Новые подходы к фармакотерапии ревматоидного артрита: перспективы применения препарата Субреум (ОМ-89)

Ревматоидный артрит (PA) — широко распространенное хроническое воспалительное ревматическое заболевание, характеризующееся развитием деструкции суставов и разнообразными экстраартикулярными (системными) проявлениями. Варианты течения РА весьма многообразны, но в подавляющем большинстве случаев заболевание неуклонно прогрессирует, приводя к ранней потере трудоспособности и сокращению продолжительности жизни пациентов. Несмотря на определенные успехи, достигнутые в изучении иммунопатологии РА, и существование большого числа разнообразных методов лечения, проблемы патогенетической терапии этого заболевания разработаны явно недостаточно. Так, например, метаанализ результатов нескольких контролируемых исследований показал, что такие наиболее широко применяемые для лечения РА препараты, как метотрексат, соли золота, пеницилламин, азатиоприн и сульфасалазин, существенно не различаются между собой по крайней мере в отношении краткосрочной клинической эффективности (6— 12 мес). При использовании для оценки эффективности лечения критериев, предложенных Н. Paulus и соавт., ответ на лечение был зарегистрирован у 18—45% больных. Важным фактором, лимитирующим возможности терапии РА, является развитие побочных эффектов или резистентности к ранее эффективным лекарственным препаратам. Установлено, что только около половины больных РА могут продолжать лечение каким-либо базисным препаратом более 4 лет, а в большинстве случаев этот показатель не превышает 30%. Таким образом, в процессе лечения РА клиницистам приходится сталкиваться с несколькими тесно связанными проблемами: первичной неэффективностью, вторичной резистентностью и развитием побочных эффектов. Все это вместе взятое диктует необходимость разработки новых методов фармакотерапии РА.

В связи с этим привлекают интерес природный препарат субреум (Subreum, ОМ-8980), обладающий  своеобразными   иммуномодулирующими свойствами, его клинические испытания свидетельствуют о несомненной эффективности при РА.
Субреум представляет собой лиофилизированный экстракт, полученный путем фракционирования щелочного гидролизата нескольких линий Escherichia coli. В процессе гидролиза достигается почти полная инактивация липополисахарида, а получаемый экстракт гликолипидов состоит главным образом из кислых пептидов и белков с высокой молекулярной массой (10—300 кД). При изучении биодоступности субреума у животных с использованной меченной 14С E. coli установлено, что при пероральном введении наблюдаются очень высокая абсорбция препарата в кишечнике и быстрое накопление в пейеровых бляшках.

Максимальный уровень в плазме достигается через 4 ч. Токсикологические исследования свидетельствуют об отсутствии хронической токсичности, тератогенности и канцерогенности.

По данным экспериментальных исследований, субреум предотвращает развитие адъювантного артрита и артрита, индуцированного арвидином. Кроме того, препарат оказался эффективным при нескольких спонтанно развивающихся у экспериментальных животных аутоиммунных синдромах, напоминающих аутоиммунные ревматические заболевания человека. Он замедляет поражения почек у мышей NZB/W и мышей MRL-lpr/lpr и развитие инсулинита при спонтанном инсулинзависимом диабете у крыс ВВ.

В опытах in vitro было показано, что субреум дает широкий спектр иммуностимулирующих эффектов, проявляющихся усилением синтеза ИЛ-2, ФНО-альфа, ИФН-гамма, митогенстимулированными лимфоцитами, изолированными от больных РА и здоровых доноров, и спонтанного синтеза ИЛ-1 лимфоцитами больных РА и здоровых доноров и макрофагами линии J-774.

Кроме того, субреум отменяет иммуносупрессию, индуцируемую дексаметазоном, что связывают со способностью препарата стимулировать синтез ИЛ-1, усиливает экспрессию молекул на мембране нейтрофилов и подавляет развитие гранулемы у экспериментальных животных. Примечательно, что в отношении развития гранулемы субреум потенцировал противовоспалительное действие индометацина.

Однако, несмотря на доказанную иммуномодулирующую активность, конкретные механизмы действия субреума, которые могли бы объяснить его терапевтическую эффективность при РА, долгое время оставались неясными. Только в 1994 г. Т. Vischer и W. van Eden впервые высказали предположение о том, что в основе противоревматического действия субреума лежит способность индуцировать оральную десенситизацию или толерантность. Последняя определяется как вид терапии, обеспечивающей периферическую иммунную толерантность к специфическим антигенам, а ее механизмы связаны с активной супрессией клеточного (Тh1-тип) иммунного ответа. Напомним, что при РА в полости суставов преобладает субпопуляция лимфоцитов Тh1-типа (секретирующих преимущественно ИФН-g), но не Th2-типа (ИЛ-4), что может иметь важное значение в прогрессировании ревматоидного синовита. Дифференцировка и рост Тh1-популяции подавляются цитокинами Тh2-типа, к которым на ряду с ИЛ-4 относят ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста (ТФР)-b, а введение низких доз антигена как раз и приводит к образованию цитокинсекретирующих клеток Th2-типа. Одним из таких антигенов является коллаген типа II, введение которого подавляет развитие адъювантного и коллагенового артрита у крыс и дает несомненный терапевтический эффект при РА у человека. Полагают, что субреум также является индуктором оральной толерантности, а механизм его действия связан в первую очередь с активацией иммунной системы кишечника стрессорными белками ("heart shock protein" — hsp), один из которых (hsp 60) обнаружен в составе препарата. Известно, что стрессорные белки обладают очень высокой иммуногенностью и их экспрессия обнаруживается в воспаленной синовиальной оболочке при PA. При РА, ювенильном хроническом артрите и при экспериментальных артритах у животных наблюдается выраженный иммунный ответ в отношении hsp 60, содержащегося как в микобактерии, так и в Е. coli. При этом иммунизация hsp 60 предотвращает развитие экспериментального артрита, индуцированного микобактериями, стенкой стрептококка, авридином у крыс, а также пристанем и коллагеном у мышей. В развитии иммунного ответа против hsp принимают участие g/ s-Т-лимфоциты, которые активно пролиферируют при стимуляции hsp микобактерий и Е. coli.

Предполагаемый механизм действия субреума.

Примечательно, что развитие оральной толерантности связано с активацией CD8+ Т-клеток, которая в свою очередь зависит от активации локализующихся в кишечнике g/s-Т-лимфоцитов. В связи с этим привлекают к себе внимание данные о том, что субреум обладает способностью увеличивать миграцию CD8+ Т-лимфоцитов из пейеровых бляшек в мезентериальные лимфатические узлы. Доказано, что пероральное или интраназальное введение hsp 60 или пептидных фрагментов этого стрессорного белка подавляет развитие адъювантного артрита именно посредством механизма индукции оральной толерантности. Примечательно, что толерантность, индуцированную интраназальным введением пептидов hsp, можно усилить при введении препаратов, подавляющих Th1-тип или усиливающих Тh2-тип иммунного ответа.

Представляют интерес данные В. Hartmann и соавт. о том, что субреум потенцирует толерантность, индуцированную инсулином, ассоциирующуюся с подавлением развития инсулинита у мышей NOD. Этот эффект коррелирует с увеличением синтеза цитокинов Th2 (ИЛ-4)-типа и снижением экспрессии гена индуцируемой формы синтеза оксида азота (NOS2), которая играет важную роль в развитии воспаления при аутоиммунных заболеваниях, в том числе PA. По данным И. Kolb и соавт., субреум подавляет синтез иРНК ИФН-g и иРНК NOS2 и усиливает экспрессию ТП2-цитокинов, таких как ИЛ-10 и ТФР-b. Таким образом, создается впечатление, что субреум, активируя синтез цитокинов Тh2-типа, антигеннеспецифическим способом индуцирует оральную толерантность, которая получила название "случайная (bystander) иммуносупрессия" (см. рисунок).

Таблица 1.
Результаты открытых и контролируемых исследований эффективности субреума при РА

Примечание. Нд— нет данных.

Первое сообщение, касающееся использования субреума при РА, появилось в 1981 г., когда М-Rozenthal и S. Plattner отметили, что на фоне лечения препаратом в течение 6 мес наблюдается существенная положительная динамика суставного синдрома (индекс Ричи, длительность утренней скованности, число отекших суставов, боли в суставах) и СОЭ. Позднее было проведено несколько двойных слепых плацебоконтролируемых исследований, результаты которых суммированы в табл. 1. Установлено, что оптимальной дозой препарата является 24 мг в сутки. В процессе 6-месячных плацебоконтролируемых исследований, в которые вошло 202 больных РА, было показано, что субреум достоверно более эффективен, чем плацебо, по всем стандартным клиническим и лабораторным параметрам, включая индекс Ричи, число воспаленных суставов, подкожные узелки, длительность утренней скованности, силу сжатия кисти, интенсивность боли в суставах по визуальной аналоговой шкале, СОЭ, потребность в приеме нестероидных противовоспалительных препаратов и анальгетиков. По данным Т. Vischer, который на протяжении 6 мес сравнивал эффективность субреума и ауранофина, в течение первых 3 мес положительная динамика клинических проявлений отмечена в обеих группах, но в последующие 3 мес — только у больных, получавших субреум. К 6 мес лечения субреум превосходил ауранофин по влиянию на индекс Ричи, СОЭ и выраженность боли. В другом 12-месячном контролируемом исследовании выявлены определенные преимущества субреума перед D-пеницилламином, в первую очередь в плане более низкой частоты побочных эффектов. Результаты длительных открытых испытаний (6— 107 мес), в которые вошло 540 больных РА, подтвердили клиническую эффективность субреума. Ретроспективный анализ состояния 32 больных РА, которые получали субреум около 9 лет (в среднем 5 лет), проведенный М. Rosenthal и соавт., также подтверждает данные краткосрочных исследований о высокой эффективности препарата в отношении большинства перечисленных выше клинических и лабораторных показателей активности заболевания. В настоящее время лечение субреумом проводилось уже более 1000 больных РА. Анализ полученных результатов свидетельствует об очень низкой частоте прерывания лечения (примерно 20%). Это выделяет субреум среди других базисных противоревматических препаратов, на фоне лечения которыми неэффективность или развитие побочных эффектов является причиной прерывания терапии примерно в 35% случаев. Терапевтический эффект субреума становится заметным через 3 мес. Обращает на себя внимание отсутствие тяжелых побочных эффектов, включая поражение печени, почек, гематологические нарушения (табл. 2).

Таблица 2.
Частота побочных эффектов на фоне лечения субреумом

Таким образом, субреум представляет собой новый тип базисного противоревматического препарата, обладающего оригинальным механизмом действия и достаточно высокой клинической эффективностью. Однако для более широкого внедрения субреума в клиническую практику необходимы дальнейшие исследования, связанные в первую очередь с изучением влияния препарата на рентгенологическое прогрессирование суставной деструкции, синтез провоспалительных цитокинов, оценкой его эффективности по сравнению с другими базисными препаратами (в первую очередь метотрексатом) и, наконец, возможности комбинированной терапии.