Некоторые тенденции развития ревматологии в начале XXI века (по материалам III Конгресса EULAR). Часть 2.II. Новое в патогенезе и лечении диффузных болезней соединительной ткани, спондилоартритов, артроза и некоторых других заболеваний. Новые направления в терапии ревматических болезней АРТРОЗ (остеоартрит, ОА) Новое в патогенезе повреждения хряща при ОА J.-P.Pelletier (Канада) в своем выступлении подчеркнул, что в последнее десятилетие достигнуты определенные успехи в лечении ОА, активно разрабатываются новые подходы. Показано, что избыток продукции оксида азота (NO), генерируемой из-за повышенного уровня NO-синтетазы, приводит к повреждению тканей, а селективные ингибиторы этого энзима in vivo снижают тяжесть структурных нарушений. Важную роль в деградации экстрацеллюлярного матрикса играют металлопротеиназы (ММР). В настоящее время продолжаются интенсивные исследования ингибиторов ММР. Другой подход – снижение уровня ММР путем взаимодействия с факторами транскрипции их промоутерных последовательностей. Исследования эффектов эйкозаноидов выявили как катаболические, так и анаболические эффекты последних. Роль продуктов липооксигеназы при ОА не ясна. Известно, что при ОА повышен уровень лейкотриена В4 (LTB4) в синовиальной жидкости, а в синовиальной оболочке ? повышена продукция LTB4. LTB4 индуцирует продукцию интерлейкина (IL)-1? синовиальными клетками, подтверждая потенциальную роль лейкотриенов в генезе структурных повреждений хряща. Эта концепция подтверждается недавними исследованиями, продемонстрировавшими снижение прогрессии экспериментального ОА при комбинированном назначении ингибиторов 5-липооксигеназы и циклооксигеназы (ЦОГ). Недавно выделен и исследован новый агент, вовлеченный в регуляцию провоспалительного ответа ? активирующий пролиферацию ядерный рецептор ? (PPAR?), возможно являющийся естественным протектором дегенерации суставного матрикса (J.Martel-Pelletier, Канада). PPAR-лиганд ? активирующий фактор транскрипции, принадлежащий к суперсемейству стероид/тиреоид/ретиноевой кислоты ядерных рецепторов. Клонированы и выделены три PPAR ? ?, ? и ?. Связывание PPAR с лигандами ведет к активации и гетеродимеризации с ретиноевым Х-рецептором. PPAR могут активироваться синтетическими лигандами (включая гиполипидемические, противодиабетические средства и некоторые НПВП) или естественными лигандами ? жирными кислотами, эйкозаноидами и их дериватами. Один из естественных лигандов ? 15-дезокси-?-12,14-простагландин J2 (PGJ2). IL-1? активирует хондроциты и синовиоциты, которые начинают продуцировать факторы деградации, включая MMP и NO. Обработка клеток лигандами PPAR? ? BRL 49653 и 15d-PGJ2 снижает продукцию IL-1?, MMP и NO По мнению R.Moskowitz (США), потеря/повреждение коллагена имеет наиболее пагубное влияние на структуру хряща. Повреждающими агентами являются IL-1, TNF-?, IGF-1, TGF-b и другие факторы роста, важные в поддержании и усилении синтетической активности хондроцитов. X.Ayral и соавт. (Франция?США?Великобритания) на большом материале (506 пациентов) изучили взаимосвязь клинических проявлений синовита при ОА и выраженность поражения коленных суставов при артроскопии (медиальной хондропатии по шкале SFA, перименискальное синовиальное число, реактивное воспаление). Несмотря на обнаружение более тяжелой хондропатии при синовите, авторы не выявили четкой корреляции между наличием и интенсивностью синовита и тяжестью ОА коленных суставов. Новое в лечении ОА IL-1? – важнейший катаболический агент при ОА, приводящий к деструкции тканей. IL-1? выделяется из клеток в активной форме и первично синтезируется, как предшественник с ММ 31 KD (pro-IL-1?). IL-1?-конвертирующий энзим (ICE) специфически генерирует цитокин (MM 17,5 KD). ICE представляет собой проэнзимный полипептид, принадлежащий к семейству цистеин-аспартат-специфических протеаз, называемых каспазами (caspases). Недавно показано, что ICE синтезируется в синовии и хряще человека, а при ОА количество клеток, окрашиваемых на ICE, значительно больше, чем в норме. Более того, продукция IL-1? в хряще может быть полностью блокирована специфическими ингибиторами ICE. Таким образом, ICE-ингибиторы могут быть препаратами, модифицирующими течение ОА (базисными средствами). Кроме того, антагонист рецептора IL-1 (IL-1Ra), растворимые рецепторы цитокинов, противовоспалительные цитокины, PPAR? и ингибиторы МАР-киназ являются новыми биологическими средствами, потенциально обладающими терапевтическими свойствами. Лечение артроза кистей ОА кистей ? заболевание с очень сильной генетической предрасположенностью. К сожалению, в настоящее время очень мало доказательных исследований в лечении ОА кистей. Заболевание традиционно рассматривают как относительно доброкачественный процесс, мало влияющий на функцию и без особых осложнений. В связи с этим методы лечения схожи с терапией ОА коленных и тазобедренных суставов: обучение пациентов, уменьшение механической нагрузки, локальная физио- и фармакотерапия (кремы/гели, капсаицин, НПВП), локальные инъекции и пероральные препараты (анальгетики, НПВП) (Karel Pavelka, Чехия). Традиционно используют парафин на узелки Гебердена и Бушара. В одном из немногих исследований, посвященных изучению эффективности хондроитина сульфата (принимавшегося на протяжении 3-х лет), была показана как симптоматическая, так и «структурная» эффективность препарата. В другом испытании показан позитивный эффект местного назначения полисульфатированых гликозаминогликанов. В лечении воспалительного (эрозивного) ОА используют различные препараты (гидроксихлорохин, кортикостероиды, метотрексат), однако их эффективность продемонстрирована только в неконтролируемых испытаниях. ОСТЕОПОРОЗ P.D.Delmas (Франция) привел результаты большого плацебо-контролируемого исследования эффективности кальция в сочетании с плацебо/ризендронатом 5 мг/сут в течение 3 лет у 2442 женщин после менопаузы. Было показано снижение резорбции кости и снижение риска переломов в группе больных, получавших сочетание кальция и ризендроната. P.Durez и соавт. (Бельгия?Германия?Чехия?Словакия?Австрия?США) сравнили эффективность монотерапии соединения фтора (остеоанаболик) и сочетания последнего с антирезорбтивным препаратом ралоксифеном 60мг/сут (с обязательным приемом кальция 1000 мг/сут, витамина D 500 ME/сут) на протяжении 18 месяцев соответственно у 300 и 296 женщин после менопаузы со сниженной костной массой. Показано достоверное уменьшение количества переломов и увеличение плотности кости у больных, получавших сочетание ралоксифена со фтором. СПОНДИЛОАРТРОПАТИИ Патогенез спондилоартритов остается неясен. У больных анкилозирующим спондилоартритом (АС) существуют свидетельства в пользу роли CD4+ и CD8+ клеток в поражении сакроилеального сочленения и энтезальных структур. Профиль Т-клеток смещен в сторону Тh2, или же наблюдался поврежденный Тh1-профиль. Патогенная роль свободных тяжелых цепей HLA-B27 доказана в эксперименте: начало и тяжесть артрита HLA-B27?трансгенных мышей, лишенных ?-2-микроглобулина, снижается при применении моноклональных антител HC10 против тяжелых цепей HLA-B27. P.Bowness и соавт. (Великобритания) показали, что у больных спондилоартритом экспрессируются тяжелые цепи HLA-B27 и рецепторы к ним на моноцитах, синовиальных клетках и в крови, что может иметь значение в патогенезе заболевания. В своем докладе M.Breban и соавт. (Франция) отметили, что уже хорошо известна роль HLA-B27, однако родственники первой степени родства имеют лишь 5-кратное увеличение риска заболеваемости спондилоартритами среди носителей HLA-B27. Из этого можно сделать вывод, что существуют и другие гены, вызывающие предрасположенность пациентов. Недавно показана роль при этих заболеваниях HLA-DR4 (независимо от связи с HLA-B27). Другими возможными генами (не из MHC-региона) могут быть полиморфизм CYP2D6-гена (при АС), ген CARD15/NOD2 (при болезни Крона). M.Rudwaleit и соавт. (Германия) продемонстрировали результаты исследования значимости клинических параметров в дифференциации воспалительных и невоспалительных болей в пояснице. У 197 пациентов было показано, что наибольшую ценность в дифференциальной диагностике имели (в порядке убывания):
Регрессионный анализ клинических параметров выявил наибольшее значение следующих параметров:
Указанные параметры предсказывали лучше АС (84%) и не связанные со спондилоартритом боли в пояснице (57,3%). Лечение спондилоартритов Рабочая Группа ASAS предложила оценивать лечение спондилоартритов противоревматическими препаратами по следующим доменам:
E.Collantes (Испания) отметил, что базисная терапия серонегативных спондилоартритов до сих пор не разработана, однако ситуация может измениться после опубликования результатов изучения эффективности в этой роли талидомида, памидроната и блокаторов TNF?. В настоящее время лечение спондилоартритов больше зависит от клинической картины болезни, чем от точного диагноза заболевания. Больных с поражением периферических суставов мониторируют подобно ревматоидному артриту (РА). При аксиальном типе поражения мониторинг проводят по стандартизованным критериям ASAS (5 доменов: физическая функция, боль, подвижность позвоночника, воспаление/скованность и общая оценка пациента). К сожалению, данные критерии не подходят для долговременного наблюдения за больными и испытаний препаратов. В пользу роли фактора некроза опухоли (TNF)-? при спондилоартритах свидетельствуют три главных аргумента:
В настоящее время чаще используются два основных анти-TNF?-препарата – инфликсимаб и этанерцепт. Этанерцепт захватывает также плазменный TNF?, а инфликсимаб – мембранный TNF?. В отличие от инфликсимаба, этанерцепт неэффективен при болезни Крона. Оба препарата «не работают» при язвенном колите, но эффективны при псориазе. Из нескольких открытых и рандомизированных контролируемых исследований ясно, что эти препараты эффективны при АС. Терапевтический ответ на лечение инфликсимабом перевешивает все препараты, изученные до настоящего времени. E.Kruithof и соавт. (Бельгия) в плацебо-контролируемом исследовании у 40 пациентов с серонегативным спондилоартритом изучили влияние инфликсимаба на гистологию ткани синовиальной оболочки коленного сустава. Было показано, что через 12 недель после начала лечения уменьшилась толщина оболочки, экспрессия VCAM-1 (но не ICAM-1), в подлежащих слоях снижалась клеточная инфильтрация CD3+лимфоцитами, нейтрофилами и CD68+макрофагами. Интересно, что не было отмечено подобной тенденции для CD20+В-клеток и CD38+ и CD138+плазматических клеток. На Конгрессе доложены результаты многоцентрового плацебо-контролируемого испытания этанерцепта (растворимые рецепторы TNF?) больным с активным АС (30 пациентов, средний возраст 35,6 года, средняя продолжительность заболевания ? 13 лет)(J.Brandt и соавт., Германия). Этанерцепт вводили подкожно по 25 мг 2 раза в неделю, общее время наблюдения за больными составило 30 недель. К 6-й неделе 50%-ное улучшение по критериям BASDAI наблюдалось у 57% пациентов против 6% в группе плацебо. Рецидив активности наступал через 3 недели после прекращения лечения. G.P.Geba и соавт. (США) в 3-месячном плацебо-контролируемом исследовании показали высокую эффективность нового ЦОГ-2 селективного ингибитора эторикоксиба в дозе 60-90мг/сут при хронической боли в пояснице. A.Boonen и соавт. (Нидерланды?Франция?Бельгия) оценили прямую стоимость лечения анкилозирующего спондилоартрита (АС) в 3-х странах Европы (Нидерланды, Франция и Бельгия) у 209 больных. Прямая среднегодовая стоимость составила 2640 Евро (27% ? госпитальное лечение, 13% ? физиотерапия, 12% ? лекарственные препараты, 8% ? плановые и 13% ? внеплановые посещения на дому). Стоимость визита к ревматологу и стоимость проведения процедур были выше в Бельгии, а стоимость препаратов ? во Франции. Лечение спондилоартритов (круглый стол) В рамках Конгресса прошел круглый стол, посвященный проблеме лечения спондилоартритов. В своем выступлении H.Zeidler (Германия) подчеркнул, что нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) остаются краеугольным камнем лекарственной терапии АС. Множество открытых плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют о том, что НПВП снимают боль, скованность и улучшают подвижность позвоночника. В большинстве исследований не было существенных отличий между различными препаратами, однако в некоторых показано, что индометацин и фенилбутазон были несколько эффективнее. Неизвестно, имеет ли преимущества постоянный прием лекарств над интермиттирующей терапией. Более того, влияние НПВП на процессы анкилозирования также не установлено, хотя в одном из ретроспективных исследований показана задержка оссификации поясничного отдела у больных АС, пролеченных фенилбутазоном. Ограниченная эффективность и плохая переносимость НПВП остаются важной проблемой лечения АС. Значительный интерес представляют продолжающиеся исследования селективных ЦОГ-ингибиторов. Так, при сравнении мелоксикама в дозах 15 мг или 22,5 мг и пироксикама 20 мг/сут в 12-тимесячном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что через 6 недель эффективность и переносимость существенно не отличались, однако через 1 год меньше больных были вынуждены прекратить прием препарата в группе принимавших мелоксикам 22,5 мг/сут (37% против 53% больных). При сравнении кратковременного эффекта целекоксиба (100 мг 2 раза в день в 6-недельном исследовании) с кетопрофеном 100 мг 2раза в сутки не получено существенных отличий в эффективности и переносимости между группами. В докладе J.Braun (Германия) рассмотрены новые аспекты лечения спондилоартритов. Базисной терапией АС остаются НПВП. Новые ЦОГ-2-специфические средства (мелоксикам и целекоксиб) эффективны в ослаблении боли при АС. Сульфасалазин, возможно, эффективен при раннем и активном АС, особенно при периферической форме болезни, и в предупреждении переднего увеита. Данные о метотрексате и других базисных препаратах ограничены. По результатам открытых исследований, памидронат и талидомид могут оказаться эффективными. В Германии для лечения тяжелого АС недавно одобрен хлорид радия-224, однако для окончательной оценки эффективности последнего нужны дополнительные исследования. СИСТЕМНАЯ КРАСНАЯ ВОЛЧАНКА (СКВ) В последние годы большое значение в патогенезе СКВ придают повышенному апоптозу или нарушенному клиренсу клеточных обломков. M.Herrmann и соавт. (Германия) при исследовании лимфоузлов больных СКВ установили, что апоптозные клетки аккумулируют в их герминативных центрах. Макрофаги, содержащие в себе ядра клеток апоптоза, обычно полностью отсутствуют у этих пациентов. Следовательно, внутриклеточные аутоантигены доступны созревающим В-клеткам, что может приводить к выживанию соматически мутированных аутореактивных В-клеток. В интересном исследовании L.Prokunina и соавт. (Швеция?Исландия?Норвегия?Мексика) идентифицирован локус SLEB2 в хромосоме 2q37.3 (LOD Z=6.03) в скандинавских семьях, имеющих несколько заболевших СКВ. При анализе полученных результатов выявлена связь аллели A PD1.3 с развитием СКВ и волчаночного нефрита. M.Gantes и соавт. (Испания) изучили влияние генотипа эстрогеновых рецепторов на клинические проявления СКВ. Показаны существенное отличие генотипа больных СКВ от генотипа здоровых лиц и возможную связь с кожными проявлениями страдания. Определена специфичность и чувствительность антител к гистону Н1 при СКВ и других ревматических заболеваниях (G.Schett и соавт., Австрия?Франция?США). Анти-Н1-антитела ? высокоспецифичный (более 98%) маркер СКВ, сравнимый по значению с антителами к ДНК. Чувствительность теста составила 45%. Позитивный тест свидетельствует о высокой активности болезни, а иммунодоминантный эпитоп располагается между аминокислотами 204 и 218. Клинические аспекты СКВ Антифосфолипидный синдром (J.Salmon и соавт., США) характеризуется рецидивирующими выкидышами, сосудистыми тромбозами и тромбоцитопенией при наличии антител к фосфолипидам (АФЛ-АТ). В недавних исследованиях показано, что неконтролируемая активация комплемента в плаценте ведет к смерти плода. В мышиных моделях антифосфолипидного синдрома (путем инъекции ингибитора конвертазы С3-компонента комплемента) блокада каскада комплемента предотвращает потерю плода и задержку роста. При этом дефицит С3-компонента комплемента в экстраэмбриональной ткани исчезает. У мышей с врожденным дефицитом С3 не наблюдали повреждения плода под влиянием АФЛ-АТ. АФЛ-АТ усиливают активацию эндотелия и индуцируют тромбозы. Таким образом, компоненты комплемента являются триггерами повреждения. По данным N.Sheli и соавт. (Великобритания), частота инфарктов миокарда почти в 50 раз выше при СКВ. Факторы коагуляции и воспаления могут играть роль в патогенезе атеросклероза каротидных артерий. Использование гидроксихлорохина имеет протективный эффект на развитие атеросклероза при СКВ. M.Heimburger и соавт. (Швеция) установили, что уровень растворимых молекул адгезии VCAM-1, ICAM-1 и Е-селектина повышается при многих воспалительных заболеваниях. Плазменный уровень sVCAM-1 и sICAM-1 повышался при активном пролиферативном люпус-нефрите и снижался после терапии кортикостероидами и внутривенной пульс-терапии циклофосфамидом. Плазменный уровень sVCAM-1 коррелировал с гистологическим индексом активности в почках. E.K.Svenungsson и соавт. (Швеция) показали, что уровень TNF? повышается при СКВ и сильно коррелирует с дислипопротеинемией. СКЛЕРОДЕРМИЯ И СВЯЗАННЫЕ С НЕЮ СИНДРОМЫ Механизмы чрезмерного образования экстрацеллюлярного матрикса при склеродермии остаются не ясны, однако предполагают, что в основе лежат:
Показано, что все характерные особенности системной склеродермии (ССД) могут быть объяснены аномальным оксидантным стрессом. Существуют непрямые свидетельства усиления образования свободных радикалов у таких больных. Моноциты при ССД выделяют повышенные количества О2- in vitro. В дальнейшем была предпринята попытка оценки роли NADPH-зависимой оксидазы, катализирующей продукцию О2-. И хотя последнее можно считать доказанным, пока не ясно, каким образом оксидантный стресс вызывает активацию фибробластов. Недавно установлено, что покоящиеся фибробласты больных ССД in vitro генерируют (в отсутствие стимуляторов) значительно большее количество внутриклеточных свободных радикалов, чем в норме. Эта продукция была подтверждена с помощью специально сконструированного сканирующего лазерного микроскопа. Обработка фибробластов больных ССД мембранопроницаемым антиоксидантом N-ацетил-L-цистеином ингибирует синтез последними ДНК. Свободные радикалы, кроме влияния на пролиферацию фибробластов, могут модулировать транскрипцию гена коллагена типа I. Итальянские исследователи показали, что активация Ha-Ras протеинов может быть центральным механизмом, с помощью которого оксидантный стресс ведет к активации фибробластов. Эти новые механизмы ССД, возможно, приведут к новым методам терапии этого заболевания. Альвеолиты при системной склеродермии В своем докладе, посвященном новым стратегиям в лечении альвеолитов при склеродермии, A.Akesson (Швеция) отметил, что легочные проявления являются самой частой причиной смерти больных с ССД. Лечение больных ССД с интерстициальным поражением легких иммуносупрессивными средствами (кортикостероиды, пеницилламин, хлорамбуцил и метотрексат) редко приводит к успеху. На доклинической стадии альвеолита у больных нет изменений на рентгенограммах, однако возможно диагностировать воспаление с помощью анализа клеток при бронхоальвеолярном лаваже или компьютерной томографии с высоким разрешением. Лечение циклофосфамидом больных, выявленных с помощью подобного обследования, стабилизирует и улучшает показатели легочных тестов. Легочная гипертензия может быть первым проявлением ССД или быть вторичной по отношению к интерстициальной болезни легких. Лечение гипертензии затруднительно из-за низкого ответа на легочные вазодилататоры, диуретики, антикоагулянты и кислород. Продолжительные внутривенные инфузии простациклина (эпопростенол, РGI2) и его аналога илопроста улучшали функциональную способность, уменьшали давление в легочной артерии и сосудистое легочное сопротивление. Легочная гемодинамика улучшалась также после лечения аэрозольной формой илопроста. В плазме крови, бронхоальвеолярной жидкости и легочной артерии повышены уровни эндотелина-1. Этот вазоконстрикторный пептид играет очень важную роль в патогенезе легочной гипертензии. Как известно, эндотелин-1 действует на 2 рецептора ? эндотелин-А и эндотелин-В рецепторы. Бозентан является антагонистом обоих рецепторов. В большом плацебо-контролируемом исследовании у 313 больных (47 из них ? с ССД) показано значительное улучшение по данным теста с 6-минутной ходьбой. Лечение бозентаном улучшало функциональную способность, сердечный индекс, снижало давление в легочной артерии и сосудистое легочное сопротивление. Очевидно, это направление является одним из самых перспективных в лечении данной патологии. Другой эндотелиальный медиатор – оксид азота (NO) ? ингибирует рост гладкомышечных клеток артерий, вазоконстрикцию и агрегацию тромбоцитов. Ингаляция низких доз NO приводит к выраженной селективной легочной вазодилатации. Длительная эффективность ингаляции NO не известна, хотя предварительные отчеты ободряют. Ингаляции NO и оральный силденафил действуют с помощью циклического гуанозинмонофосфата (сGMP). Силденафил повышает уровень сGMP путем торможения фосфодиэстеразы типа 5 ? энзима, гидролизирующего сGMP. Генерацию NO in vivo можно вызвать введением аргинина или субстратов цитруллина для генерации NO. Есть данные о том, что TGF-? мультифункциональный цитокин, тесно связанный с патогенезом ССД. TGF-? вызывает продукцию фибробластами соединительной ткани. Этот цитокин обнаруживают в повышенных количествах в пораженных тканях и плазме пациентов с ССД. В настоящее время в Европе проходит исследование эффективности человеческих моноклональных антител к TGF-? у больных с продолжительностью заболевания более 18 месяцев. Если, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение, поражение легких прогрессирует, альтернативой является трансплантация легких. При сравнении результатов трансплантации при ССД и первичном легочном фиброзе, не обнаружено значительных различий выживания больных ССД на протяжении 4-х лет (соответственно 76% против 69%). Последнее достижение в лечении этой патологии ? трансплантация стволовых клеток после глубокой иммуносупрессии у больных с плохим прогнозом. Однако результаты трансплантации у первых 41 пациента пока не выявили значительных изменений функции легких после трансплантации стволовых клеток. Новым горизонтам лечения легочной гипертензии был посвящен доклад С.Black (Великобритания). До недавнего времени лечение легочной гипертензии фокусировалось на назначении вазодилататоров (преимущественно блокаторов кальциевых каналов). К сожалению, лишь у небольшого количества больных эффективность сочеталась с переносимостью. В США Комиссия по контролю за пищевыми продуктами и лекарствами (FDA) одобрила применение при первичной легочной гипертензии и легочной гипертензии у больных ССД внутривенное введение PGI2 (эпопростенол ? Epoprostenol; Flolan). В Европе обычно используется стабилизированный простациклиновый аналог илопрост (кроме вазодилатирующих, обладает также антифиброзирующими свойствами). Эпопростенол оказывает ремоделирующее действие на сосудистую сеть легких. ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЕ МИОПАТИИ В своей лекции I.Lundberg (Швеция) отметил, что, на основании клинических и гистологических данных, миозиты можно классифицировать на полимиозит, дерматомиозит и миозит с включениями. Общий для них симптом ? слабость преимущественно в проксимальных мышцах и снижение выносливости. В патогенез вовлечены различные (в т.ч. иммунные) факторы. В мышцах наблюдается инфильтрация воспалительными клетками и во многих случаях ? синтез аутоантител. В большинстве (но не во всех) случаях воспалительные клетки представлены Т-клетками и макрофагами: при полимиозите и миозите с включениями ? CD8+, а при дерматомиозите ? CD4+ с периваскулярным расположением. Последние данные свидетельствуют о том, что другие механизмы (отличные от воспалительных клеток или клеточно-опосредованного повреждения мышечных волокон) могут вызывать клинические симптомы. Магнитно-резонансная спектроскопия обнаруживает нарушенный мышечный метаболизм со снижением уровня АТФ и фосфокреатина. К таким изменениям могут приводить нарушенная тканевая перфузия и гипоксия. Кроме того, при воспалительных миопатиях обнаруживают:
В исследованиях in vitro IL-1 и TNF-? оказывали негативный эффект на мышечный метаболизм. Таким образом, провоспалительные цитокины, хемокины и молекулы MHC I класса ? возможные мишени для будущей терапии. АРТРИТЫ, СВЯЗАННЫЕ С ИНФЕКЦИЕЙ Как известно, триггерами реактивных артритов являются хламидии, энтеробактерии, кампилобактерии, сальмонелла, шигелла и йерсиния. По данным, приведенным J.Kuipers (Германия), в странах Запада частота хламидийных артритов составляет 4,6/100 000, энтеробактер-индуцированных артритов ? 5/100 000. Лейкоцитарный антиген гистосовместимости HLA-B27 особенно часто ассоциирован с хроническими формами реактивных артритов и вовлечением позвоночника. Считают, что бактерии диссеминируют с моноцитами из экстраартикулярного очага первичной инфекции в суставы. При хламидийных артритах метаболически активная бактерия персистирует в воспаленном суставе. Макромолекулы энтеробактерий и (реже) бактериальная ДНК обнаруживаются интраартикулярно. Считают, что интраартикулярная персистенция индуцирует и поддерживает воспалительный процесс. Некоторые механизмы (такие как модифицированный бактериальный цикл, функциональное подавление или бактерий-индуцированный апоптоз Т-лимфоцитов) позволяют возбудителю персистировать, несмотря на иммунный ответ хозяина. Диагноз реактивных артритов базируется как на обнаружении иммунного ответа против возбудителя (серологические тесты), так на прямом подтверждении персистирования бактерии в месте «входа» или в суставе с помощью бактерий-специфической полимеразной цепной реакции (PCR). По данным I.Gjertsson и соавт. (Швеция?США), металлопротеиназа (ММР)-7 способствует деструкции суставов при септическом артрите, поскольку последняя была значительно меньше у мышей с врожденным дефицитом ММР-7. При лечении азитромицином хронического реактивного артрита в плацебо-контролируемом исследовании в течение 3 месяцев (n=48) наблюдалось уменьшение артралгии, отека суставов и продолжительности болезни, однако указанные изменения были недостоверны (Z.Gnjidic и соавт., Хорватия). Боррелиоз Лайма В лекции A.Krause (Германия) было отмечено, что в ранней стадии заболевания обычно наблюдают мигрирующую артралгию и преходящий артрит. При хроническом течении болезнь Лайма обычно проявляется интермиттирующим или хроническим моно/олигоартритом крупных (чаще коленных) суставов. Около 50% пациентов не отмечают в анамнезе укусы клещей или предшествующую мигрирующую эритему. Обычно артрит хорошо «отвечает» на антибиотикотерапию. Пероральная терапия может оказаться недостаточной, поэтому следует назначать цефтриаксон парентерально. Несмотря на эрадикацию спирохеты, пациенты могут продолжать страдать от артралгий или неспецифических симптомов еще многие месяцы. Хотя этиология болезни известна, патогенез артрита изучен не полностью. Многие случаи связаны с наличием возбудителя в пораженных суставах. Выделить Borrelia burgdorferi удается редко, однако PCR-детекция ДНК возбудителя в синовиальной жидкости или в синовиальной ткани положительна более чем у 80% нелеченных больных. Диссеминации микроорганизма способствуют связывание и активация плазминогена, активация MMP, связывание боррелии с молекулами адгезии. Патогенез артрита связан с индукцией Th1-иммунных реакций. Около 10% больных не отвечают на антибиотикотерапию. В настоящее время обсуждаются две не исключающие друг друга гипотезы: персистирование инфекции и индуцированная инфекцией иммунопатология. У резистентных больных ДНК боррелии обнаруживается в синовиальной ткани, но не в синовиальной жидкости. Спирохеты могут располагаться не только экстрацеллюлярно, но и в цитоплазме синовиальных клеток. По данным G.Wormser (США), в США проведены 4 проспективных плацебо-контролируемых исследования антибиотикопрофилактики боррелиоза Лайма, однако лишь в одно было включено достаточное количество пациентов для доказательства ее действенности. Эффективность однократного приема 200 мг доксициклина после недавнего укуса I.scapularis составила 87%. Около 75% больных с боррелиозом Лайма сразу не замечают укус, поэтому необходимо рассмотреть внедрение иммунопрофилактики для предупреждения (подобная стратегия была использована в США у лошадей после 1990 года). Эффективность адъювантной рекомбинантной вакцины после введения 3-х доз составила около 75%. Производство вакцины в США было прервано в феврале 2002г. из-за неудовлетворительного уровня продаж. Австрийский исследователь G.Stanek отметил, что в Европе боррелиоз вызывают по меньшей мере 3 микроорганизма ? B.afzelii, B.burgdorferi sensu stricto, B.garinii. Визуализация спирохет в темнополевом фазовоконтрастном микроскопе обычно невозможна, а культивация достигает уровня 60% в хороших лабораториях, однако требует много времени и имеет низкую чувствительность. PCR ? важный инструмент в детекции боррелий в коже, синовиальной, спинномозговой жидкости и плазме. Возможно применение непрямых методов путем выявления IgM и G к B.burgdorferi. Пограничные и позитивные результаты должны быть подтверждены методом иммуноблоттинга, который позволяет идентифицировать диагностически достоверные антитела. Детекция интратекальных антител позволяет определять соотношение цереброспинальных/сывороточных антител, что дает возможность выявлять антитела, продуцируемые интратекально при нейроборрелиозе. Однако антитела могут определяться годами после острой неврологической болезни. В лечении болезни Лайма чаще используют ?-лактамные антибиотики (пенициллины) и вторую или третью генерации цефалоспоринов, а также тетрациклины (доксициклин). При вовлечении центральной нервной системы применяют внутривенное введении цефтриаксона. ГИПЕРМОБИЛЬНОСТЬ СУСТАВОВ В своей лекции профессор R.Grahame (Великобритания) указал, что представления о гипермобильном синдроме постоянно изменяются в течение последнего десятилетия. Первоначальная концепция (гипермобильные суставы вызывают боль и напряжение, дислокацию и, в конце концов, ОА) устарела и должна быть отвергнута. Такие больные, кроме боли в гипермобильных суставах, страдают мультисистемными врожденными расстройствами соединительной ткани. Они имеют марфаноподобный внешний вид, тонкую эластичную кожу, тенденцию к остеопении, рубцы на коже и аутосомное доминантное наследование. 9-бальная шкала Бейтона, полезная при начальном скрининге, не может больше считаться «золотым стандартом» распознавания синдрома в клинической и эпидемиологической практике. Любые диагностические схемы должны брать во внимание мультисистемность поражений. Вовлечение малого количества суставов наблюдается чаще, чем множества суставов. В настоящее время можно использовать пересмотренные в 1998г. критерии Брайтона диагностики доброкачественного гипермобильного синдрома, опубликованные в июле 2000г. Важные новые сведения связаны с открытием нейрофизиологических нарушений вследствие хронической боли и усталости, суставных проприоцептивных нарушений, неэффективности локальной анестезии, дисавтономии, психологического дистресса, которые сочетаются с множеством мышечно-скелетных и висцеральных нарушений, снижающих качество жизни больных. По данным A.M.Nahir (Израиль), при доброкачественном гипермобильном синдроме нарушен ответ на лидокаин как в инъекциях, так и в топических кремах. Отмечается перестимуляция окончаний волокон ноцицепторов, что ведет к хронической боли в суставах и мышцах даже при отсутствии чрезмерных стимулов. Нарушения автономной нервной системы проявляются в ортостатическом, вагальном и симпатическом тестах. ФИБРОМИАЛГИЯ С 1984 г. гипериммуноглобулинемия D и периодическая лихорадка, представляющее собой аутосомное рецессивное заболевание, известно как голландский тип периодической лихорадки (T.L.T.h.A.Jansen и соавт., Нидерланды). Тип наследования свидетельствует о возможном существовании более мягкого синдрома в Нидерландах. В работе авторы представили подтверждение этой гипотезы. За период июль 1999 г. ? июль 2001 г. диагноз фибромиалгии был установлен у 400 больных. Из них у 13 женщин и 3 мужчин выявлена гипер-IgD. Из-за сопутствующей патологии 6 человек были исключены из анализа. У оставшихся 10 женщин отмечалась выраженная утомляемость (100%), начало заболевания в 13-29 лет, артралгии (80%), неэрозивные артриты (30%), энтезопатии (100%), субъективное ощущение гипертермии и периодический субфебрилитет. Таким образом, выявлена особая подгруппа пациентов с фибромиалгией. A.Gur и соавт. (Турция) изучили мозговой кровоток (с помощью однофотонной эмиссионной компьютерной томографии) и содержание цитокинов (IL-1?, IL-2r, IL-6 и IL-8) у больных с фибромиалгией. Показано значительное увеличение кровотока в области каудальных ядер, в мосту, некоторых зонах коры и увеличение уровней IL-8, IL2r. S.Morf и соавт. (Швейцария) продемонстрировали снижение количества капилляров у больных фибромиалгией с нарушением кровотока в них, причем не было выявлено существенных различий с ССД. ЛЕЧЕНИЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ТКАНЕЙ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ БОЛЕЗНЯХ (ОТ СТВОЛОВОЙ КЛЕТКИ К КОНСТРУИРОВАНИЮ ТКАНЕЙ) Об актуальности проблемы пересадки стволовых клеток говорил в своем выступлении N.Benvenisty (Израиль). Около 3000 пациентов умирают в США каждый день от болезней, которые потенциально можно излечить эмбриональными стволовыми клетками. Стволовые клетки растут в суспензии in vitro и индуцируют структуры, называемые эмбриональными тельцами. Последние состоят из 3-х слоев; некоторые из телец экспрессируют миокардиальные маркеры и ритмически пульсируют. Дифференциация стволовых клеток может управляться факторами роста. Возможна дифференцировка около дюжины клеточных типов. M.Brittberg и соавт. (Швеция) указали на существование в настоящее время 2-х подходов при трансплантации в ревматологии:
В свою очередь, при клеточной трансплантации пересадка клеток производится внутри матрикса (биологического или синтетического) или в суспензии. В 1987 г. впервые была проведена ортопедическая замена тканей с помощью трансплантации аутологичных хондроцитов, выращенных ex vivo. У 229 больных при наблюдении в течение 2-10 лет получены следующие результаты:
В последние годы повысился интерес к использованию стволовых клеток, дифференцированных из эмбриональных стволовых клеток in vitro. Однако пока неизвестно, могут ли тканевые или дифференцированные из стволовых эмбриональных клетки образовывать специфические ткани при трансплантации в место повреждения. Применение трансплантации стволовых клеток при различных ревматических болезнях По данным I.Gerber и соавт. (Швейцария), около 500 пациентам во всем мире была проведена трансплантация стволовых аутологичных клеток в течение последних 5 лет в связи с тяжелым аутоиммунным заболеванием. Из 420 зарегистрированных в базе данных EULAR/EBMT, 65 больных страдали склеродермией (преимущественно диффузной формой). Примерно у 70% больных отмечено улучшение кожных проявлений, тенденция к стабилизации легочных проявлений, даже если функциональное состояние значительно не менялось. В 1 случае из 5 при наличии поражения почек отмечено ухудшение, однако появления новых поражений почек не отмечено. Смертность в результате проведения процедуры составила 12,5%. В январе 2001г. начато исследование ASTIS, в которое планируется включить около 200 больных ССД. В группе исследования проводят мобилизацию стволовых клеток с внутривенным введением циклофосфамида (2х2 г/м2) и филграстима (10 мкг/кг/сут), лейкаферезом и селекцией CD34+стволовых клеток, кондиционирование с внутривенным введением циклофосфамида 200 мг/кг и последующей трансплантацией. В настоящее время рандомизированы 15 больных. Пока не зарегистрированы летальные исходы или исключение из лечения. При рефрактерном ревматоидном артрите (РА) пересадка аутологичных стволовых клеток используется с 1996г. К настоящему времени процедура проведена 73 больным в 16 центрах мира. 67% пациентов достигли ACR50 после трансплантации, отмечено значительное улучшение показателей качества жизни. Большинство пациентов вновь были переведены на прием базисного препарата в связи с персистирующим течением или рецидивом активности, однако контроль активности болезни достигнут у половины пациентов, в то время как до процедуры у всех больных лечение было неэффективным. Лишь 1 пациент умер от инфекционного осложнения. F.Hiepe и соавт. (Германия) представили интересное сообщение о результатах аутологичной трансплантации стволовых клеток у 5 больных с рефрактерной СКВ. 3 больных (10, 40, 45 месяцев после пересадки) остаются в полной ремиссии до настоящего времени. Один больной умер вследствие грибковой инфекции через 3 месяца. У одного больного рецидив активности болезни наступил через 18 месяцев. В настоящее время начинается исследование ASTIRA для оценки эффективности трансплантации стволовых клеток в сочетании с циклофосфамидом 4 г/м2 и современными базисными средствами (в том числе с биологическими препаратами ? блокаторами TNF). ЛИТЕРАТУРА
В.Н. Коваленко, А.М. Гнилорыбов II. Новое в патогенезе и лечении диффузных болезней соединительной ткани, спондилоартритов, артроза и некоторых других заболеваний. Новые направления в терапии ревматических болезней Резюме. В обзоре продолжено рассмотрение материалов III Конгресса Европейской Лиги борьбы с ревматизмом (Стокгольм, 12-15 июня 2002). Представлены результаты изучения патогенеза и эффективности лечения артрозов, остеопороза, спондилоартропатий, диффузных болезней соединительной ткани и некоторых других заболеваний. Обсуждаются эффективность трансплантации стволовых клеток при различных ревматических заболеваниях. В.М. Коваленко, А.М. Гнилорибов II. Новини у патогенезі і лікуванні дифузних захворювань сполучної тканини, спондилоартритів, артрозу і деяких інших хвороб. Нові напрямки у терапії ревматичних захворювань Резюме. У обзорі продовжено огляд матеріалів III Конгресу Європейської Ліги боротьби з ревматизмом (Стокгольм, 12-15 червня 2002). Наведені результати вивчення патогенезу і ефективності лікування артрозу, остеопорозу, спондилоартропатій, дифузних захворювань сполучної тканини та ін. Розглянута ефективність трансплантації стовбурових клітин при різних ревматичних хворобах. V.N.Kovalenko, A.M.Gnilorybov II. News in pathogenesis and treatment of diffuse diseases of connective tissue, spondiloarthropathy, osteoarthritis and some others. New tendencies in the treatment of the rheumatic diseases Summary. In this article analysis of the materials of III EULAR Congress (June 12-15 2002, Stockholm, Sweden) is continued. It is shown results of investigation of the pathogenesis and effectiveness of treatment of osteoarthritis, osteporosis, spondiloarthropathy, diffuse diseases of connective tissue and some others. Effectiveness of stem cells transplantation in some rheumatic diseases is analyzed. comments powered by Disqus |
|
