Некоторые тенденции развития ревматологии в начале XXI века (по материалам III Конгресса EULAR)

I. Иммунопатология и модели ревматических болезней. Ревматоидный артрит: клиника, диагностика и лечение

EULAR (Европейская Лига борьбы с ревматизмом) была организована в 1947 году 11-ю национальными Лигами европейских стран с целью поддержки исследований и мероприятий по предупреждению, изучению, лечению и реабилитации больных ревматическими заболеваниями. В настоящее время EULAR представляет собой паневропейскую организацию, в составе которой 40 научных обществ и 24 национальные организации. Начиная с 1983 года, под эгидой EULAR каждые 4 года проводились конгрессы и ежегодно симпозиумы. В связи с растущей популярностью последние в 2000 году были заменены ежегодными европейскими Конгрессами ревматологов.

В 2002 году с 12 по 15 июня в Стокгольме (Швеция) прошел 3-й Конгресс EULAR (1-й состоялся в Ницце, 2-й в Праге). Форум вышел за рамки европейского, поскольку в Стокгольм прибыли более 8400 делегатов из 92 стран мира (в т.ч. из Чили и Новой Зеландии).

Программа Конгресса была чрезвычайно обширна. Достаточно сказать, что количество приглашенных на Конгресс спикеров превышало 360, стендовых докладов 1100, в сборнике тезисов опубликовано 1819 работ. В рамках съезда прошли 21 сателлитный симпозиум, 9 семинаров, 5 обзорных сессий, 5 круглых столов, 5 сессий, посвященных разборам трудных случаев в клинической практике, а также 64 коммерческие выставки.

В рамках обзорной статьи невозможно перечислить все вопросы по лечению, диагностике ревматических заболеваний и связанные с ними новые фундаментальные исследования, которые обсуждались во время симпозиумов, семинаров и сателлитов. Поэтому мы попытаемся лишь в общих чертах отразить основные достижения ревматологии и результаты самых важных, с нашей точки зрения, научных исследований последних лет.

НОВОЕ В ИММУНОПАТОЛОГИИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Успех лечения ревматоидного артрита (РА) и серонегативных спондилоартропатий ингибиторами интерлейкина-1 (IL-1) и фактора некроза опухоли-a (TNF-a) стимулировал интерес к изучению роли других цитокинов. В своем докладе I.McInnes (Великобритания) отметил, что, согласно недавним исследованиям, что макрофагальные цитокины IL-15 и IL-18 могут активировать Т-лимфоциты, которые, в свою очередь, вновь активируют макрофаги (E.Lubberts и соавт., Нидерланды). Подавление активности IL-15 и IL-18 улучшает течение артрита в модели заболевания у грызунов. Показано также, что синовиальные Т-клетки экспрессируют IL-17, вызывающий повреждение хряща и кости путем активации фибробластов и остеокластов соответственно. Введение растворимых рецепторов к IL-17 при коллаген-индуцируемом артрите (CIA) значительно снижало рентгенологическую деструкцию суставов, хотя и не влияло на клинические проявления артрита. При этом уменьшалась экспрессия мРНК IL-1. Это свидетельствует о том, что IL-17  важный медиатор ключевых катаболических цитокинов при артритах.

Ранее было показано, что резистентность к адъювантному артриту возможна при наличии антител против белков теплового шока (HSP) с ММ 65 kD. Установлено, что эти антитела распознают небольшое количество эпитопов на поверхности бактерий и HSP-молекул млекопитающих. Вакцинация тремя из них приводит к продукции защитных антител, в связи с чем развивается резистентность к индукции болезни. E.Moallem и соавт. (Израиль) в своей работе изучили эффект антител против одного из протективных HSP-эпитопов антипептид-6 моноклональных антител на секрецию цитокинов макрофагами. Обнаружено, что антитела связывались с мононуклеарными клетками, индуцируя секрецию IL-10 и переключая иммунный ответ на противоспалительный путь. Авторы предполагают, что этот путь может оказаться перспективным в лечении РА.

Два близких друг другу РНК-связывающих протеина TIA-1 и TIAR вовлечены в посттранскрипционную регуляцию экспрессии TNF, связываясь с мРНК TNF (E.Jimenez-Boj и соавт., Австрия, США). При исследовании сывороток крови больных наиболее распространенными системными заболеваниями обнаружено, что аутоантитела к TIA-1 и TIAR часто встречаются при СКВ и ССД, но редко при РА.

Молодые исследователи A.Genin и M.Brunner (США) идентифицировали Т-клеточный усилитель транскрипции CD154, который является решающим регулятором роста В-лимфоцитов, их дифференциации и эффекторных функций путем взаимодействия с CD40 (CD40-лиганд).

По данным A.Tarakhovsky (США), взаимодействие В-клеток, несущих специфический клеточный рецепторный антиген (BCR), с аутоантигеном приводит к клональной делеции или функциональной инактивации и, как следствие, к развитию В-клеточной толерантности, что важно для предупреждения аутоиммунных болезней. С помощью мышей, дефицитных по различным компонентам BCR-зависимых сигнальных цепей, авторы выявили 2 сигнальных механизма, необходимые для развития В-клеточной толерантности. У мышей, дефицитных по src-семейству протеинкиназ (Blk, Fyn, Lyn), развивались агрессивные аутоиммунные реакции, появлялись анти-ДНК- и антиядерные антитела.

Более тонкий контроль негативной селекции аутореактивных В-клеток управляется протеинкиназой С-d, одним из компонентов BCR-опосредованной сигнальной цепи. Дефицит ее предупреждает В-клеточную толерантность и разрешает созревание и конечную дифференциацию аутореактивных В-клеток в присутствии антигена. Важность протеинкиназы С-d подчеркивается появлением аутореактивных анти-ДНК- и антиядерных антител у этих мышей.

NKT-клетки особая популяция клеток с характеристиками естественных киллеров и Т-клеток, характеризующаяся способностью к быстрой продукции IL-4 и интерферона-g (IFNg) после их активации. Предполагают, что их роль велика при аутоиммунных заболеваниях, поскольку количество NKT-клеток уменьшается при аутоиммунных заболеваниях у некоторых линий мышей, например, новозеландских, которые склонны к развитию волчаночноподобного заболевания (NXB x NZW)F1. В своей работе D.Daikh и O.T.M.Chan (США) изучили функциональные свойства и продукцию IL-4 и IFNg NKT-клетками в ответ на стимуляцию анти-CD3-антителами у мышей в возрасте 7-11 недель (т.е. до появления клинических проявлений болезни) in vitro. По сравнению с мышами «нормальных» линий, у исследуемых животных наблюдалось уменьшение IFNg-клеток и клеток, секретирующих IL-4.

АПОПТОЗ И МОДЕЛИ ВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПОРАЖЕНИЙ У ЖИВОТНЫХ

Продолжается активное исследование роли апоптоза при ревматических болезнях. Механизмам апоптоза была посвящена лекция P.Krammer (Германия). CD95 - член семейства рецепторов TNF - индуцирует апоптоз путем олигомеризации рецепторов. Рецептор и его лиганд важны для апоптоза Т-клеток, для подавления иммунного ответа и, вероятно, для развития Т-клеточной толерантности. Известно, что система CD95 играет важную роль в деструкции ткани печени. При гепатитах цитотоксические Т-лимфоциты могут через CD95-систему уничтожать инфицированные гепатоциты. При болезни Коновалова-Вильсона происходит стимуляция CD95-лиганда, что может способствовать развитию острой печеночной недостаточности.

Нарушение апоптоза - возможная причина избыточного накопления синовиальных клеток при РА. При сравнении больных с ранним (около 5 месяцев) и поздним (со средней продолжительностью 21 год) РА показано, что апоптоз значительно активнее у больных с поздним РА, в то время как экспрессия провоспалительных цитокинов (IL-1a, b, TNFg и IL-6) Т-клетками и макрофагами сильно не отличались (A.Irnel Catrina и соавт., Швеция). При раннем РА синовиальные макрофаги резистентны к апоптозу и экспрессируют высокий уровень FLIP (FLICE-подобный ингибиторный протеин). Вследствие естественного течения болезни или из-за применения базисной терапии апоптоз восстанавливается.

Молодые ученые из Южной Кореи W.Kim и соавт. представили результаты о влиянии биополимера PLGA (полилактат-ко-гликолевая кислота), использованного в качестве носителя для коллагена 2 типа (CII), при коллаген-индуцированном артрите (CIA). Биофизические свойства наночастиц PLGA были исследованы иммуногистохимически и электронномикроскопически в тесте высвобождения коллагена 2 типа. Животных с CIA скармливали комплексами PLGA-CII за 14 дней до иммунизации, а затем изучали их влияние на воспаление суставов. В исследовании in vitro показано, что CII очень медленно освобождается из комплекса PLGA-CII (более месяца). Множественные наночастицы PLGA-CII электронномикроскопически обнаруживали в пейеровых бляшках через 14 дней после введения. Однократное скармливание PLGA-CII, содержащим 40 мг коллагена, значительно снижало тяжесть артрита, уровень IgG-антител к CII, CII-специфическую пролиферацию Т-клеток. Комплекс PLGA-CII также подавлял активность CIA после начала заболевания. Кроме того, введение PLGA-CII повышает уровень экспрессии мРНК TGF-b в пейеровых бляшках и снижает экспрессию TNF-a в дренирующих лимфоузлах.

Таким образом, введение комплекса PLGA-CII приводит к развитию толерантности при оральном приеме, что открывает пути к новым терапевтическим стратегиям при РА.

Как известно, при некоторых аутоиммунных заболеваниях наблюдается Th1-эффекторов. A.Skapenko и соавт. (США-Германия) показали, что Th2-клетки могут быть генерированы из клеток-памяти путем активации CD28, что не зависит от стимуляции Т-клеточных рецепторов (TCR). Активация дифференциации Th2-клеток, опосредованная CD28, происходит посредством активации IL-4 и p38. Генерация Th2-эффекторов, не зависимая от TCR, может обеспечить контроль воспаления, связанного с доминированием Th1. Возможность такого пути лечения аутоиммунных процессов не исключается в будущем.

НОВОЕ В ПАТОГЕНЕЗЕ БОЛИ ПРИ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ЕЕ ЛЕЧЕНИИ

Классически считается, что ощущение боли - атрибут исключительно нейрональных цепей. Однако существуют иммунные механизмы подавления боли (в частности, опиоидные). Опиоидные пептиды продуцируются иммунными клетками и могут взаимодействовать с периферической нервной системой. Предварительное условие для проявления таких эффектов - воспаление, сопровождающееся гипералгезией. Опиоидные рецепторы присутствуют на периферических терминалях сенсорных нейронов и стимулированы при воспалении. Взаимодействие между этими рецепторами и опиоидными пептидами приводит к локальной анальгезии как у людей, так и у животных.

C.Stein (Германия) исследовал продукцию и выделение b-эндорфинов из иммунных клеток, а также механизмы, управляющие миграцией клеток, содержащих опиоиды, в поврежденные ткани. Эндорфины секретируются клетками с помощью кальций-зависимого механизма. В ранней стадии воспаления (до 6 часов) опиоиды содержатся в 50-70% клеток (преимущественно в нейтрофилах); в поздних стадиях (96 часов) - в основном в моноцитах и лимфоцитах. «Привлечение» этих клеток связано в основном с L- и Р-селектинами, CD18 и ICAM-1 (но не VLA-4). b-эндорфины активируют периферические опиоидные рецепторы и вызывают анальгезию путем ингибирования возбудимости сенсорных нервов и/или выделения нейропептидов, усиливающих возбуждение. Поскольку эти эффекты развиваются на периферии, не наблюдается центральных побочных эффектов опиоидов (дыхательной депрессии, дисфории или зависимости).

По мнению P.Brooks (Австралия), лечение боли требует мультидисциплинарного подхода.

Возможны следующие направления:

• обучение пациента и его семьи;
• когнитивно-поведенческие интервенции;
• фармакотерапия;
• нутрицевтики;
• упражнения и физические методы;
• хирургические вмешательства.

До сих пор бушуют дебаты по поводу предпочтения нестероидных противовоспалительных средств (НПВП) или парацетамола при остеоартрозе (ОА); однако, по мнению автора, большинство пациентов все же предпочитают НПВП.

R.Nisell (Швеция) на примере работы отделения ревматологии госпиталя Каролинска (Стокгольм) показал пользу создания специализированных клиник лечения ревматической боли. В этих клиниках проводили лечение больных, у которых боль была главной проблемой, и которым пытались индивидуализировать программы лечения. В результате уровень боли по визуальной аналоговой шкале (VAS) снизился с 68 до 55 мм, качество жизни (опросник SF36) повысилось с 28 до 32 (в анкете HAQ  показатель снизился с 1,3 до 1,0). Пациентам уточняли генез боли (ноцицептивная, нейрогенная и/или идиопатическая). Кроме ревматолога и альголога, в лечении больных принимали участие физиотерапевт, специалист по профессиональным заболеваниям и медсестра. Даже если не удавалось снизить уровень болевых ощущений, лечение помогало больным научиться справляться с нею, что повышало качество жизни таких пациентов.

РЕВМАТОИДНЫЙ АРТРИТ (РА)

Новое в патогенезе РА

В работе A.Toivanen и соавт. (Финляндия) показано, что кишечная флора может играть важную роль в патогенезе артрита. При анализе жирных кислот бактерий обнаружено, что кишечная флора при РА отличается от нормальной (в основном из-за анаэробных микроорганизмов). Бактерии, принадлежащие к группе Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas, у больных РА встречались в 2 раза реже, чем у здоровых (что подтверждает гипотезу о защитной роли Bacteroides по отношению к кишечной стенке). Клеточные стенки бактерий, выделенные из нормальной микрофлоры кишечника, могут индуцировать хронический артрит у экспериментальных животных. Эта способность связана с пептидогликанами стенок бактерий. Даже у здоровых мурамиковую кислоту, полученную из пептидов, обнаруживают в циркулирующих клетках крови.

J.Morel и соавт. (Франция-США) представили данные о том, что при РА IL-18 индуцирует экспрессию VCAM-1 на синовиальных фибробластах путем стимуляции ядерного фактора транскрипции kB (NFkB) и фосфоинозитид-3-киназы.

Важную роль в резорбции кости играют остеокласты (в образовании эрозий) при TNF-артритах. У мышей, лишенных остеокластов, полностью отсутствовали эрозии, несмотря на наличие довольно выраженного артрита (G.Schett и соавт., Австрия-Греция-США). Таким образом, хотя активность синовита и суставная деструкция связаны друг с другом, они все же являются разными процессами, а торможение дифференцировки остеокластов может предотвратить деструкцию.
Моноциты больных РА также могут играть важную роль в резорбции кости, прикрепляясь к минеральной поверхности и экспрессируя специфическую протонную помпу (v-АТФ-азу). По мнению W.Aicher и соавт. (ГерманияШвейцария), остеобласты и синовиальные фибробласты больных РА вырабатывают факторы, способствующие дифференцировке остеокластов. Кроме того, последние могут продуцировать протеазы и протоны, принимающие участие в рассасывании кости.

M.C.Blades и соавт. (Великобритания-Финляндия) изучили специфическую миграцию лимфоцитов в синовиальную оболочку и ткань лимфоузлов больных РА, пересаженные подкожно SCID-мышам. Было показано, что миграция лимфоцитов управлялась фактором-1 стромальных клеток (SDF-1), и в меньшей степени – TNF-α.

M.N.Lassere и соавт. (Австралия–Великобритания) в 2-хлетнем проспективном исследовании на 56 пациентах изучили предикторы суставного поражения (по данным магнитно-резонансного исследования). Образцы синовиальной оболочки получали из 3-х мест (супрапателярной сумки, соединения хряща и паннуса и медиального параменискального пространства) и оценивали гистологию по Руни, а также исследовали IL-1b, TNFα, IFNg, IL-10, IL-17, IL-16, и лиганд остеопротегерина (ОРGL). Базальный уровень синовиального IL-1b c OPGL, IL-10, вместе с cывороточным С-реактивным белком и ревматоидным фактором предсказывали 57% магнитно-резонансной прогрессии в течение 2-х лет. Такой уровень предсказания получен в ревматологии впервые. Любопытно, что данные гистологического исследования и артроскопия предсказывали МРТ-прогрессию только в 20% случаев, а TNFα вообще «выпадал» из большинства моделей предсказания.

L.Martinez и соавт. (Germany) предположили, что моноциты при РА могут иметь специфический профиль экспрессии генов даже до попадания в синовиальную оболочку. С этой целью сравнили моноциты, полученные в активной (при первом лейкаферезе) и неактивной (при 3-й процедуре лейкафереза) фазе заболевания путем изучения дифференциальной экспрессии генов. Показано, что гены «активных» моноцитов преимущественно представлены генами, вовлеченными в активацию и/или воспаление, в то время как гены «неактивных» моноцитов - так называемыми генами дифференциации. Пока не ясно, являются ли эти наборы генов специфическими для РА, или присутствуют при всех ревматических заболеваниях.

По данным D.Alexander и соавт. (Германия-Швейцария), в синовиальных фибробластах больных РА цинк-содержащий фактор транскрипции Еgr-1 экспрессируется в повышенных количествах. Метаболические последствия этого пока не известны. Авторы показали, что высокая экспрессия Egr-1 сильно коррелировала с высокой экспрессией а1 и а2 цепей коллагена типа 1 в синовиальных фибробластах людей и клетках человеческой фибросаркомы (НТ1080), инфицированных векторами экспрессии Egr-1. Сделан вывод, что экспрессия Egr-1 может способствовать усиленному фиброзу синовиальной ткани, наблюдаемому при РА.

E.Neumann и соавт. (Германия Швейцария) попытались исследовать, можно ли длительно культивировать синовиальные фибробласты больных РА без изменения экспрессии их генов. Авторы показали, что, начиная с 5-го пассажа фибробластов, начинается нарушение экспрессии генов. Это подтверждает гипотезу, согласно которой недостаточное подавление генов, отвечающих за подавление роста опухоли, ответственно за длительный агрессивный рост синовиальных фибробластов в суставах при РА.

N.Busso и соавт. (Франция Швейцария) продемонстрировали роль факторов системы гемостаза в патогенезе артритов. При антигениндуцированных артритах и CIA введение анкрода уменьшало интраартикулярные фибриновые депозиты, в результате чего снижалась степень фибрининдуцированного воспаления. У мышей, генетически дефицитных по фибриногену, значительно снижалось воспаление суставов и толщина синовиальной оболочки. Таким образом, факторы коагуляционного каскада непосредственно связаны с антигениндуцированным воспалением.

Эндокринная модуляция при РА

В своей лекции M.Cutolo (Италия) остановился на вопросах эндокринной регуляции при РА. Клинические симптомы РА характеризуются циркадными ритмами со скованностью и болью больше в утренние часы. Продукция провоспалительных цитокинов увеличена ночью и ранним утром, когда уровень кортизола низок. Существует положительная временная корреляция между уровнем IL-6 и АКТГ/кортизола, причем изменения уровней АКТГ и кортизола предшествуют IL-6 на 1 и 2 часа соответственно. Это подтверждается также влиянием физиологических доз кортизола на продукцию провоспалительных цитокинов.

Другая типичная характеристика РА - «неподобающе нормальная» секреция АКТГ и кортизола, а также значительно сниженная секреция адреналовых андрогенов.

3-хдневный пост при РА увеличивает концентрацию свободного и общего кортизола на 50% и 35% соответственно благодаря значительному увеличению ночной концентрации (особенно в 4-00, когда количество общего и свободного кортизола повышается на 170% и 260% соответственно по сравнению с режимом обычного питания). Между 20-00 и 8-00 количество общего и свободного кортизола увеличивалось на 72% и 99% соответственно. Эти результаты могут объяснить успешный ответ на лечение РА длительным голоданием.

Однако кортизол может оказаться не единственным гормоном, влияющим на цитокиновые ритмы. Другой кандидат - секрет шишковидной железы индоламин мелатонин, преимущественно «циркадный» гормон. Синтез его регулируется фотопериодом с максимумом в ночные часы. Очевидно, мелатонин имеет важные иммуностимулирующие свойства и может увеличивать продукцию провоспалительных цитокинов моноцитами и Т-клетками путем воздействия на специфические ядерные рецепторы.

Мелатонин способствует развитию CIA у мышей и стимулирует продукцию IL-12 и оксида азота (NO) синовиальными макрофагами больных РА. Недавно показано, что продукция мелатонина при РА повышается в начале ночи и ранним утром, причем концентрация была выше в синовиальной жидкости, чем в сыворотке крови. Таким образом, мелатонин может играть патогенную роль при РА и быть вовлеченным в циркадные ритмы клинических проявлений РА.
Назначение биологических препаратов при лечении РА нужно проводить с учетом циркадных ритмов биологических медиаторов для лучшего контроля клинических симптомов.

H.Forsblad и соавт. (ШвецияНорвегия) показали эффективность заместительной гормональной терапии у 88 женщин РА после менопаузы (получавших эстрадиол и норэтистерона ацетат с витамином D3 и кальцием в течение 2-х лет). По данным исследователей, заместительная гормональная терапия положительно влияла на воспаление, активность болезни (DAS28) и минеральную плотность костей, а также приводила к замедлению рентгенологической прогрессии. Эти эффекты могли быть опосредованы повышением костного анаболического фактора IGF-1 (инсулино-подобного фактора роста), известного своей способностью усиливать биологическую активность IL-6 (возможного остеокласт-стимулирующего цитокина), и подавлением растворимых рецепторов к IL-6 (sIL-6R).

Клиника и диагностика

Известно, что заболеваемость кардиоваскулярными заболеваниями и смертность из-за них при РА повышены. Ранее была обнаружена ускоренная атеросклеротическая прогрессия при РА. S.Wållberg Jonsson и соавт. (Швеция) исследовали различные факторы, которые могли повлиять на толщину интимы артерий и атеросклероз: демографические факторы, активность болезни, факторы риска атеросклероза, влияние фармакологических препаратов, наличие васкулита, уровень липидов, антилипидные антитела, иммунные комплексы, факторы гемостаза, гомоцистеин, цитокины и молекулы адгезии.

При обследовании 39 больных серопозитивным РА установлено, что атеросклеротические бляшки были связаны с возрастом начала заболевания, курением, толщиной интимы общей сонной артерии, уровнями холестерола и липидов низкой плотности, ICAM-1, Е-селектина и IL-2sRa. Продолжительность заболевания была тесно связана с «серьезными» атеросклеротическими бляшками. Прием метотрексата приводил к уменьшению толщины интимы.

N.G.Papadopoulos и соавт. (Греция) изучили влияние курения на течение раннего РА (429 женщин и 175 мужчин). Было показано, что у курильщиков было поражено достоверно большее количество суставов, отмечался более высокий уровень С-РП, чаще обнаруживались ревматоидные узелки и анемия.

По данным R.B.M.Landewe и соавт. (НидерландыФранцияДания)  уровень РФ и базальные (в начале лечения) рентгенологические изменения недостаточно хорошо предсказывают рентгенологическую прогрессию. В рамках исследованиях COBRA у 110 больных с ранним РА изучили взаимосвязь уровня С-терминальных фрагментов телопептидов коллагена типа 1 (СТХ-1) и типа 2 (СТХ-2) – новых специфических маркеров костной (СТХ-1) и хрящевой (СТХ-2) деградации. Высокие уровни СТХ-1 и СТХ-2 сильно коррелировали с рентгенологической прогрессией и не зависели от активности болезни и уровня РФ, особенно у больных, еще не имеющих рентгенологических проявлений. СТХ-1 и СТХ-2 оказались лучшими дискриминантными факторами, чем ревматоидный фактор (РФ), СОЭ и число Шарпа.

M.stergaard и соавт. (Дания) исследовали время появления эрозий суставов запястий при простой рентгенографии и при магнитно-резонансной томографии (МRI) у 10 больных РА на протяжении 5 лет. Показано, что большинство (77%) новых эрозий визуализировались на один и более лет раньше (медиана – 2 года) при MRI.

Новое в лечении РА

В докладе президента Конгресса Joachim R. Kalden (Германия) была подчеркнута важность проблемы лечения РА. В мире насчитывается около 63 миллионов пациентов. Около 50% больных теряют трудоспособность в течение первых 5 лет заболевания. У 75% пациентов эрозии развиваются в ранней стадии заболевания. По данным Desiree van der Heijde (Нидерланды), в течение 5 лет поражается примерно 30% суставов, в течение 20 лет болезни ~50%. Средняя прогрессия рентгенологических суставных изменений, оцененная по методу Шарпа-ван дер Хейде, составляет 7,2 ед/год.

Одна из первых сессий была посвящена проблеме раннего РА (т.е. РА первых трех месяцев от начала заболевания). В последние годы показано, что задержка лечения препаратами, модифицирующими течение страдания (так наз. базисными средствами) даже на несколько месяцев существенно ухудшает течение заболевания и его исход. По данным проф. F.C.Breedveld (Нидерланды), доложенным по результатам исследования в Центре ранних артритов (Early Arthritis Centre) в Лейдене, активность болезни у больных РА, начавших терапию базисными препаратами в течение первых 3-х месяцев после начала артрита, была значительно ниже по сравнению с теми, кому «базисное» лечение было начато позже (в течение 3-6 месяцев от начала страдания). Около 25% больных имели эрозии на рентгенограммах уже в первые 3 месяца болезни.

В своем докладе проф. Josef Smolen (Австрия) также отметил, что очень важно как можно раньше начать терапию модифицирующими средствами, проводя мониторинг эффективности, своевременно заменяя (при необходимости) базисные средства, в т.ч. назначая биологические препараты (ингибирующие эффекты цитокинов).

Это получило подтверждение в работе V.P.K.Nell и соавт. (Австрия), которые сравнили эффективность лечения базисными средствами 20 больных так наз. «очень ранним» (до 3-х мес) и «ранним» РА (в среднем 20 мес). Уже через 3 месяца выявлена значительная разница в эффекте лечения по клиническим и функциональным показателям (в т.ч. индексу активности болезни  DAS). Улучшение по критериям ACR20 наблюдалось у 70% «очень ранним» против 40%  с «ранним» РА. Достоверные рентгенологические отличия методом Ларсена отмечались к 36 месяцу наблюдения (при 12-тимесячном интервале рентгенологического исследования). Таким образом, существует «терапевтическое окно», в течение которого возможно эффективное лечение РА.

J.Smolen и соавт. (АвстрияГолландияСШАГерманияВеликобритания) представили результаты исследования наиболее эффективными модифицирующими препаратами больных с ранним РА, в лечении которых до этого момента не применялись базисные средства. Данные, изложенные в докладе, были получены в 2-х крупнейших плацебо-контролируемых двойных слепых многоцентровых исследованиях (MN301 и US301). Пациенты в исследовании MN301 в течение 6 месяцев принимали плацебо, сульфасалазин (2 г/сут) или новый иммуномодулирующий базисный препарат  ЛЕФЛУНОМИД (недавно зарегистрированным в Украине под названием АРАВА) (20 мг/сут), в исследовании US301  ЛЕФЛУНОМИД (20 мг/сут), метотрексат (7,5-15 мг/сут) или плацебо. В исследовании MN301 большее количество больных достигло 20%-ного улучшения (ACR20) при приеме ЛЕФЛУНОМИДА (62,9%), чем сульфасалазина (53,1%) (при приеме плацебо  27,8%). 50%-ное улучшение (ACR50) достигнуто соответственно у 45,7%, 38,8% и 22,2% больных. Прогностически еще более важные результаты получены при анализе прогрессии структурных нарушений, которые оценивали методом Шарпа (1,05 при приеме ЛЕФЛУНОМИДА, 1,09  сульфасалазина, 6,3  плацебо). Уровень С-реактивного протеина также более существенно снижался при приеме ЛЕФЛУНОМИДА (-2,53 мг/дл), чем при лечении сульфасалазином (-1,62 мг/дл) или плацебо (-0,1 мг/дл).

Аналогичные результаты получены в исследовании US301 (12 месяцев). Так, ACR20 было достигнуто при приеме ЛЕФЛУНОМИДА, метотрексата и плацебо соответственно у 58,7%, 46,5% и 12,5%, ACR50  34,8%, 23,3% и 0% пациентов. Прогрессия заболевания также более значительно тормозилась при назначении ЛЕФЛУНОМИДА (0,31 по методу Шарпа), чем при приеме метотрексата (0,72) или плацебо (3,33). Уровни С-реактивного протеина также более значительно снижались при использовании ЛЕФЛУНОМИДА или метотрексата (-0,95, -0,96 мг/дл), чем плацебо (0,16 мг/дл).

Таким образом, авторы делают вывод о большей активности ЛЕФЛУНОМИДА по сравнению с сульфасалазином и метотрексатом как в отношении выраженности воспалительного процесса, так и по влиянию препарата на торможение структурного повреждения суставов при раннем РА (даже через 6 месяцев).

Большой интерес вызвало сообщение P.Emery и соавт. (ВеликобританияСША), представивших анализ наблюдения за 40594 больными РА, принимающими базисную терапию ЛЕФЛУНОМИДОМ, метотрексатом, ЛЕФЛУНОМИДОМ в сочетании с метотрексатом, ЛЕФЛУНОМИДОМ в сочетании с другими базисными препаратами, или же метотрексатом в сочетании с другими базисными средствами. Период наблюдения составил от сентября 1998 г. до декабря 2000 г. Общее число побочных эффектов было значительно ниже при приеме ЛЕФЛУНОМИДА (10,06 на 100 пациенто-лет), чем при приеме метотрексата (16,23) или других медленно действующих противоревматических препаратов (16,93). Частота побочных эффектов при комбинированном приеме ЛЕФЛУНОМИДА с метотрексатом составила 4,58, с другими базисными препаратами  5,85; при назначении метотрексата с другими модифицирующими препаратами  6,96 на 100 пациенто-лет. Общая смертность в группе принимавших ЛЕФЛУНОМИД, составила 0,4%, метотрексат  1,1%, другие базисные препараты  1,8%.

Таким образом, на огромном материале (количество наблюдений пока не знает аналогов в ревматологии) показано, что прием ЛЕФЛУНОМИДА (АРАВА) в качестве монотерапии или в комбинации вызывал меньшее количество побочных эффектов, чем метотрексат или другие базисные препараты.

В интересной работе H.Bliddal и соавт. (Дания) на 26 больных РА в двойном слепом исследовании изучена эффективность внутрисуставного введения этанерцепта (антагонист рецепторов к TNF) (препарат вводили в лучезапястные, пястнофаланговые, межфаланговые, плюснефаланговые, локтевые или голеностопные суставы). У каждого пациента выбирали по 2 сустава (в один вводили исследуемый препарат, во второй  плацебо). Доза составила 2, 4 или 8 мг. Введение средства осуществляли под контролем ультразвукового исследования. В связи с тем, что на 2 и 4 мг не всегда была терапевтическая реакция, во второй части исследования вводили только по 8 мг. Авторы в заключение пришли к выводу, что внутрисуставное введение этанерцепта может быть альтернативой интраартикулярному введению стероидов. При введении препарата в крупные суставы, по-видимому, необходимо использовать дозу более 8 мг.

J.R.Peterson (США) изучил функцию печени при лечении у больных с сочетанием ревматоидного поражения суставов и вирусного гепатита С. Показано, что антагонисты TNF (этанерцепт и инфликсимаб) не нарушали функции печени и не влияли на выраженность вирусемии.

Теоретически применение ингибиторов TNF может приводить к учащению инфекционных осложнений, поэтому представляют интерес работы, посвященные анализу результатов подобной терапии. D.F.Sabath и соавт. (США) ознакомили медицинскую общественность с результатами влияния этанерцепта на частоту серьезных инфекций при РА. У больных, получающих препарат с 30 сентября 2001г. (117000 пациентов, 138000 пациенто-лет), частота серьезных инфекционных осложнений составила 4,1/100 пациенто-лет и была в основном связана со степенью нарушения функции суставов, сопутствующими заболеваниями и сопутствующей терапией.

В связи с высокой стоимостью препарата, A.Forster и соавт. (Швейцария) предприняли попытку титровать дозу и интервалы введения инфликсимаба. Авторы пришли к выводу, что это возможно при условии тщательного мониторирования активности по критериям DAS28. Доза инфликсимаба для пациентов в ремиссии (6 человек из 18) составила 3 мг/кг каждые 8 недель; для пациентов, у которых не удалось добиться ремиссии, дозу индивидуализировали с 5-й инфузии с постепенным повышением последней и частоты введения в зависимости от активности процесса. Благодаря такой тактике еще у 5 больных достигнута ремиссия между 24 и 42 неделями.

Доказана взаимосвязь между активностью воспаления при РА и остеопорозом. Цитокины (TNF, IL-6) вызывают привлечение остеокластов, что приводит к генерализованной потере костной массы (G.Haugeberg и соавт., НорвегияНидерландыВеликобритания). Новые мощные бифосфонаты (например, золедроновая кислота) могут снижать степень поражения путем подавления клеток, ответственных за эрозии суставов.

M.Vis и соавт. (Нидерланды) изучили ранние изменения плотности костной ткани при лечении больных РА инфликсимабом (68 больных, 6 недель). В результате лечения образование кости усиливалось (оценивали по уровню остеокальцина и аминотерминальных пропептидов коллагена I типа), а резорбция уменьшалась (по содержанию -изомеризированного С-терминального телопептида коллагена типа I).

В своем докладе R.Rau и соавт. (Германия–Нидерланды) изложили результаты лечения на протяжении 2,5 лет адалимумабом (D2E7) – первым «полностью человеческим» анти-TNF моноклональным антителом  в сочетании с метотрексатом (53 пациента, доза составила 1 мг/кг подкожно, обычно 2 раза в неделю). Завершили исследование 80% больных. Клиническое улучшение по критериям ACR50 достигнуто у 35%, ACR20 – у 59% больных.
J.M.Bathon и соавт. (СШАКанада) представили результаты наблюдений за больными, находящимися до этого в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании эффективности этанерцепта. 161 больной продолжили прием 25мг этанерцепта подкожно 2 раза в неделю. Через 1 год (3 года от начала исследования) 76% достигли АСR20, 23 пациентов не имели отечных, и 25%  болезненных суставов. Ежегодная рентгенологическая прогрессия замедлилась с 0,9 по Шарпу в первый год до 0,57 во второй и 0,37 – в третий год. Во время 1-го года лечения 50% больных снизили или прекратили прием кортикостероидов. Частота инфекций, потребовавших госпитализации, и опухолей не повысилась по сравнению с контролем (получавшим метотрексат).

В интересной работе D.W.McCarey и соавт. (Великобритания) показано подавление активности синовита симвастатином in vivo и in vitro. Симвастатин подавлял продукцию TNF макрофагами in vitro и IL-16  синовиоцитами. Введение симвастатина в дозе 40 мг/кг in vivo предупреждало развитие CIA. Более того, назначение препарата в той же дозе DBA/1-мышам с CIA значительно подавляло активность последнего.

Кардиопротективное действие статинов, по мнению K.Walsh (США), отчасти не зависит от снижения уровня липидов и связано с усилением продукции NO эндотелием. В последнее время в нескольких исследованиях показана связь между статинами и Akt-активацией в эндотелиальных клетках, играющей центральную роль в опосредовании ангиогенных клеточных ответов на сосудисто-эндотелиальный фактор роста (VEGF), ангиопоэтин-1 и др. цитокины. Низкие дозы статинов активируют eNOS-фосфорилирование и NO-продукцию, защищают эндотелиальные клетки от апоптоза и вызывают образование капилляроподобных структур в матриксе. В соответствии со своей Akt-активирующей функцией, статины усиливают ангиогенез у животных с моделями аутоиммунных заболеваний. Статины повышают мобилизацию клеток-прогениторов из костного мозга во вновь образующиеся сосуды. Статин-опосредованная активация эндотелия может модулировать рост кровеносных сосудов.

Как известно, нет четкой зависимости между клиникой НПВП-повреждений желудочно-кишечного тракта и их гастроскопическими проявлениями. Так, J.Mason, F.McKenna (Великобритания) на 338 больных, подвергнутых гастроскопии, продемонстрировали, что НПВП-индуцированные дуоденальные язвы и эзофагиты обычно вызывают боль в эпигастрии и изжогу, а язвы желудка протекают бессимптомно.

В ранее опубликованном исследовании VIGOR, сравнивающем эффективность приема нового селективного НПВП  рофекоксиба (50 мг) и неселективного НПВП  напроксена (100 мг), неожиданно было получено существенное снижение частоты сердечно-сосудистых тромбоэмболий у пациентов, принимавших напроксен. Многие исследователи после этого считают, что больные должны принимать регулярно неселективные НПВП из-за их потенциального кардиопротективного эффекта даже без аспирина. В связи с этим большой интерес вызвала работа E.Krishnan и соавт. (США), проанализировавших результаты проспективного наблюдения за 6148 пациентами с РА (33257 человеко-лет, постмаркетинговая программа ARAMIS). Из них 1416 принимали напроксен (4068 человеко-лет). Показано, что напроксен, как и другие НПВП, не имел какого-либо кардиопротективного эффекта у больных РА, не принимающих аспирин. Таким образом, напроксен неэффективен в предупреждении острых сердечно-сосудистых тромбозов и эмболий.

Хромосомный протеин HMGB1 (High Mobility Group Box chromosomal protein 1) «вездесущий» компонент хроматина, экспрессируемый всеми клетками млекопитающих. Он секретируется макрофагами в ответ на провоспалительные стимулы и пролонгирует воспаление путем повышения продукции провоспалительных цитокинов. HMGB1 состоит из 2-х различных ДНК-связывающих доменов  A-box домена (слабый агонист B-box-домена) и домена B-box (инициирующего синтез цитокинов). R.M.J.Kokkola и соавт. (ШвецияСША) показали, что A-box домен HMGB1 может снижать продукцию провоспалительных цитокинов, индуцированных доменом B-box in vitro. Терапия с использованием A-box улучшала течение CIA у мышей. Таким образом, HMGB1  возможная «цель» при лечении РА, а домен A-box может быть использован как антагонист продукции цитокинов, вызванной B-box.

H.P.Guler и соавт. (США) представили принципиально новую категорию терапевтических препаратов – так наз. «ловушки цитокинов» (cytokine traps). В молекуле этих препаратов одна рекомбинантная IgG Fc молекула содержит домены 2-х различных рецепторов для одного цитокина. Такой растворимый протеин напоминает мультикомпонентные рецепторы клеточной поверхности, в которых 2 компонента кооперативно связываются с цитокинами с очень высоким аффинитетом. Введение «ловушек цитокинов» приводит к блокированию цитокина in vivo и in vitro. «Ловушка» IL-1 содержит экстраклеточные домены рецептора типа 1 IL-1 и вспомогательный рецепторный протеин IL-1, и связывает как IL-1β, так и IL-1α с очень высокой аффинностью (константа диссоциации Кd=1-2 рМ).

В плацебо-контролируемом исследовании оценили безопасность, переносимость, фармакокинетику и предварительную эффективность «ловушки» IL-1 у 107 пациентов РА (у 25 – однократно, у 82 – многократно). Дозы колебались от 50 мкг/кг до 800 мкг/кг. Продолжительность лечения составила 6 недель. Препарат переносился хорошо, побочные эффекты были сравнимы с плацебо. Самым частым побочным эффектом было жжение в месте инъекции. Ни у одного из пациентов антитела к ловушке IL-1 не появлялись в течение 9 недель наблюдений. Наибольшее количество больных ответило улучшением по критериям ACR20 через 6 недель при дозе препарата 800 мкг/кг.

Как известно, IL-6  один из важных цитокинов при РА. Возможно, он является главным цитокином, ответственным за продукцию острофазовых реактантов. Повышенный уровень в крови и синовиальной жидкости коррелирует с активностью болезни. E.H.Choy и соавт. (Великобритания – Япония) у 45 больных с активным РА изучили эффективность и переносимость МRA – рекомбинантного человеческого моноклонального антитела к рецептору IL-6, который блокирует связывание IL-6 с его рецептором. Реакцию на препарат исследовали через 2 недели после однократной инъекции различных доз. Показано, что подавление IL-6 может улучшать симптомы при РА, а терапевтическая доза при однократном введении составила 5 мг/кг.

В настоящее время продолжается IIB фаза многоцентрового рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования по оценке безопасности и клинической эффективности 2-х различных доз нового препарата  СTLA4Ig. СTLA4Ig связывается с СD-80 и СD-86 рецепторами на антигенпрезентирующих клетках, предупреждая Т-клеточную пролиферацию и продукцию цитокинов. Препарат назначают внутривенно больным с активным РА, получающим метотрексат. Всего в исследовании находится 339 больных. Пациенты получают ежемесячные инфузии 2 и 10 мг/кг или плацебо на протяжении 6 мес. По данным J.P.Becker и соавт. (СШАБельгия), обе дозы продемонстрировали клиническую эффективность по сравнению с метотрексатом.

L.M.A.Jansen и соавт. (Нидерланды) проанализировали 556 больных с ранним РА. В течение последних лет (1993-1998гг.) отмечено снижение тяжести и активности раннего РА, в т.ч. по рентгенологическим данным, что авторы связывают с появлением так называемых «клиник раннего РА».

По мнению T.Pincus и T.Sokka (США), необходимо пересмотреть критерии включения больных РА в клинические испытания эффективности новых препаратов, поскольку большинство пациентов не подходит по общепринятым критериям включения в подобные исследования (6 или более отечных суставов по 28 суставному счету, 6 или более болезненных суставов, СОЭ ≥ 28 мм/час, утренняя скованность ≥ 45 минут, соответствие критериям РА Американского Колледжа Ревматологов  АКР). Кроме того, только 4,1% больных соответствуют критериям АКР для полной ремиссии.

Ювенильный артрит

N. Ruperto и соавт. (Италия) – в многонациональном рандомизированном испытании сравнили безопасность и эффективность средних (15 мг/м2/нед) и высоких (30 мг/м2/нед) доз метотрексата у детей с ювенильным идиопатическим артритом, которые не ответили на стандартную (12,5 мг/м2/нед) дозу препарата. Всего в исследование были включены 633 пациента. 6-месячная терапия средними дозами метотрексата приводила к значительному клиническому улучшению без повышения риска побочных эффектов. Назначение высоких доз МТХ не приводило к значительному дальнейшему увеличению количества больных, ответивших на лечение этим препаратом.

Хирургическое лечение РА

В своем докладе K.Schmidt (Германия) отметил, что за последние 10 лет новые базисные средства несколько снизили необходимость и проведении хирургических синовэктомий, однако не решили проблему полностью. Очевидно, ранняя агрессивная терапия может включать ранние синовэктомии, поскольку при резистентном артрите удаление пораженной синовии весьма эффективно (особенно при моно- и олигоартритах). Техника выполнения зависит от толщины пораженной синовиальной оболочки:

• при тонкой синовиальной оболочке  химический или лучевой синовиоортез;
• при пролиферативном гипертрофическом синовите  хирургическое лечение (лучше в ранней стадии и артроскопически).

Особенно важна синовэктомия при поражении плеча. Из-за изогнутых поверхностей локтевого сустава радикальная артроскопическая синовэктомия должна выполняться только в случае связочной нестабильности (т.е. в далеко зашедших стадиях  2-3 стадия по Larsen). В ранней стадии заболевания результаты сравнимы с синовиоортезом.

Артроскопическое лечение тазобедренного сустава производят редко, т.к. синовиальная оболочка не может быть удалена в достаточной степени. В то же время артроскопическая синовэктомия коленного сустава стала стандартной процедурой, поскольку ее результаты не хуже, чем при открытых операциях.

Из-за строения и связочного аппарата голеностопного сустава артроскопически можно достичь только передний отдел, в связи с чем процедуру проводят в основном при рецидивирующем синовите с дорзальным теносиновитом. В этих случаях выполняют артроскопическую синовэктомию переднего отдела и дорзальную теносиновэктомию через открытый доступ. В запущенных случаях с деструкцией голеностопного сустава артродез можно выполнить артроскопически.

Эндоскопия позволяет проводить не только лечение, но и диагностику характера поражения, причем современная аппаратура позволяет получать образцы синовиальной ткани даже из межфаланговых суставов (M.Schneider, Германия). Это особенно важно в ранней стадии артрита, поскольку сывороточные маркеры нередко неспецифичны, а рентгенологических изменений еще нет.

ЛИТЕРАТУРА

1. Aicher W., Pap T., Hummel K.M., Claus A., George M., Stein B., Muller-Ladner U., Pap G., Gay R., Gay S. Alternative pathways to bone and cartilage destruction. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):4
   Alexander D., Judex M., Meyringer R., Gay S., Muller-Ladner U., Aicher W.K. Transcription factor EGR-1 promotes synovial fibrosis by activation of type I collagen expression. Ibid.:58-59
2. Bathon J.M., Genovese M.C., Martin R.W., Fleischmann R.M., Keystone E.C., Spencer-Green G., Burge D.J. Etanercept (enbrel(r)) in early erosive rheumatoid arthritis (ERA trial): observations at 3 years. Ibid.:54-55
3. Becker J.P., Kremer J., Westhovens R., Leon M., Nuamah I. A phase IIB, multi-center, randomized, double-blind, placebo controlled study to evaluate the safety and clinical efficacy of two different doses of CTLA4IG administered intravenously to subjects with active rheumatoid arthritis. Ibid.:54
4. Blades M.C., Manzo A., Ingegnoli F., Taylor P.R., Panayi G.S., Irjala H., Jalkanen S., Haskard D.O., Perretti M., Pitzalis C. Stromal cell derived factor-1 (CXCL12) induces the migration of human cells into human lymph nodes transplanted into SCID mice. Ibid.:59
5. Bliddal H., Qvistgaard E., Terslev L., Savnik A., Holm C.C., Kristoffersen H., Danneskiold-Samsoe B., Torp-Pedersen S. Injection of etanercept into arthritic joints. II: Dose-response and efficacy. Ibid.:38
6. Breedveld F.C. Early arthritis clinic. Symposium: “Early Arthritis”, 12 June 2002, Stockholm, Sweden.
7. Brooks P. Conventional and unconventional treatment of inflammatory rheumatic pain. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):13
8. Busso N., Chobaz V., Herkenne C., Varisco P., So A. Activation of the coagulation pathway in rheumatoid arthritis: towards new therapeutic targets? Ibid.:18
9. Choy E.H., Isenberg D.A., Garrood T., Farrow S., Ioannou Y., Bird H., Cheung N., Williams B., Hazleman B., Price R., Kishimoto T., Panayi G.S. The effect of an anti-interleukin-6 (IL-6) receptor monoclonal antibody, MRA, in rheumatoid arthritis (RA). Ibid.:54
10. Cutolo M., Sulli A.A., Pizzorni C., Craviotto C., Tuccio M., Seriolo B. Neuroendocrine and clinical circadian rhythm in rheumatoid arthritis. Ibid.:10
    Daikh D., Chan O.T.M. Abnormal NKT cell function in NZB/NZW lupus-prone mice. Ibid.:8
11. Emery P., Cannon G., Holden W., Strand V., Schiff M. Results from a cohort of over 40,000 rheumatoid arthritis (RA) patients: adverse event (AE) profiles of leflunomide (Lef), methotrexate (Mtx) and other disease-modifying antirheumatic drugs (DMARDS). Ibid.:42
12. Forsblad H., Larsen A., Mattsson L., Waltbrand E., Kvist G., Mellstrom D., Saxne T., Ohlsson C., Nordborg E., Carlsten H. Beneficial effects of hormone replacement therapy in rheumatoid arthritis. Ibid.:45
13. Forster A., Fransen J., Langenegger T., Seitz M., Michel B.A. Aiming at remission when treating rheumatoid arthritis with infliximab in daily practice: titration of disease activity. Ibid.:41-42
14. Genin A., Brunner M. A novel GATA-regulated CD154 transcriptional
    enhancer. Ibid.:8
15. Guler H.P., Caldwell J.R., Fleischman R.M., Cohen S.B., Kivitz A.J., Levy R.M., Littlejohn T., McIlwain H., Offenberg H., Papadopoulos J., Stahl N. Weekly treatment with IL-1 trap is well tolerated and improves ACR criteria in patients with active rheumatoid arthritis. Ibid.:60
16. Haugeberg G., Lodder M.C., Lems W.F., Uhlig T., Orstavik R.E., Dijkmans B.A.C., Kvien T.K., Woolf A.D. BMD measured by radiogrammetry at the hand. A potential tool for detecting rheumatoid arthritis (RA) patients at high risk for fractures? Ibid.:50
17. Irnel Catrina A., Ulfgren A., Lindblad S., Grondal L., Klareskog L. Low levels of apoptosis and high FLIP expression in early rheumatoid arthritis synovium. Ibid.:45-46
18. Jansen L.M.A., Van der Horst-Bruinsma I.E., Visser H., Van Schaardenburg D., Lard L.R., Hazes J.M.W., Huizinga T.W.J., Dijkmans B.A.C. Decreased severity of early RA between 1993-1998. Ibid.:62
19. Jimenez-Boj E., Schett G., Kedersha N., Zimmermann C., Hoefler E.,
    Smolen J., Anderson P., Steiner G. Frequent occurrence of autoantibodies to the TNF-alpha translational regulators TIA-1 and TIAR in sera of patients with SLE and scleroderma. Ibid.:53
20. Kalden J. Chairmen’s opening remarks: Current treatment practices and importance of assessing benefit versus risk. Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. A satellite symposium “A new DMARD option for long-term treatment of rheumatoid arthritis: understanding the benefit and managing the risk”.
21. Krammer P. Mechanisms involved in apoptosis. . Annual European Congress of Rheumatology EULAR 2002. Stockholm, 12-15 June 2002. Ann.Rheum.Dis., 61 (suppl.1):9
22. Kim W., Min S., Kim J., Cho C., Kim H. Suppression Of Collagen Induced Arthritis By Single Administration Of Poly(Lactic-Co-Glycolic Acid) Nanoparticles Entrapping Type Ii Collagen: A Novel Therapeutic Strategy For Oral Tolerance Induction. Ibid.:9
23. Kokkola R.M.J., Sundberg E., Tracey K.J., Andersson U., Erlandsson Harris H. HMGB1-targeted therapy ameliorates collagen-induced arthritis in mice. Ibid.:47
24. Krishnan E., Bharathi Lingala V., Singh G. Naproxen does not reduce the risk of cardiovascular thromboembolic events in patients with rheumatoid arthritis not taking concomitant aspirin: results from a prospective observational cohort study of 6,149 patients with 33,257 person years of follow-up. Ibid.:55
25. Landewe R.B.M., Garnero P., Boers M., Verhoeven A., Linden van der S., Christgau S., Geusens P. Markers of bone-and cartilage degradation predict radiologic progression in early RA-patients still without visible radiologic damage. Ibid.:62
26. Lassere M.N., Farmer K., Portek I., Lee C., Shnier R., Bird P., Edmonds J., Kirkham B. Synovial cytokine mRNA predicts joint damage in RA: a 2 year prospective study. Ibid.:57
27. Lubberts E., Oppers B., Joosten L., Van den Bersselaar L., Van den Berg W. Blocking endogenous IL-17 during established murine collagen arthritis prevents bone destruction and downregulates synovial RANKL and IL-1 expression. Ibid.:35
28. Mason J., McKenna F. NSAID induced gastric ulceration does not cause dyspepsia. Ibid.:42
29. Martinez L., Hernandez M.M.H., Burmester G.G.R.B., Stuhlmuller B.B.S. Identification of gene activation patterns of monocytes in rheumatoid arthritis. Ibid.:58
30. McCarey D.W., Leung B.P., Prach M., Crilly A., Madhok R., Liew F.Y., Gracie J.A., Sattar N., McInnes I.B. Suppression of in vitro and in vivo parameters of inflammatory synovitis by simvastatin. Ibid.:42
31. McInnes I. Novel cytokines in inflammatory arthritis.  Ibid.:7
32. Moallem E., Ulmansky R., Fridlender Z.G., Antonovsky M., Samet D., Naparstek Y. Antibodies against AN HSP65 epitopes protect against autoimmune arthritis. Ibid.:53
33. Morel J., Combe B., Kumar P., Ruth J., Park C., Koch A.E. Interleukin-18 induced VCAM-1 expression on RA synovial fibroblasts via NFkB and PI3 kinase. Ibid.:36
34. Nell V.P.K., Machold K.P., Eberl G., Uffmann M., Stamm T., Smolen J.S. Benefit of very early referral and therapy with disease modifying antirheumatic drugs in patients with early rheumatoid arthritis. Ibid.:37
35. Neumann E., Judex M., Masuda K., Distler O., Schaumburger J., Kullmann F., Grifka J., Gay R.E., Schulmerich J., Gay S., Muller-Ladner U. Altered gene expression pattern in rheumatoid arthritis synovial fibroblasts after few culture passages. Ibid.:59
36. Nisell R. Usefulness of a specific rheumatic pain clinic. Ibid.:13
    Ostergaard M., Jensen K., Hansen M., Stoltenberg M., Szkudlarek M., Klarlund M., Pedersen-Zbinden B. New radiographic bone erosions in rheumatoid arthritis wrists are visible by MRI a median of 2 years earlier. Ibid.:60
37. Papadopoulos N.G., Alamanos Y., Voulgari P.V., Tsifetaki N., Drosos A.A. Influence of smoking at disease onset and outcome in early rheumatoid arthritis. Ibid.:63
38. Peterson J.R. Safety of TNF-alpha antagonists in patients with rheumatoid arthritis and chronic hepatitis C. Ibid.:38
39. Pincus T., Sokka T. Most patients with rheumatoid arthritis (RA) seen in a rheumatology clinic meet neither inclusion criteria for most recent clinical trials nor American College of Rheumatology criteria for remission. Ibid.:62-63
40. Rau R., Herborn G., Wassenberg S., Allaart C.F., Breedveld F.C., van Riel P., van de Putte L., Reindl C., Schattenkirchner M., Beck K., Kupper H. 2.5-year treatment results with adalimumab (D2E7), the first fully human anti-TNF monoclonal antibody, in combination with methotrexate in active rheumatoid arthritis. Ibid.:55
41. Ruperto N., Murray K.J., Gerloni V., Wulffraat N., De Oliveira S., Falcini F., Alessio M., Burgos-Vargas R., Corona F., Vesely R., Foster H., Davidson J., Zulian F., Asplin L., Baildam E., Dolezalova P., Walsh J., Buoncompagni A., Garcia-Consuegra J., Ozdogan H., Saurenmann R., Joos R., Calvo I., Alpigiani M.G., Machado C., Lahdenne P., Cortis E., Lepore L., Hall A., Kimura Y., Wouters C., Woo P., Martini A. A randomized trial of methotrexate in medium versus higher doses in children with juvenile idiopathic arthritis who failed on standard dose. Ibid.:60-61
42. Sabath D.F., Holman J., Wallis W.J., Burge D.J., Spencer-Green G., Viveash D., Gardiner M. Serious infection reports with etanercept (enbrel) therapy. Ibid.:38-39
    Schett G., Redlich K., Hayer S., Steiner G., Kollias G., Ricci R., David J., Dunstan C.R., Wagner E., Smolen J.S. The role of osteoclasts in bone resorption of TNF-mediated arthritis. Ibid.:4
43. Schmidt K. Endoscopic therapy of major rheumatoid joints. Ibid.:2-3
44. Schneider M. Endoscopic diagnosis of rheumatoid synovitis in small joints. Ibid.:2
45. Skapenko A., Lipsky P.E., Kalden J.R., Schulze-Koops H. Molecular Regulation of Human Th2 Cell Differentiation. Ibid.:9
46. Smolen J., Breedveld F., Strand V., Kalden J., Cohen S., Emery P. Efficacy of leflunomide in DMARD-native patients with early RA. Ibid.:166
47. Stein C. Immunogenic mechanisms of pain control. Ibid.:12
48. Tarakhovsky A. B cell signaling and tolerance. Ibid.:14
49. Toivanen A. Lessons from reactive arthritis. Ibid.:21
50. Van der Heijde D., Kalden J., Scott D., Smolen J., Strand V. Long-term evaluation of radiographic disease progression in patients with rheumatoid arthritis treated with leflunomide beyond 2 years. Ibid.:169-170
51. Vis M., Wolbink G.J., Soesbergen van R.M., Lodder M.C., Koning de M.H.M., Gast de G.M., v.d. Stadt R.J., Dijkmans B.A.C., Lems W.F. Early changes in bone metabolism in patients with rheumatoid arthritis treated with infliximab. Ibid.:51
52. Wallberg Jonsson S., Ohman M., Rantapaa-Dahlqvist S. Which factors are important for the progression of atherosclerosis in rheumatoid arthritis? Ibid.:46
    Walsh K. Statins as vascular protective agents. Ibid.:15

НЕКОТОРЫЕ ТЕНДЕНЦИИ РАЗВИТИЯ РЕВМАТОЛОГИИ В НАЧАЛЕ XXI ВЕКА (по материалам III Конгресса EULAR)
В.Н. Коваленко, А.М. Гнилорыбов

I. Иммунопатология и модели ревматических болезней. Ревматоидный артрит: клиника, диагностика и лечение

Резюме. В обзоре представлен анализ материалов III Конгресса Европейской Лиги борьбы с ревматизмом (EULAR), прошедшего в Стокгольме 12-15 июня 2002. Показаны новые механизмы воспаления и боли при различных ревматических заболевания, результаты изучения роли и механизмов апоптоза. Отражены исследования патогенетических особенностей воспаления и остеодеструкции при ревматоидном артрите и его модуляции (в т.ч. эндокринной). Продемонстрировано значение модифицирующих течение (базисных) и антицитокиновых препаратов, показана высокая эффективность новых базисных средств (например, лефлуномида).