Различные нарушения развития, дифференцировки иммунокомпетентных клеток,их функционирования, синтеза их продуктов или регуляции данных процессов ведут к нежелательным изменениям иммунологических функций. Эти нарушения могут оставаться бессимптомными или проявляются клинически. По тяжести клинические проявления колеблются от мягких до фатальных. Такие нарушения могут касаться основных клеток иммунной системы Т-и В-лимфоцитов, фагоцитов, естественных киллеров и их продуктов:белков системы комплемента, иммуноглобулинов, цитокинов.
Наблюдающийся в настоящее время неуклонный рост числа хронических воспалительных заболеваний респираторного тракта на фоне вторичных иммунодефицитов (ВИД) является одной из важнейших проблем здравоохранения. Большая роль в развитии и хронизации вторично-иммунодефицит-ассоциированных заболеваний во многих случаях принадлежит реактивации вирусов, особенно тропных к клеткам иммунной системы. При том что вторичный иммунодефицит часто протекает с выраженными расстройствами интерферонового статуса, а общепринятые схемы иммунокорригирующей терапии обнаруживают невысокую эффективность, объектом все большего внимания становятся новые классы препаратов — индукторов эндогенного интерферона (ИФН).
Целью исследования явилась разработка методических подходов к применению циклоферона в лечении и иммунореабилитации больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния.
Проведена оценка эффективности применения циклоферона у больных с хроническими воспалительными заболеваниями органов дыхания, протекающими на фоне вторичного иммунодефицитного состояния. Изучена динамика показателей иммунного ответа после однократного введения циклоферона (2 ампулы по 2 мл 12,5%-ного раствора).
Под наблюдением находилось 55 больных в возрасте от 36 до 46 лет, страдающих хроническим воспалительным процессом нижних отделов дыхательного тракта. У всех пациентов заболевание сопровождалось хламидийной инфекцией в респираторном тракте (подтверждено методом PCR в мазках из зева и клетках бронхиального смыва), инфицированием вирусом герпеса 2, 6 типа, HCV и HBV (шесть случаев).
Изменение показателей иммунного ответа после курсового введения циклоферона. На фоне курсового лечения циклофероном содержание СДЗ+, СД4+ и значение иммунорегуляторного индекса повысились, достигнув достоверных различий в сравнении с исходным уровнем (табл. 1).
Таблица 1.
Динамика изменений субпопуляций Т-лимфоцитов под воздействием циклоферона
Т-лифоциты |
|
Период обследования,недели |
|
Исход |
1-я |
2-я |
3-я |
4-я |
Уровень N |
СДЗ |
51,1 |
65,0 |
60,0 |
59,1 |
57,0 |
65-67 |
СД4 |
35,4 |
45,7 |
42,4 |
40,1 |
41,3 |
42-43 |
СД8 |
32,4 |
30,7 |
30,0 |
28,1 |
25.4N |
26-27 |
ИРИ |
1,09 |
1,48 |
1,41 |
1,43 |
1.63N |
1,5-1,7 |
СД11В |
27,7 |
23,7 |
24,0 |
25,2 |
24,1 |
20-22 |
После назначения циклоферона наиболее значимые изменения отмечались в содержании IgM, IgE и низкоавидных функционально неполноценных AT.
Исходно повышенный уровень IgM к концу курсового лечения постепенно снизился до нормального. К концу четвертой недели наблюдалось также достоверное снижение исходно повышенного уровня низкоавидных AT.
Зафиксированы колебания при исследовании в динамике среднего уровня IgE с увеличением его содержания в конце первой и третьей недели и снижением на второй и четвертой неделе. Наблюдалась тенденция к нормализации исходно сниженного содержания IgA, в то время как уровень IgG существенно не менялся (табл. 2).
Таблица 2.
Показатели гуморального иммунного ответа после курсового введения циклоферона
Иммуноглобулины |
Период обследования, недели |
Исходный фон |
1-я |
2-я |
3-я |
4-я |
Уровень N |
IgA мг% |
128 |
118 |
137 |
153 |
144 |
170-180 |
IgM |
192 |
158 |
155 |
151 |
131 |
136-144 |
IgG |
1179 |
1236 |
1153 |
1036 |
1069 |
1420-1480 |
IgE МЕ/мл |
175 |
192 |
118 |
220 |
91 |
49-54 |
Низкоавид. АТ% |
44 |
13 |
26 |
28 |
25 |
13-19 |
Как было отмечено выше, при мониторинге значений Кхл (отражающего функциональную активность нейтрофилов) после введения одной дозы циклоферона произошло восстановление чувствительности нейтрофилов к стимулирующему действию иммунокорректоров. На фоне курсового лечения циклофероном через одну неделю Кхл при инкубации крови с тимогеном и дибазолом также существенно повысился (с 1,00±0,01 до 1,68±0,009 и с 1,30±0,06 до 1,48±0,04 соответственно). Степень активации клеток под действием тимогена уменьшалась. После второй недели терапии циклофероном она была выше, чем до начала терапии; ответ нейтрофилов на стимуляцию дибазолом увеличивался на второй неделе терапии, сохранялся повышенным на третьей неделе и возвращался к исходному после четвертой недели. Таким образом, восстановление чувствительности нейтрофилов периферической крови к стимуляции тимогеном и дибазолом происходит уже после введения одной дозы циклоферона и сохраняется в течение одной недели. На фоне курсового лечения чувствительность клеток к этим иммунокорректорам также выше, чем до лечения.
Таким образом, данные, полученные в результате мониторинга параметров иммунной системы у больных с хроническими заболеваниями органов дыхания на фоне вторичного иммунодефицитного состояния, свидетельствуют о том, что циклоферон обладает прямыми и опосредованными иммунотропными свойствами.
Так, исследования функциональной активности нейтрофилов (ФАН) in vitro (через 30 и 60 минут, когда продукции ИФИ под действием ЦФ еще нет) подтвердили ее стимуляцию под влиянием ЦФ.
Курсовая терапия циклофероном приводит к переходу нейтрофилов от состояния гипореактивности по отношению к воздействию иммуностимуляторов к состоянию повышенной чувствительности, при этом клетки отвечают увеличением генерации активных форм кислорода не только на средние, но и на малые дозы препаратов, в частности, циклоферона. Данные о динамике показателей гуморального и клеточного звеньев иммунитета могут отражать как прямое, так и опосредованное действие на них циклоферона. Быстрое изменение (уже на вторые-третьи сутки) содержания иммуноглобулинов классов А и М нехарактерно для реакции на повышение уровня ИФН в крови, и, по-видимому, свидетельствует либо о непосредственном воздействии циклоферона на трансляционном уровне на биосинтез этих иммуноглобулинов В-клетками, либо об изменении (повышении) продукции отдельных цитокинов, которые в свою очередь стимулируют биосинтез названных иммуноглобулинов. Тот факт, что у пациентов с гипо-IgА-глобулинемией (снижение содержания IgA в три раза от среднестатистического показателя здоровых лиц и в два раза от нижней границы нормы), в отличие от лиц с неизмененным его уровнем, введение циклоферона не приводит к повышению продукции иммуноглобулина А, также может говорить в пользу влияния циклоферона на продукцию антител через систему цитокинов. Наличие периодов значительного подъема содержания иммуноглобулина Е (через 24—48 часов и через одну неделю после введения циклоферона) у лиц с исходно повышенным его уровнем, по-видимому, отражает изменение содержания цитокинов, стимулирующих продукцию иммуноглобулина Е (ИЛ-4, ИЛ-10).
На фоне курсового лечения циклофероном наиболее выраженные изменения соотношения субпопуляций лимфоцитов наблюдаются через одну-две недели после начала лечения. Через три-четыре недели рост относительного и абсолютного числа общих Т-лимфоцитов (СДЗ+) и Т-хелперов (СД4+) замедляется, однако их значения остаются в пределах нормы, а за счет достоверного снижения числа Т-супрессоров иммунорегуляторный индекс также сохраняется на оптимальном уровне, в то же время содержание В-лимфоцитов снижается.