Подагра - старые и новые проблемы

В настоящее время среди многообразных метаболических изменений подагра занимает особое место, что обусловлено не только сохраняющейся в популяции большой распространенностью нарушений пуринового обмена, но и частым сочетанием этих нарушений с другими обменными изменениями, например, признаками широко обсуждаемого так называемого метаболического "синдрома X", характеризующегося, как известно, гиперинсулинизмом, развитием нарушения толерантности к глюкозе, атерогенной гиперлипидемией. Поэтому подагру вряд ли можно считать только моносимптомным (моносиндромным) "суставно-тофусным" заболеванием. В многообразной клинической картине, нередко протекающей долгое время без признаков поражения суставов, обнаруживаются признаки, прямо не связанные с накоплением моноурата натрия — такие, как ранний атеросклероз, ожирение, инсулиннезависимый сахарный диабет, жировая печень, артериальная гипертония (по-видимому, не только вторичная вследствие уратного поражения почек), и, наконец, атопические проявления: вазомоторный ринит, различной выраженности бронхоспазм, мигренеподобный синдром. Помимо роли избыточного потребления калорий в усугублении гиперурикемии имеет значение ожирение в рамках гиповентиляционного синдрома (пиквикский синдром) с гипоксией, которая, как известно, тоже способствует повышенному образованию уратов.

Поражение почек — наиболее частое висцеральное проявление подагры — возникает уже на ранних этапах нарушения пуринового обмена, нередко надолго опережает другие симптомы, в том числе приступы подагрического артрита. Это объясняемся тем, что почки первыми включаются в процесс компенсации избыточного синтеза мочевой кислоты, значительно увеличивая, нередко в 2 раза и более, нормальную почечную экскрецию уратов, что и формирует повышенный риск кристаллизации этих солей в почках с повреждением последних. Правомерно обсуждать гиперурикозурию — повышенную экскрецию мочевой кислоты как фактор, оказывающий повреждающее действие на канальцы, интерстиций почек.

Выделяют следующие варианты подагрической (или уратной) нефропатии: острая мочекислая блокада канальцев почек, мочекислый нефролитиаз, хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит. Предлагается выделять также иммунный гломерулонефрит, связанный с нарушениями пуринового обмена, который клинически протекает как хронический латентный гломерулонефрит с частыми эпизодами макрогематурии, ранним нарушением концентрационной функции почек,наличием "уратных кризов" в анамнезе.

При морфологическом исследовании выявляют мезангиопролиферативный нефрит с отложением IgG и комплемента, что коррелирует с высоким титром антител к антигенам базальной мембраны канальцев.

Обследование прямых родственников больных подагрой с поражением почек позволяет сформировать группу риска ее развития. Разработаны подходы к выявлению ранней стадии уратного поражения почек: отягощенность семейного анамнеза, определение показателей мочевой кислоты крови, мочи, микроальбуминурии, активности канальцевого фермента N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы.

Наиболее типичными проявлениями подагры по-прежнему считаются атаки острого артрита, наличие тофусов.

Лечение подагры определяется этапом развития заболевания, наличием суставных, висцеральных проявлений.

Не вызывает сомнения то, что в настоящее время, как и в прошлом, среди многообразных метаболических изменений подагра занимает особое место. Это обусловлено не только сохраняющейся в популяции большой распространенностью нарушений пуринового обмена [8], но и частым сочетанием этих нарушений с другими обменными изменениями, например признаками широко обсуждаемого так называемого метаболического синдрома Х [5]. Этот синдром включает в себя гиперинсулинизм, развитие нарушения толерантности к глюкозе, атерогенную гиперлипидемию. В связи с этим подагру вряд ли можно считать моносимптомным (моносиндромным) "суставно-тофусным" заболеванием. В многообразной клинической картине, нередко долго без признаков поражения суставов, обнаруживаются признаки, прямо не связанные с накоплением моноуратов натрия (ранний атеросклероз, ожирение, инсулиннезависимый сахарный диабет, жировая печень, артериальная гипертензия, по-видимому, не только вторичная вследствие уратного поражения почек), и, наконец, проявления так называемого артритизма с рядом симптомов, входящих в круг атопии (вазомоторный ринит, различной выраженности бронхоспазм вплоть до бронхиальной астмы). Особо необходимо выделить мигренеподобный синдром, часто регистрируемый у больных и с уже яркими проявлениями подагры, и еще без каких-либо ее признаков, выявленный и у родственников   пациентов.   Злоупотребление анальгетиками у этих лиц приводит к дополнительному повреждению почек. Помимо роли переедания, гиперурикемию усугубляет и ожирение в рамках гиповентиляционного синдрома (пиквикский синдром) с гипоксией, которая, как известно, тоже способствует повышенному образованию уратов. На поздних стадиях подагры гиповентиляционный синдром сочетается со специфическим повреждением мышц вследствие отложения уратных тофусов [16]. Вызывать тяжелую гипоксию и гиперурикемию может также синдром апноэ во время сна, нередко наблюдаемый у пациентов с подагрой и ожирением.

Хорошо известна предрасположенность к подагре, о чем писал Г. А. Захарьин: "Человек лет под 40, хорошего сложения, излишнего питания и с хорошим пищеварением, хорошо кушающий и телесно недеятельный, давно уже замечающий у себя красную мочу, словом, кандидат на подагру, но не представляющий еще ни единого местного ее симптома" [4]. Это яркое описание характеризует не только общие обменные особенности, но и реальность раннего уратного поражения почек, этого органа-мишени при нарушении пуринового обмена, нередко изолированного висцерального проявления заболевания.

Проявления подагры, связанные непосредственно с отложением уратных тофусов в органах и тканях, с клинических позиций, как правило, означают значительное увеличение пула мочевой кислоты с образованием внутриорганных тофусов. Спектр таких висцеральных проявлений подагры весьма широк. Например, в МКБ-10 (1995) в разделе кардиомиопатий выделено подагрическое сердце. В литературе описаны поражения как клапанного аппарата сердца вследствие отложения солей мочевой кислоты, так и миокарда и перикарда. Мы наблюдали пациента с длительной подагрой, у которого алкогольный эксцесс закончился тяжелейшим подагрическим кризом с тотальной кристаллизацией мочевой кислоты во внутренних органах, в том числе с уратным поражением спинного мозга, и смертельным исходом.

Еще раз следует подчеркнуть то, что подобные "специфические" висцеральные поражения обусловлены нарастающим накоплением мочевой кислоты в организме и появляются, как сказано, на поздних и "далеко продвинутых" стадиях болезни.

В отличие от них поражение почек — наиболее частое висцеральное проявление подагры возникает на ранних этапах нарушения пуринового обмена, нередко намного опережает другие симптомы, обусловленные гиперурикемией. Это понятно, потому что почки первыми включаются в процесс компенсации избыточного синтеза мочевой кислоты, значительно увеличивая, нередко в 2 раза и более, нормальную экскрецию уратов [11], что и формирует повышенный риск кристаллизации этих солей в почках с их повреждением.

Наиболее типичным клиническим признаком подагры по-прежнему считаются атаки острого артрита. Его яркое описание принадлежит крупнейшему английскому клиницисту XVII века Т. Sydenham [15]. Клиническая картина этого основного проявления подагры — острый артрит первого плюснефалангового сустава, под утро ("с пением петухов") вызывающий невыносимую боль, припухание, гиперемию кожи. Это признаки воспаления, обусловленного внутрисуставным отложением уратов с реакцией лейкоцитов и синовиальных клеток. Обычно уже через несколько дней эти явления исчезают. Такое быстрое (через 3—5 дней) и бесследное исчезновение симптомов острого воспаления — патологичный признак подагрического артрита. Если быстротечность суставной атаки очень характерна для подагры и значима в распознавании этой болезни, то следующий за этим период "полного благополучия" (нередко месяцы и даже годы) может отвлекать внимание как пациента, так и врача от проявления болезни и нередко становится одной из причин поздней диагностики.

Рецидивирующий артрит нередко сочетается с образованием в околосуставных тканях, хрящах, сухожилиях, ушных раковинах отложений уратов, так называемых тофусов, которые могут изъязвляться и выделять мелоподобную пастообразную массу. Острое воспаление может возникнуть не только в области сустава I пальца стопы, но и на подъеме стопы, лодыжке, колене, реже в лучезапястном и плечевом суставах, что при обнаружении гиперурикемии, тофусов и выявляемых при рентгенологическом исследовании эрозивных изменениях костной ткани также делает диагноз подагры несомненным [9].

Подагра правильно диагностируется с заметным запозданием, в том числе и в случаях с наиболее известным проявлением — острым артритом ("нога в капкане"). Так, по нашим данным, при этом характерном признаке в 1-й год подагра диагностируется только в 15% наблюдений, и лишь через 7—10 лет заболевание правильно трактуется у остальных больных, нередко уже имеющих нефросклероз и почечную недостаточность. Мы наблюдали пациентов, у которых несомненный диагноз первичной подагры был установлен на стадии выраженного нефросклероза и гиперкреатининемии, потребовавшей хронического гемодиализа либо незамедлительно, либо в ближайшее время.

Такая запоздалая диагностика даже при типичных клинических признаках объясняется плохим знакомством врачей с клиникой острого подагрического артрита, возможностью длительных интервалов между приступами (мы наблюдали случаи однократного артрита на протяжении многолетней болезни), недостаточной осведомленностью о частоте при подагре ожирения, артериальной гипертензии, раннего атеросклероза, инсулиннезависимого сахарного диабета) и нефролитиаза, даже бессимптомного (ультразвуковое исследование). Как правило, у всех пациентов отмечен хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит. В силу специфики и малосимптомное™ течения диагностика этого заболевания целесообразна в специализированном нефрологическом отделении.

Метаболизм мочевой кислоты включает механизмы, обеспечивающие равновесие между ее продукцией и выведением, поэтому правомерно говорить о важности оценки урикозурии в понимании гиперурикемии. Повышенная экскреция мочевой кислоты (гиперурикозурия) в условиях гиперпродукции мочевой кислоты предшествует состоянию гиперурикемии. Вместе с тем длительная   гиперурикозурия   сама повреждает канальцы и интерстиций почек, вызывая хронический интерстициальный нефрит.

Гиперурикемия обнаруживается в популяции довольно часто (2—12%), но не всегда сопровождается известными признаками подагры. По результатам Фремингемского  исследования [13], у 16—17% лиц обоего пола с урикемией 7—7,9 мг/дл наблюдались подагрические артриты, при этом подагра развилась у 25% мужчин с гиперурикемией 8—8,9 мг/дл, а при гиперурикемии более 9 мг/дл — у 90%. Степень урикемии определяет риск возникновения подагры, но развитие подагры тесно связано с растворимостью уратов в различных жидкостях организма. При низких значениях рН и более низких температурах растворимость уратов ограничена.

Несомненно, что высокая частота нарушений пуринового обмена, в том числе уратной нефропатии, во многом определяется вторичными причинами, хотя первичные, к которым относятся генетически детерминированные нарушения ферментов, участвующих в этом метаболическом процессе, также достаточно распространены. При обсуждении вторичной подагры (более широко — вторичной гиперурикемии) следует еще раз обратить внимание на важную роль лекарств, алкоголя, экологических факторов (свинец), поскольку выявление (и исключение) этих причин может существенно повлиять на прогрессирование изменений, связанных с нарушением пуринового обмена.

Среди причин вторичных нарушений пуринового обмена рассматривают чрезмерное потребление пищи с высоким содержанием пуринов, алкоголя, постоянно растущее потребление анальгетических, нестероидных противовоспалительных средств, диуретических препаратов. Уменьшение экскреции мочевой кислоты с ее накоплением в организме происходит при хронической почечной недостаточности, голодании, диабетическом кетоацидозе. Уратное поражение почек сопутствует ряду заболеваний с повышенным распадом клеток (псориаз, онкологические заболевания, нарушение функции щитовидной железы) [12]. Считается, что загрязненные свинцом пища и напитки могли быть причиной эпидемий свинцовой подагры во времена Римской империи, как многократно описано историками и писателями.

Как латентная, так и клинически проявляющаяся  хроническая  интоксикация  свинцом (плюмбизм) может привести к хронической почечной недостаточности (ХПН), в том числе и через подагрическую нефропатию. Подагра сопровождает половину случаев свинцовой нефропатии и усугубляет ХПН [10].

Считают, что все это способствует росту заболеваемости подагрой вообще и уратной нефропатией в частности, смещению начала болезни на более молодой возраст — до 30 лет, частому поражению женщин [1,8].

Важно знать факторы, которые могут спровоцировать подагрический криз, — эпизоды переедания, резкой потери жидкости (воздействие жаркого климата, сауны), дегидратация при несахарном диабете и приеме мочегонных, алкогольный эксцесс, лекарства (в первую очередь диуретики, цитостатики), острая общая инфекция, инфаркт миокарда, дыхательная недостаточность, стресс, физические перегрузки, травма, в том числе хирургическая.

"Разрешающие (ускоряющие) факторы", характерные для подагры, очень ярко описали Р. Hench, M. Rochester в статье о подагре [14]. "Именно подагрические артриты склонны появляться после нарушения диеты, причем это касается и вегетарианцев, и людей, не употребляющих алкоголя. Развитие подагрической атаки часто провоцируется травмой, диетическими эксцессами во время рыбалки или охоты. В отличие от пациентов с атрофическими артритами оперативные вмешательства индуцируют развитие подагрического приступа в течение первых 6 послеоперационных дней. Благополучная длительная ремиссия у больного подагрой может быть прервана лечением сопутствующих заболеваний: терапия печенью пернициозной анемии, кетоногенная диета при бациллурии, применение эрготамина гидротартрата для лечения мигрени, инсулина — для диабета, голоданием".

В части случаев еще до развития типичной суставной атаки подагра может проявляться рядом нарушений, сходных с признаками других болезней. Среди таких предшествующих артриту поражений следует назвать прежде всего различные варианты уратной нефропатии.

С прогностической точки зрения подагрическая нефропатия — наиболее важное проявление подагры. Известно, что до введения гемодиализа почечная недостаточность составляла 25% причин смерти при подагре.

В подагрической (гиперурикемической, или уратной) нефропатии выделяют мочекислую блокаду канальцев почек, мочекислый нефролитиаз, хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит.

Примерно у 20% больных подагрой диагностируется нефролитиаз; почечная колика может развиться задолго до первого эпизода артрита. Ставшее весьма доступным благодаря использованию   ультразвукового исследования выявление нефролитиаза, нередко сочетающегося с кистозными изменениями почек (столь же характерным для подагры признаком), свидетельствует о большой частоте этого почечного заболевания при подагре. По нашим данным, нефролитиаз обнаруживается у 25% больных с гиперурикемией.

Нередко латентное течение уратной нефропатии прерывается эпизодами острой мочекислой блокады почечных канальцев (0МБ), которые должны привлекать особое внимание врачей. Тяжесть этих эпизодов варьирует от появления мочи кирпичного цвета, обычно не сопровождающегося дизурией, до болевых приступов с олигурией, выделением бурой мочи, преходящей азотемией, кратковременным повышением АД. В этих случаях болевой синдром приходится дифференцировать с острыми воспалительными заболеваниями почек, органов брюшной полости. Важным диагностическим показателем остается высокий уровень мочевой кислоты в крови.

Мочевая кислота может повреждать почки путем прямого нефротоксического влияния, а также через активацию комплемента, стимуляцию лейкоцитов и тромбоцитов с реакцией эндотелия сосудистой стенки, взаимодействие кристаллов урата натрия с нейтрофилами, приводящего к воспалению.

Хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит развивается медленно, как правило, с повторными эпизодами 0МБ почечных канальцев, снижением относительной плотности мочи, эритроцитурией с кристаллами уратов в мочевом осадке в сочетании с гиперурикозурией. Тубулоинтерстициальные повреждения на раннем этапе подтверждаются повышением активности канальцевого фермента N-ацетил-b-D-глюкозаминидазы (НАГ). Дальнейшее прогрессирование почечного процесса сопровождается развитием гиперурикемии при сохраняющейся еще достаточно высокой гиперурикозурии, высокой активности НАГ, появляется протеинурия (сначала микроальбуминурия, а затем и протеинурия, определяемая в общем анализе мочи) [7]. АД у части пациентов повышается в начале заболевания, у 50% больных развитие артериальной гипертензии сопровождает переход гиперурикозурии в гиперурикемию [2, 3, 7].

Предлагается выделять также иммунный гломерулонефрит, связанный с нарушениями пуринового обмена, который клинически протекает как хронический латентный гломерулонефрит с частыми эпизодами макрогематурии, ранним нарушением концентрационной функции почек, "уратными кризами" в анамнезе. При морфологическом исследовании выявляют мезангиопролиферативный нефрит с отложением IgG и комплемента, что коррелирует с высоким титром антител к антигенам базальной мембраны канальцев [6].

Большая частота различных вариантов поражения почек, описанные наблюдения вовлечения нервной системы, сердца, но особенно сопутствующие подагре ожирение, плеторическое телосложение, мигрень, дерматозы, аллергические реакции (в наших наблюдениях бронхиальная астма, крапивница, ринит, нейродермит), в том числе у родственников больных, заставляют более внимательно отнестись к генетическим аспектам подагры, в частности к семейному анамнезу. Такой подход безусловно полезен для правильной и ранней диагностики подагры. Вероятность подагрических проявлении у пациента прямо коррелирует с частотой указанных признаков "подагрического круга" у родственников, и он может быть использован для обнаружения, в частности, ранней стадии уратного поражения почек.

Известно частое сочетание подагры с артериальной гипертензией, гиперлипидемией, сниженной толерантностью к глюкозе, что, вероятно, способствует более раннему развитию ишемической болезни сердца у этих пациентов, особенно при отягощенном семейном анамнезе. Отмечено положительное влияние на артериальную гипертензию у больных подагрой препаратов, контролирующих продукцию мочевой кислоты.

Обследование прямых родственников больных подагрой с поражением почек позволяет сформировать семейную группу риска по подагре. Такой подход применялся в некоторых популяционных исследованиях (Фремингемском и других). Примерно у половины молодых людей, чьи родственники страдают подагрой, повышена урикемия и/или урикозурия (примерно у 25% имеются признаки уратного поражения почек).

При обследовании 119 молодых лиц с отягощенным семейным анамнезом (их родители страдали подагрой с поражением суставов и/или почек) мы обнаружили гиперурикозурию у 32,8%, гиперурикемию у 6,7%. Признаки уратного поражения почек (ОМБ почечных канальцев, нефролитиаз, постоянная эритроцитурия, повышение микроальбуминурии и активности канальцевого фермента НАГ) отмечены у 20,2% обследованных. Как правило, у лиц с уратным поражением почек (среди них преобладали мужчины) многие родственники страдали подагрой. В личном анамнезе отмечена высокая частота различных аллергических проявлений (21,8%), избыточной массы тела (10,6%), склонность к употреблению высококалорийной пищи, богатой пуринами (39,1%). Избыточная масса тела встречалась у 47,9% родственников, аллергические реакции — у 42,1%.

Лечение подагры определяется этапом развития заболевания, суставными, висцеральными проявлениями.

При латентном течении уратной нефропатии, сопровождающейся на начальном этапе гиперурикозурией, целесообразно назначение низкопуриновой диеты, достаточного питьевого режима, способствующих слабому ощелачиванию мочи. Как правило, такая коррекция приводит к нормализации показателей мочевой кислоты уже через 1—1,5 мес.

Нефролитиаз, хронический уратный тубулоинтерстициальный нефрит чаще всего сопровождаются гиперурикемией и достаточно высокой гиперурикозурией, что требует активного снижения пула мочевой кислоты в организме. Это не всегда достигается одной низкопуриновой диетой.

Диетические ограничения крайне важны, но в большинстве случаев добиться нормализации урикемии только этим методом не удается [10, 11].

Использование лекарственных препаратов для коррекции нарушенного пуринового обмена становится длительным (пожизненным) [12], хотя в некоторых случаях на ранних стадиях болезни можно обсуждать (что требует дополнительного изучения) применение урикостатических препаратов короткими курсами и в небольших дозах (аллопуринол по 50 мг/сут в течение 1 мес). Активная диагностика, несомненно, приведет к значительному увеличению потребности в специфических препаратах и необходимости улучшения их качества. В этом отношении определенную перспективу имеют комбинированные препараты, в которых более низкое содержание активных субстанций уменьшает частоту побочных действий. В частности, имеются данные, что токсические реакции при использовании ведущего препарата для коррекции гиперурикемии аллопуринола во многом зависят от возрастания концентрации в крови его метаболита оксипуринола. Для коррекции нарушений пуринового обмена мы применяли комбинированный препарат, содержащий 50 мг аллопуринола и 20 мг бензобромарона, с фирменным названием "алломарон" у 36 пациентов с подагрой. Исходно более высокая, чем в целом по группе, гиперурикемия у этих больных, равная 10,3 мг%, к концу 1-й недели уменьшилась до 7,8 мг%, а к концу месячного курса — до 7,1 мг%, что превышало норму, но все же значительно снижало риск рецидивов острого артрита, наблюдавшихся у всех этих пациентов до лечения. Под влиянием алло-марона сниженная урикозурия у этих больных возрастала с 406 до 538 мг/сут к концу 1-й недели, а к концу 2-й недели снижалась и стабилизировалась на несколько более низком уровне, чем исходный, составляя 371 мг/сут. Малые дозы ингредиентов в указанном комбинированном препарате, по-видимому, позволяют обсуждать более широкую возможность использования алломарона при субклинических проявлениях нарушения пуринового обмена.

При ОМБ почечных канальцев рекомендуют обильное питье, ощелачивание мочи (бикарбонат натрия), при тяжелом течении возможно введение фуросемида, при анурии проводят гемодиализ (однократный 6-часовой диализ снижает концентрацию мочевой кислоты примерно в 2 раза). Профилактика ОМБ показана при лечении цитостатиками больных с опухолями, заболеваниями крови. Она включает в себя прием аллопуринола по 600—900 мг/сут за 5 дней до химиотерапии, гидратацию с увеличением диуреза до 3 л/сут, ощелачивание мочи.

Острый подагрический артрит надежно купируется приемом колхицина (0,6—1,2 мг однократно, а затем по 0,6 мг каждый час, но всего не более 6 мг). Препарат наиболее эффективен, если лечение начато в первые 12 ч атаки артрита.

Однако многие больные вынуждены прекращать лечение из-за побочных явлений (желудочно-кишечные расстройства). Возможно применение нестероидных противовоспалительных средств (индометацин по 75—100 мг, а затем по 50 мг 3 раза в день). С целью профилактики рецидивов подагрического артрита назначают колхицин в небольших дозах (1—2 мг в день), а при тофусах и нефролитиазе целесообразно проведение курсов лечения аллопуринолом (100—200 мг/сут по 30 дней 3—5 раз в год). Частые суставные атаки, вскрытие тофусов с отхождением мелоподобной массы (соли мочевой кислоты) требуют более длительного приема аллопуринола в дозе 100—150 мг/сут. Среди побочных эффектов аллопуринола отмечают желудочно-кишечные   расстройства,   кожную сыпь, цитопению, алопецию, гепатит. В качестве урикозурических средств применяют пробенецид по 250 мг 2—4 раза в день и сульфинпиразон (антуран) по 50 мг 2—6 раз в день. Комбинация ури-костатика с урикозурическим средством (алломарон) целесообразна при развитии ХПН.

Наряду с медикаментозной терапией важное значение в лечение подагры на любом этапе ее развития имеют уменьшение избыточной массы тела, исключение продуктов с высоким содержанием пуринов, отказ от алкоголя, адекватный водный режим с созданием диуреза 1,5—2 л/сут (кроме стадии ХПН), отмена лекарственных средств, повышающих уровень мочевой кислоты крови.

Общие диетические рекомендации для больных подагрой следующие.

Исключают: кофе, крепкий чай, консервы, бульоны, бобовые, жирные сорта сыра, копчености, виноград, изюм, алкогольные напитки, шоколад.

Ограничивают: животный жир, мучные изделия, дичь, яйца, нежирные сорта мяса (варить, тушить, запекать), манную крупу, помидоры, баклажаны.

Рекомендуют: растительное масло, нежирные сорта рыбы, овощи, кисломолочные продукты, гречневую и овсяную крупу, рис, арбуз, дыню, бруснику.

Таким образом, современный взгляд на подагру позволяет очертить еще больший, чем прежде, круг проблем. Обсуждение подагры в качестве метаболического заболевания, выделение почек как органа-мишени, реальность раннего формирования артериальной гипертензии и сосудистых катастроф у больных подагрой делают необходимой разработку новых способов профилактики, диагностики, лечения этого давнего, но и сегодня заслуживающего внимания заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баятова К. В. // Тер. арх. — 1987. — № 4. — С. 7-11.
2. Бритое А. Н., Мухин Н. А., Елисеева Н. А. и др. // Там же.- 1991. — № 4. — С. 50—54.
3. Бугаева Н. В., Балкаров И. М., Колодин В. А. // Там же. — 1989. — № 9. — С. 30-32.
4. Захарьин Г. А. Клинические лекции и избранные статьи / Под ред. В. Ф. Снегирева. — М., 1909. — С. 219.
5. Моисеев В. С., Ивлева А. Я., Кобалава Ж. Д. // Вестн. РАМН. — 1995. — № 5. — С. 15-19.
6. Мухин Н. А., Серов В. В., Максимов Н. А. и др. // Тер. арх. - 1985. -№6. — С. 43-46.
7. Мухин Н. А., Балкаров И. М., Сура В. В. и др. // Там же. — 1997. — Т. 69. — С. 19-22.
8. Насонова В. А. // Там же. — 1987. — № 4. — С. 3—7.
9. Скотт Дж. Т. // Клиническая ревматология / Под ред. X. Л. Ф. Каррея. Пер. с англ. — М., 1990. — С. 233—254.
10. Cameron J. S., Simmonds Н. А. // J. Clin. Pathol. — 1981. -Vol. 34. — P. 1245—1254.
11. Emmerson В. Т., Row P. G. // Kidney Int. — 1975. — Vol. 8. -P. 65-71.
12. Emmerson В. Т. Hyperuricemia and Gout in Clinical Practice. - Sydney, 1984. — P. 96—97.
13. Hall A. P., Barry P. E., Dawber Т. R. et al. // Amer. J. Med. - 1967. — Vol. 42. — P. 27-37.
14. Hench P., Rochester М. // J. Lab. din. Med. — 1936. — Vol. 22. — P. 48-55.
15. Sycienham Т. Tractatus de Podagra et Hydrope. — London, 1683.
16. Watts R. W. E., Scott J. Т., Chalmers R. A. et al. // Q. J. Med. New Ser., — 1971. — Vol. 40. — P. 1—14.