Консультация ревматолога в Киеве — артроз, артрит, подагра. Запись по тел. +380 44 599-33-81
Заболевания Препараты Публикации

Нестероидные противовоспалительные препараты: проблемы безопасности

Яременко О.Б.
Рейтинг 
+2
+

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются эффективными средствами в симптоматическом лечении воспалительных и невоспалительных заболеваний суставов, скелетно-мышечных повреждений и представляют собой один из наиболее широко применяемых классов лекарств.

Во всем мире как минимум 30 миллионов человек ежедневно потребляют НПВП, причем в дальнейшем, по мере старения популяции, это число будет расти. Только в США ежегодно покупают НПВП более чем на 1 млрд. долларов, а во всем мире эта цифра составляет около 6 млрд. долларов. Несмотря на то, что эти препараты в большинстве случаев обеспечивают хороший обезболивающий и противовоспалительный эффект, их применение связано с определенным риском. Многочисленные и потенциально опасные побочные эффекты ограничивают применение НПВП у значительной части пациентов.

По современным представлениям, как противовоспалительные и анальгетические свойства НПВП, так и их побочные действия связаны главным образом с блокадой синтеза простагландинов вследствие угнетения активности циклооксигеназы (ЦОГ). Сравнительно недавние исследования показали, что существует как минимум два изофермента ЦОГ. ЦОГ-1 конституционально присутствует практически во всех органах и тканях, включая желудочно- кишечный тракт (ЖКТ), почки и тромбоциты. Ее активность повышается обычно не более, чем в 2-4 раза под влиянием многочисленных физиологических стимулов. В верхних отделах ЖКТ опосредованный ЦОГ-1 синтез простагландинов играет важную роль в поддержании целостности слизистой оболочки:

  • уменьшение секреции соляной кислоты;
  • стимуляция секреции слизи;
  • увеличение секреции бикарбонатов, что, в свою очередь, повышает градиент pH слизистой;
  • увеличение секреции фосфолипидов поверхностным эпителием, что увеличивает гидрофобность поверхностного слоя;
  • стимуляция пролиферации клеток и реэпителизации посредством усиления репликации ДНК;
  • поддержание нормального кровотока в слизистой.

Напротив, ЦОГ-2 в норме обнаруживается в незначительных количествах в большинстве тканей, но экспрессия этого изофермента резко возрастает в очагах воспаления. Медиаторы воспаления (фактор некроза опухоли, интерлейкин-1 и другие) увеличивают экспрессию ЦОГ-2 в активированных макрофагах и синовиоцитах в десятки раз.

Способность глюкокортикостероидов уменьшать экспрессию ЦОГ-2, но не ЦОГ-1, также свидетельствует о том, что ЦОГ-2 является индуцируемым в условиях воспаления ферментом. Взятые вместе, эти данные указывают на роль ЦОГ-2 в синтезе провоспалительных простаноидов. Локализация же и способы активации ЦОГ-1 дают основания считать эту изоформу фермента ответственной за широкий спектр рутинных физиологических функций простаноидов, включая защиту слизистой оболочки желудка, регуляцию почечного кровотока и сосудистый гомеостаз. (Необходимо, однако, отметить, что такая трактовка биологической роли ЦОГ-1 и ЦОГ-2, с учетом результатов последних исследований, является не совсем корректной, в известной мере упрощенной. В настоящее время уже известно, что в различных тканях наблюдается конституциональная экспрессия ЦОГ-2, более того, этот изофермент играет важную роль в обеспечении ряда нормальных физиологических функций). Традиционные НПВП ингибируют обе изоформы ЦОГ. С учетом этого постулируется, что терапевтическая активность НПВП обусловлена прежде всего угнетением ЦОГ-2, а угнетение ЦОГ-1 приводит к общеизвестным побочным эффектам, прежде всего гастроэнтерологическим. ЦОГ-1/ЦОГ-2 гипотеза послужила толчком к созданию нового класса препаратов – специфических ингибиторов ЦОГ-2, оказывающих такое же лечебное действие, как и обычные НПВП, но лишенных ЦОГ-1- опосредованных побочных эффектов. Первым представителем этой новой группы лекарственных средств является целекоксиб. Однако по ряду причин, прежде всего экономических, традиционные НПВП продолжают доминировать на фармацевтическом рынке. Поэтому лечебная практика сегодняшнего дня диктует необходимость иметь реальное представление о безопасности применения этих препаратов.

Спектр побочных действий НПВП достаточно широк и хорошо известен. Среди них особого внимания заслуживают те неблагоприятные эффекты, которые прямо или косвенно являются жизнеопасными - изменения со стороны ЖКТ, почек и тромбоцитарного гемостаза.

Наиболее частыми побочными эффектами традиционных НПВП со стороны почек являются транзиторная и обычно умеренно выраженная задержка жидкости и электролитов, а также острая ишемическая почечная недостаточность, которая может развиваться у пациентов с определенными факторами риска. Имеются также и другие почечные побочные эффекты НПВП, которые могут иметь клиническое значение, однако они развиваются реже и их связь с угнетением синтеза простагландинов находится под вопросом либо не доказана. К ним относятся интерстициальный нефрит, нефротический синдром и папиллонекроз. Последний в большинстве случаев связан с наличием других факторов риска: возраст, забо- левание почек, застойная сердечная недостаточность, одновременное применение диуретиков и злоупотребление анальгетиками. Также традиционные НПВП могут уменьшать эффект некоторых гипотензивных препаратов. Это означает, что, как минимум частично, гипотензивная активность этих препаратов опосредована простагландинами. Наи- более постоянно такой эффект НПВП наблюдается у больных, принимающих ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и диуретики. Хотя НПВП обычно вызывают небольшое повышение среднего АД, однако при этом недооцениваются индивидуальные его изменения. В то же время, по данным многих широкомасштабных исследований, стабильное повышение систолического АД на 3 мм рт. ст. может быть причиной увеличения частоты развития застойной сердечной недостаточности на 10-20%, риск инсульта повышается при этом на 15-20%, а риск развития стенокардии – на 12%. Эти данные подчеркивают важность адекватного контроля величин АД у пациентов, получающих НПВП.

Агрегация тромбоцитов и гемостаз в значительной мере зависят от способности тромбоцитов генерировать тромбоксан А2 (TxА2) из простагландина Н2, который синтезируется ЦОГ из арахидоновой кислоты. Так как в тромбоцитах отсутствует ЦОГ-2, весь синтез ТхА2 регулируется ЦОГ-1. Снижая активность ЦОГ-1 и тем самым ингибируя продукцию ТхА2 , традиционные НПВП ослабляют способность тромбоцитов к агрегации. Клинически это проявляется повышенной кровоточивостью. Хирургические и нехирургические исследования однозначно свидетельствуют, что применение аспирина или НПВП увеличивает время кровотечения и кровопотерю. В одной из работ продемонстрировано, что 42% пациентов старше 50 лет, поступивших по скорой помощи в связи со спонтанным носовым кровотечением, получали НПВП. Влияние аспирина на активность тромбоцитарной ЦОГ-1 необратимо; восстановление функции тромбоцитов в этом случае зависит от образования новых тромбоцитов. Напротив, влияние НПВП до некоторой степени обратимо, и в данном случае восстановление функции тромбоцитов определяется концентрацией препарата в плазме и его клиренсом. У здоровых лиц диклофенак и ибупрофен в среднетерапевтических дозах удлиняют время кровотечения по сравнению с плацебо в 1,7-2,2 раза, напроксен – в 6,4 раза. Значение этого факта наиболее очевидно для ЖКТ, где НПВП-ассоциированное повреждение слизистой оболочки в комбинации с антитромбоцитарным эффектом может существенно увеличивать риск ЖКК. Опасность неконтролируемого кровотечения особенно высока у больных, получающих антикоагулянтную терапию.

Основными же побочными эффектами НПВП, влияющими на продолжительность жизни больных и стоимость лечения, являются желудочно-кишечные осложнения. Общая характеристика медицинской и экономической значимости желудочно- кишечных побочных эффектов НПВП. Многие исследования показали, что НПВП являются причиной 3-4-кратного повышения частоты пептических изъязвлений с высоким риском развития язв желудка и двенадцатиперстной кишки. В США ежегодно около 1% госпитализаций составляют больные, принимающие НПВП, со смертностью около 0,2%. Не говоря уже об эрозивных поражениях, диспептических симптомах, встречающихся не менее чем у 30% пациентов, регулярно принимающих эти препараты. Указанные осложнения требуют прерывания лечения, дополнительного назначения противоязвенных медикаментов, проведения дополнительных исследований. В США затраты на НПВП-индуцированные гастропатии превышают 1 миллиард долларов в год. Подсчитано, что на каждый потраченный на НПВП доллар приходится еще один доллар, расходующийся на предупреждение развития побочных эффектов (Brooks P., 2001). В недавно опубликованном европейском фармакоэкономическом обзоре (Hunsche E. et al., 2001) приводятся еще более удручающие цифры: по самым заниженным оценкам, индекс ятрогенных затрат (отношение затрат на лечение индуцированных НПВП желудочно-кишечных осложнений к стоимости препарата) во Франции колеблется для различных НПВП от 1,36 (напроксен) до 2,12 (этодолак), в Великобритании - от 1,40 (напроксен) до 2,53 (ибупрофен). Только на лечение НПВП-индуцированных кровотечений в Великобритании ежегодно затрачивается 56 млн. долларов.

Несмотря на проводимые профилактические мероприятия, эта проблема приобретает все более угрожающие масштабы. Если по данным на 1991 год в США НПВП-индуцированные язвы, перфорации и кровотечения были причиной по меньшей мере 100000 госпитализаций и 10000 смертей в год, то к 1998-2000 году число ежегодных госпитализаций возросло до 200000-400000, а количество смертей – до 16500. Примечательно, что количество умерших от вызванных приемом НПВП желудочно-кишечных повреждений сопоставимо с цифрами смертности вследствие СПИДа (16685 человек), лейкозов (20197) и в 3-11 раз превышает смертность от рака шейки матки, бронхиальной астмы, лимфогранулематоза и других причин (Singh G., 2000).

Клиническая характеристика желудочно-кишечных побочных эффектов НПВП. Побочные эффекты со стороны ЖКТ целесообразно разделить на комплекс гастроинтестинальных расстройств (желудочно-кишечный дискомфорт) и гастродуоденальную язву как предшественник развития клинически значимых и жизнеугрожающих осложнений.

Желудочно-кишечный дискомфорт. Применение НПВП ассоциировано со множеством гастроинтестинальных симптомов, которые могут потребовать лечения независимо от наличия или отсутствия поражения гастродуоденальной слизистой. Наиболее часто наблюдаются такие жалобы, как жгучая боль в эпигастрии, изжога, тошнота и рвота; по выраженности они могут варьировать от незначительных до постоянных и весьма тяжелых. Реже встречаются диарея и запор. Персистирующие гастроинтестинальные симптомы развиваются приблизительно у 20-30% (по некоторым оценкам – до 50%) пациентов, при- нимающих НПВП. Важно подчеркнуть отсутствие строгого соответствия между наличием симптомов и поражением слизистой: так, у многих пациентов с наличием симптомов поражения ЖКТ язвы отсутствуют и наоборот, у лиц с эндоскопически выявляемой язвой нет никакой симптоматики. Примечательно, что у большинства больных серьезные желудочно-кишечные осложнения, обусловленные приемом НПВП, развиваются без предшествующих жалоб. Так, среди госпитализированных по поводу НПВП- индуцированных пептических язв 58% пациентов не имеют признаков предшествующей диспепсии, а развитие угрожающих жизни желудочно-кишечных осложнений не сопровождается никакими предупредительными симптомами в 81% случаев (Singh G. et al., 1996). Полагают, что это связано с анальгетическим действием НПВП и, нередко, профилактическим приемом антацидов и других противоязвенных препаратов, маскирующих клиническую симптоматику эрозивно-язвенных поражений.

Соотношение между язвами верхних отделов ЖКТ и их осложнениями. В среднем у 2- 4% пациентов, принимающих НПВП, ежегодно развиваются язвенные кровотечения и перфорация верхних отделов ЖКТ. То есть частота эндоскопически выявляемых язв у принимающих НПВП пациентов является намного большей, чем частота развития клинически значимых язвенных осложнений. По разным данным, частота НПВП- ассоциированных язв в 5-10 раз превышает частоту значимых язвенных осложнений. Хотя эндоскопически выявляемые язвы могут быть «немыми» и никогда не станут клинически значимыми, однако их обнаружение является достаточным критерием развития клинически значимых гастроинтестинальных осложнений.

Риск - факторы желудочно-кишечных осложнений. Для НПВП-индуцированных гастродуоденальных язв и их осложнений, таких, как кровотечение, перфорация и обструкция пилорического канала, идентифицировано множество факторов риска: женский пол, пожилой возраст, курение, заболевания сердечно-сосудистой системы, наличие и длительность РА, пептическая язва и ЖКК в анамнезе, длительность применения НПВП, доза НПВП, употребление кортикостероидов, связанная с артритом нетрудоспособность, одновременный прием антагонистов Н2-рецепторов / антацидов. Однако для большинства из них до сих пор не установлено, являются ли они факторами риска образования язвы сами по себе или факторами, провоцирующими развитие осложнений язвы у предрасположенных пациентов. Применяющиеся в последние годы методики расчета относительного риска осложнений при наличии и отсутствии различных предрасполагающих детерминант позволили установить, что главными независимыми предикторами образования язв и их серьезных осложнений являются возраст больного, доза и вид НПВП, длительность терапии и наличие язвы и ее осложнений в прошлом. Как видно из таблиц 1 и 3, риск серьезных желудочно-кишечных осложнений в пожилом и старческом возрасте возрастает примерно в 2 раза через каждые 10-15 лет жизни. Во многих более ранних работах была найдена повышенная частота поражения ЖКТ у женщин, однако результаты двух последних крупнейших исследований, приведенные в таблицах, не подтверждают эти данные.

Существует прямая зависимость между регулярностью приема НПВП и риском ЖКК (табл. 3). После прекращения лечения частота осложнений постепенно снижается, однако по меньшей мере в течение года она остается большей, чем до начала терапии (табл. 1, 2, 3). Несомненное неблагоприятное прогностическое значение имеет наличие язвенной болезни в прошлом, особенно требовавшей госпитализации в связи с осложнениями (табл. 2, 3). В последнем случае риск ЖКК возрастает почти в 20 раз. Очевидно, в связи с тем, что гастропротекторы обычно назначают пациентам с развившимся диспептическим синдромом, наличием других факторов риска или отягощенным по язве анамнезом, статистический анализ когортных исследований указывает на достоверное самостоятельное отрицательное значение факта проведения противоязвенной терапии (табл. 2). Профилактическое назначение обволакивающих и антисекреторных препаратов может затушевывать клинические проявления язвы, способствуя несвоевременному проведению эндоскопии и соответствующего более интенсивного лечения. Эти данные являются также косвенным свидетельством низкой эффективности гастропротекторов в профилактике НПВП- индуцированных серьезных желудочно-кишечных осложнений.

Роль инфицированности H. pylori остается до конца не установленной. Однако большинство исследователей полагают, что характер терапии является намного более важным фактором язвообразования, чем данный инфекционный агент.

В большом количестве масштабных проспективных эндоскопических исследований, длившихся от 1 месяца до 1 года, показано, что язвы верхних отделов ЖКТ развиваются с частотой 15-40% при употреблении таких широко распространенных НПВП, как диклофенак, напроксен, ибупрофен, пироксикам. В других крупных исследованиях установлено, что гастродуоденальные язвы при употреблении НПВП наблюдаются у 10-20% больных, что в 5-10 раз больше, чем в сравнимой по возрасту контрольной группе, подобранной из здоровых лиц.

В целом количество больных с язвенными поражениями ЖКТ по мере увеличения длительности терапии возрастает. Однако риск развития язвы максимален в течение первых 1-3 месяцев терапии; затем он сохраняется на постоянном уровне (табл. 4). В исследовании с применением серийных эндоскопий при сравнении лечения диклофенаком и диклофенаком в комбинации с мизопростолом кумулятивная частота развития язв быстро возрастала в течение первых 3-х месяцев терапии, в дальнейшем она была значительно меньшей. Так, кумулятивная частота развития язв у больных, принимавших диклофенак, составляла 23%, 26% и 31% за период времени 0-12, 0-24 и 0-52 недели соответственно. Фактически из всех больных с язвенным поражением в первые 3 месяца язва развилась у 74% пациентов по сравнению с только 26% за последующие 9 месяцев наблюдения и терапии. Результаты этого и других исследований позволяют сделать вывод, что риск язвообразования через 3 месяца терапии почти перестает увеличиваться. Или, говоря иначе, 3 месяца лечения являются достаточным сроком для определения потенциального риска образования язвы при применении данного конкретного препарата.

Что же касается пути приема НПВП, то, вопреки бытующему мнению, ректальное и внутримышечное применение препаратов не имеет достоверных преимуществ в плане безопасности перед пероральным. (Для внутримышечного пути введения расчет проводился отдельно без пироксикама и кеторолака в связи с тем, что эти наиболее ульцерогенные препараты в данном исследовании назначались в основном внутримышечно).

Сведения о гастродуоденальной токсичности различных НПВП довольно противоречивы, что связано с отсутствием унифицированной методики ее определения. Это видно из данных двух крупнейших мировых центров по контролю за побочными действиями лекарств, приведенных в таблицах 5 (MacDonald T.L. et al., 1997), 6 (Rodriguez G. et al., 1998), а также из таблицы 7 (Fries J.F. et al., 1996). По обобщенным опубликованным данным наиболее ульцерогенными из широко употребляемых НПВП можно считать индометацин и пироксикам. Риск желудочно-кишечных побочных эффектов значительно меньший при использовании ибупрофена, хотя это связывают с применением в клинической практике низких доз препарата. Интересно, что по суммарному индексу общей токсичности (учитывались клинические симптомы, лабораторные отклонения и вынужденные госпитализации) традиционные НПВП не отличаются от базисных препаратов, использующихся для лечения ревматоидного артрита (табл. 7). Частота осложнений со стороны ЖКТ прямо пропорционально зависит от дозы препарата, причем эта зависимость количественно более выражена для опасных для жизни язвенных осложнений. Умеренно селективные (преимущественные) ингибиторы ЦОГ-2 нимесулид и мелоксикам, к сожалению, не в полной мере оправдали возлагавшиеся на них надежды. Так, по данным исследования MELISSA, при лечении больных остеоартритом в течение одного месяца побочные эффекты встречались на фоне применения мелоксикама (7,5 мг/д; n=4628) в 27% случаев, ретардной формы диклофенака (100 мг/д; n=4685) – в 32%, в том числе желудочно- кишечные (без эндоскопического контроля) – соответственно в 13% и 19% случаев, язвы, перфорации и ЖКК развились соответственно у 5 и 7 больных. Как и для неселективных НПВП, гастродуоденальная токсичность мелоксикама является дозозависимой. Недавний (2001г.) мета-анализ 35 клинических исследований, охвативший 27039 пациентов, дал следующие результаты: частота ЖКК, перфорации и обструкции на 100 человеко-лет терапии составила для мелоксикама в дозе 7,5 мг – 0,3, 15 мг – 0,6, 22,5 мг – 1,0, 30 мг – 6,7, для диклофенака – 1,3, для пироксикама и напроксена – 1,7. Для сравнения: согласно результатов постмаркетинговых наблюдений за 10475 пациентами в Великобритании желудочно-кишечные осложнения (кровотечения и перфорации) развиваются с частотой 0,7 на 100 человеко-лет терапии при применении индометацина, 0,4 – набуметона, 0,5 – пироксикама. Можно утверждать, что не существует ни одного безопасного препарата, включая преимущественные ингибиторы ЦОГ-2.

Возможности уменьшения риска желудочно-кишечных осложнений. Предпринимавшиеся в этом направлении попытки предусматривали уменьшение дозы НПВП, замену препарата на менее токсичный НПВП, а также одновременное назначение гастропротекторных препаратов. Однако каждый из названных подходов имеет свои недостатки. Так, уменьшение дозы НПВП может снизить частоту побочных эффектов, но при этом также уменьшается и противовоспалительный эффект. Как было показано выше, сведения о существовании менее токсичных неселективных НПВП достаточно противоречивы, и различия в переносимости разных препаратов на практике обычны несущественны. Наконец, одновременное назначение гастропротекторных препаратов широко практикуется как для профилактики, так и для лечения индуцированной НПВП диспепсии. В качестве гастропротекторов наиболее часто применяются блокаторы Н2-ре- цепторов, ингибиторы протонной помпы (ИПП), анатациды/обволакивающие. Эти препараты достаточно часто оказываются эффективными при коррекции вызванной НПВП диспепсии. Однако Н2-блокаторы менее эффективны в плане предотвращения развития язв желудка (по сравнению с изъязвлениями 12-перстной кишки) и практически не уменьшают риск развития язвенных кровотечений и перфорации (табл. 8). Таким образом, с профилактической целью назначать Н2-блокаторы не следует. Для предотвращения язвенных поражений желудка и 12-перстной кишки, а также других серьезных осложнений терапии НПВП эффективным является назначение мизопростола (синтетического простагландина Е1). Однако этот препарат не уменьшает выраженность диспептических расстройств, более того, он сам способен вызывать диарею, что ограничивает его использование у ряда больных. Как видно из таблицы 8, близкую мизопростолу эффективность в плане профилактики язв и их осложнений демонстрируют ИПП, обладая также способностью снижать частоту развития гастроинтенстинального дискомфорта. Это выдвигает ИПП на лидирующие позиции среди препаратов подобного предназначения. Вместе с тем, и мизопростол, и ИПП дают ожидаемый результат лишь у части больных, а их назначение приводит к увеличению стоимости лечения.

Таким образом,

  • токсичность НПВП, прежде всего гастродуоденальная, представляет собой серьезную медицинскую и экономическую проблему;
  • в большинстве случаев отсутствует параллелизм между гастроинтестинальным дискомфортом и наличием язв и угрожающих жизни язвенных осложнений;
  • основными независимыми факторами риска серьезных поражений ЖКТ являются возраст больного, доза и вид НПВП, длительность терапии, наличие язвы и ее осложнений в анамнезе, а также прием противоязвенных препаратов;
  • проводить эндоскопию для оценки ульцерогенности конкретного препарата целесообразно в течение первых 1-3 месяцев приема НПВП, когда риск развития язвы максимален;
  • для профилактики язвенных поражений ЖКТ наиболее целесообразно применять мизопростол и ингибиторы протонной помпы, хотя эффективность их недостаточна;
  • необходимо использовать все возможности для отмены или перерывов в приеме НПВП, применения наименее токсичных препаратов и минимальных эффективных доз.

Добавлено 1 января 1970.Версия для печати

comments powered by Disqus