76. McDougall R., Sibley J., Haga M., Russell A. // J. Rheum.
    - 1994. — Vol. 21, N 7. — P. 1207-1213.
77. McGee С. // Nurse Pract. — 1997. — Vol. 22, N 5. — Р. 38.
78. Menkes C. J. // Brit. J. Rheum. — 1993. — Vol. 32. — Suppl. 3. — P. 14-18.
79. Mera S. L. // Brit. J. biomed. Sci. — 1994. — Vol. 51, N 3.
    - P. 189-206.
80. Messina 0. D., Barreira J. C., Zanchetta J. R. et al. // J. Rheum. — 1992. — Vol. 19, N 10. — P. 1520-1526.
81. Michel В. A., Bloch D. A., Wolfe F.,Fries J. F. // Ibid. -1993. — Vol. 20, N 10. — P. 1666-1669.
82. Montecucco C., Caporali R., Caprotti P. et al. // Ibid. — 1992. — Vol. 19, N 12. — P. 1895-1900.
83. North J., Situnayake R. D., Tikly M. et al. // Ann. rheum. Dis. — 1994. — Vol. 53, N 8. — P. 543—546.
84. Obayashi О. // Ryumachi. — 1996. — Vol. 36, N 4. -Р. 627-636.
85. Otternes I. G. // Semin. Arthr. Rheum. — 1994. — Vol. 24.
    - P. 91—104.
86. Peel N. F., Moore D. J., Barrington N. A. et al. // Ann. rheum. Dis. — 1995. — Vol. 54, N 10. — P. 801-806.
87. Ralston S. H., Hacking L., Willocks L. et al. // Ibid. — 1989.
    - Vol. 48. — P. 396-399.
88. Rathour D. P., Bhargava S. К. // J. Indian med. Ass. — 1995.
    - Vol. 93, N 5. — P. 173—174.
89. Ran R. // Z. Rheum. — 1996. — Bd 55, N 5. — S. 307-318.
90. Reid D. M., England A. J. // Brit. J. Rheum. — 1996. -Vol. 35. -P. 109-110.
91. Ringe J. D. // Z. Rheum. — 1996. — Bd 55, N 3. — S. 149-157.
92. Sambrook P., Birmingham J., Champion D. et al. // J. Rheum. — 1992. — Vol. 19, N 3. — P. 357-361.
93. Sambrook P. N., Spector T. D., Seeman E. et al. // Arthr. and Rheum. — 1995. — Vol. 38, N 6. — P. 806-809.
94. Sebaldt R. J., Adachi J. D., Bensen W. G. et al. // Scand. J. Rheum. — 1996. — Vol. 103. — Suppl. — P. 91—93.
95. Sharp J. Т., Wolfe F., Mitchell D. M., Bloch D. A. // Arthr. and Rheum. — 1991. — Vol. 34, N 6. — P. 660—668.
96. Shawe D., Hesp R., Gumpel J. M. et al. // Ann. rheum. Dis.
    - 1993. — Vol. 52, N 8. — P. 579-581.
97. Shenstonc В. D., Mahmoud A., Woodward R. et al. // Ibid. — 1994. _ Vol. 53, N 10. — P. 681-684.
98. Sileghem A., Geusens P., Dequeker J. // Ibid. — 1992. -Vol. 51. -P. 761-764.
99. Towheed T. E., Brouillard D., Yendt E., Anastassiades T. // J. Rheum. — 1995. — Vol. 22, N 3. — P. 440-443.
100. Toyoda Т., Inokuchi S., Saito S. et al. // Acta orthop, scand.
     - 1996. — Vol. 67, N 3. — P. 269-273.
101. Ueyoshi A., Kiura Y., Ota K. et al. // Ryumachi. — 1991. -Vol. 31, N3. -Р. 267-274.
102. Van der Heijde D. M., van Leeuwen M. A., van Riel P. L. et al. // Arthr. and Rheum. — 1992. — Vol. 35, N 1. — P. 26— 34.
103. Van der Heijde D. M., van Riel P. L., van Leeuwen M. A. et al. // Brit. J. Rheum. — 1992. — Vol. 31, N 8. — P. 519-525.
104. Van der Veen M. J., Bijisma J. W. // Clin. Rheum. — 1992.
     -Vol. 11, N3. — P. 388-392.
105. Walsh L. J., Wong C. A., Pringle M., TattersHeld A. E. // Brit. med. J. — 1996. — Vol. 313, N 7053. — P. 344-346.
106. Weinblatt M. E., Polisson R., Blotner S. D. et al. // Arthr. and Rheum. — 1993. — Vol. 36, N 5. — P. 613—619.
107. Weisman M. Н. // Curr. Opin. Rheum. — 1996. — Vol. 8, N 3. — Р. 188-194.
108. Zonneveld I. M., Bakker W. K., Dijkstra P. F. et al. // Arch. Derm. — 1996. — Vol. 132, N 2. — P. 184-187.