Ревматоидный артрит: современное состояние проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - хроническое системное заболевание соединительной ткани с прогрессирующим симметричным эрозивно-деструктивным поражением преимущественно периферических суставов и характерными внесуставными проявлениями.

РА является наиболее распространенной формой воспалительного заболевания суставов и поражает около 1% населения (в бывшем СССР - 0,8%, на Украине ?0,4%, в Европе и Северной Америке - 1-2%). Ежегодная заболеваемость составляет около 0,02%. Почти 90 % пациентов с агрессивной формой болезни становятся нетрудоспособными в пределах 20 лет и составляют 15-20% от общей когорты инвалидов. Заболевание может возникать в любом возрасте, хотя возрастной пик дебюта болезни приходится на пятое десятилетие (для женщин - 40,8, для мужчин - 44,6 года), то есть на наиболее продуктивный период жизни. У близких родственников больных РА развивается в 3-8% случаев. Соотношение женщин и мужчин - 3:1 (76% і 24%). Средняя продолжительность жизни больных РА на 10-15 лет меньше ожидаемой, а у пациентов с системными формами заболевания смертность на протяжении 5 лет превышает 50% и не отличается от таковой для больных с ІУ стадией лимфогранулематоза (для сравнения: при сахарном диабете ІІ типа продолжительность жизни уменьшается на 10 лет; при трехсосудистом коронарном стенозе через 5 лет умирают 30% больных). В США трудоспособные лица, болеющие РА, имеют ежегодный дефицит дохода 6,5 млрд. долларов по сравнению с лицами без артрита. Следовательно, с медицинской и социальной точки зрения РА является одним из наиболее важных терапевтических заболеваний.

До настоящего времени не идентифицирован конкретный этиологический фактор - такой, как антиген либо инфекционный агент, который был бы первичной причиной РА. Развитие заболевания обусловлено многими патогенетическими механизмами, взаимодействующими в генетически предрасположенном к возникновению РА организме. Болезнь может дебютировать после травм, стрессов, инфекционных заболеваний, переохлаждения, в период гормональной перестройки и т.п., однако это - лишь внешние разрешающие факторы, реализующие внутренние глубинные механизмы РА.

Многочисленные попытки доказать этиологическую роль инфекции, травм, климата, характера питания, стресса, метаболических агентов остались безуспешными. Хотя некоторые факты (семейная агрегация, преобладание женщин, резкое возрастание заболеваемости мужчин в возрасте после 60 лет, ремиссии болезни во время беременности и закономерное ее обострения после родов; снижение заболеваемости женщин, принимающих гормональные противозачаточные препараты; более редкая заболеваемость разведенных мужчин, незамужних женщин и женщин в возрасте старше 45 лет, которые не имеют детей; в 2 раза более частая заболеваемость мужчин с самым низким доходом) могут свидетельствовать об определенной роли генетических, эндокринных и средовых (социально-экономических и семейных) факторов. Важным доказательством генетической обусловленности особенностей иммунной реактивности у больных РА является частое выявление HLA-DR4 при позитивном по ревматоидному фактору (РФ) РА - в среднем в 50- 55% случаев (в популяции и при РФ-негативном РА - 20-25%).

Патогенез РА схематически может быть представлен следующим образом (см. рис. 1). После попадания в сустав некоего гипотетического экзогенного или эндогенного антигена он обрабатывается макрофагами и дендритными клетками и, находясь на их поверхности в связи с генами главного комплекса гистосовместимости (HLA-DR), презентируется Т- лимфоцитам CD4+. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов и других эффекторных клеток, непосредственно участвующих в разрушении суставного хряща и кости.

Цитокиновый каскад играет ключевую роль в развертывании инициированной Т- лимфоцитами цепи иммуновоспалительных реакций. Первыми, пусковыми цитокинами являются фактор некроза опухоли-? (ФНО-?) и интерлейкин-1 (ИЛ-1), которые продуцируются в основном активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами. ФНО-? и ИЛ-1 индуцируют выработку друг друга и обладают сходной биологической (провоспалительной) активностью. ИЛ-1, кроме собственного спектра действия, стимулирует продукцию серии провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый рецептор ФНО, растворимые антагонист и рецептор ИЛ-1 и др.) со смещением баланса в пользу первой группы. При этом каждый цитокин имеет перекрестную и синергическую активность с другими цитокинами своей серии. В результате в синовиальной оболочке преобладает потенциал провоспалительных цитокинов, ответственных за все последующие звенья патологического процесса: усиление ангиогенеза, экспрессию молекул адгезии на эндотелиальных клетках и хемотаксис мононуклеаров, повышение активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и продукцию простагландинов, экспрессию металлопротеиназ, высвобождение факторов комплемента, повышение функциональной активности нейтрофилов с образованием активных форм кислорода и высвобождением лизосомальных ферментов и т.д. Новообразованные сосуды и активированные синовиоциты формируют паннус, имеющий признаки опухолеподобного роста и пенетрирующий в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат. Важно отметить, что составляющий паннус клон неконтролируемо размножающихся, агрессивных синовиоцитов образуется сравнительно поздно – через несколько месяцев от начала заболевания. В основе его образования лежат вторичные генные мутации синовиоцитов, происходящие вследствие разрушительного влияния свободных радикалов, оксида азота и других генотоксических факторов микросреды воспаленного сустава на ДНК. Поэтому с практической точки зрения чрезвычайно важно понимать, что в патогенезе ранних стадий РА преобладающее значение имеет Т-клеточно-моноцито-макрофагальный механизм с цитокиновым каскадом, в то время как на поздних стадиях доминируют автономные неиммунные механизмы на основе взаимодействия генотипически измененных синовиоцитов с компонентами внеклеточного матрикса. Отсюда вытекает вывод о возможности и необходимости ранних терапевтических воздействий с целью приостановления патологического процесса на неинвазивной относительно хряща стадии. Своеобразный латентный период, необходимый для накопления мутаций синовиоцитов сверх некоей критической "нормы", и является "терапевтическим окном", в пределах которого должна быть начата базисная терапия РА, позволяющая рассчитывать на максимально возможное сохранение функциональных возможностей опорно-двигательного аппарата.

Вторая ветвь патогенеза РА – нарушения гуморального иммунитета. После представления обработанного макрофагами антигена В-лимфоцитам последние трансформируются в плазматические клетки, вырабатывающие антитела с последующим образованием иммунных комплексов, в том числе комплекса IgG-РФ. Активация В-клеток происходит также под влиянием ИЛ-1 и ИЛ-4. Причина образования РФ - аутоантител к Fc- фрагменту собственного измененного IgG до сих пор остается неясной. Наиболее вероятной представляется гипотеза о дефекте иммунокомпетентных клеток – нарушении толерантности к IgG, вызванном геном иммунного ответа, сцепленным с HLA-DR4. Если клеточно- опосредованные механизмы играют ведущую роль в поражении суставов, то гуморальные иммунные нарушения ответственны прежде всего за внесуставные проявления РА. Именно этим "разграничением полномочий" можно объяснить сравнительно высокую эффективность элиминационных процедур (плазмафереза) у больных с внесуставными проявлениями РА, в отличие от скромных результатов этой терапии при суставной форме заболевания.

Клинические проявления РА при типичном течении заболевания довольно характерны. В большинстве случаев (70%) заболевание начинается медленно, с постепенным развертыванием клинической симптоматики в течение нескольких месяцев или даже лет. Гораздо реже РА дебютирует подостро (15-20% больных) или остро (10-15%). В последнем случае пациент нередко может указать конкретный день, когда началось заболевание, и на протяжении нескольких недель (обычно в пределах одного месяца) развивается полиартикулярный процесс с высокой степенью клинической и лабораторной активности.

Суставной синдром характеризуется наличием утренней скованности длительностью более 30 минут, постоянной спонтанной болью в суставах, усиливающейся при любых движениях, с максимумом во второй половине ночи и утром. Не менее чем у 70% больных развивается симметричный полиартрит (вовлечение ?5 суставов) с поражением в дебюте заболевания чаще всего ІІ-ІІІ пястно-фаланговых, проксимальных межфаланговых, лучезапястных и плюснефаланговых суставов. У небольшой части больных (25%) довольно продолжительное время РА может протекать по типу олигоартрита (обычно – крупных или средних суставов) и очень редко – моноартрита. Диагностически важными клиническими особенностями являются отсутствие изменений цвета кожи над воспаленными суставами, развитие теносиновитов сгибателей или разгибателей (чаще) пальцев кистей и формирование со временем амиотрофий и типичных деформаций кистей, объединяемых понятием "ревматоидная кисть". Частота поражения различных суставов при РА следующая: пястно- фаланговые - 90-95%, лучезапястные - 80-90%, проксимальные межфаланговые - 65-90%, плюснефаланговые - 50-90%, коленные - 60-80%, голеностопные - 50-80%, плечевые - 50- 60%, локтевые, тазобедренные и суставы шейного отдела позвоночника (особенно СI - II ) - 40-50%, височно-нижнечелюстные - 20-30%.

Клинически и рентгенологически при РА практически никогда не поражаются дистальные межфаланговые суставы, крестцово-подвздошные сочленения и суставы торако- люмбального отдела позвоночника, в связи с чем их называют "суставами исключения РА". Вовлечение дистальных межфаланговых суставов в деформации пальцев по типу "лебединой шеи" и "пуговичной петли" не противоречит указанному определению, поскольку наблюдающиеся при этом контрактуры имеют мягкотканно-сухожильное происхождение, а не связаны с деструкцией суставных поверхностей.

Среди внесуставных проявлений РА наиболее часто встречаются ревматоидные узелки (25% больных), регионарная или генерализованная лимфаденопатия (25-30% больных) и амиотрофии / миозиты. При наличии генерализованного увеличения лимфатических узлов необходимо исключать особые варианты РА – синдром Фелти и синдром Стилла. Поскольку спленомегалия наблюдается при обоих синдромах, то решающее диагностическое значение имеют отклонения в общем анализе крови – лейкопения при синдроме Фелти и лейкоцитоз (?10 тыс/мм3 при количестве гранулоцитов ?80%) при синдроме Стилла. Для синдрома Стилла характерны также лихорадка ?39? длительностью ?1 недели и нестойкая эритематозная или полиморфная кожная сыпь.

Из других многочисленных внесуставных проявлений заболевания заслуживают упоминания два хуже всего диагностируемых клиницистами - дигитальный артериит и компрессионные нейропатии. Между тем дигитальный артериит (мелкие, обычно единичные темно-красные или коричнево-черные точечные некрозы по периметру ногтевого ложа) может быть единственным ранним признаком системного ревматоидного васкулита и является показанием для проведения более интенсивной терапии с плановым назначением глюкокортикостероидов (ГКС). Кроме того, его наличие требует внимательного анализа клинико-лабораторных данных с целью исключения системной красной волчанки, при которой этот симптом также встречается достаточно часто. Клиническое значение своевременной диагностики компрессионных нейропатий определяется тем, что, во-первых, они нередко являются одним из признаков дебюта РА, и, во-вторых, правильно проведенная инъекция пролонгированных ГКС, как правило, быстро купирует мучительную для больного симптоматику. Чаще других встречается синдром карпального канала, в основе которого лежит сдавление срединного нерва в запястном канале вследствие сужения его пространства на фоне воспаления общего сухожильного влагалища сгибателей пальцев. Больные жалуются на пощипывание и парестезии во ІІ, ІІІ и медиальной половине ІУ пальцев, а также боль и жжение, распространяющиеся на все предплечье, иногда до плеча. Синдром канала Гуйона проявляется аналогичной симптоматикой в области ІУ-У и локтевой поверхности ІІІ пальцев из-за сдавления локтевого нерва в месте его выхода над retinaculum flexorum у медиального края гороховидной кости. Редкой разновидностью компрессионных нейропатий при РА является Мортоновская метатарзалгия - сдавление межпальцевых нервов в области ІІ-ІІІ и ІІІ-ІУ пальцев стопы.

Лабораторные изменения при РА (анемия, повышение СОЭ и острофазовых белков, реже – тромбоцитоз) неспецифичны и свидетельствуют лишь о наличии и активности воспалительного процесса. Выявление в крови или синовиальной жидкости РФ ассоциируется с более тяжелым течением заболевания, однако значение самого факта обнаружения РФ для постановки диагноза не следует переоценивать. Достаточно сказать, что классический IgM-РФ выявляется почти у половины больных с инфекционным эндокардитом, у 30-35% больных с системной красной волчанкой и системной склеродермией, 20% больных с дерматомиозитом, узелковым полиартериитом и болезнью Бехтерева, 10-15% больных с псориатическим артритом, болезнью Рейтера, сифилисом, туберкулезом, саркоидозом, хроническим активным гепатитом, а также у 5-12% здоровых лиц старше 60 лет. Кроме того, частота выявления РФ существенно зависит от длительности заболевания.

Рентгенологические проявления РА хорошо известны. Необходимо лишь отметить, что для этого заболевания не характерны наличие периоститов и остеофитов, кальцификация хряща, мягких тканей и узелков. Классический рентгенологический симптом РА – краевые эрозии выявляется главным образом в мелких суставах и крайне редко – в крупных. Поэтому при постановке диагноза и определении рентген-стадии процесса объектом исследования должны быть кисти и стопы, но не крупные суставы, независимо от клинической выраженности их поражения. Рентгенография крупных суставов проводится главным образом для решения тактических лечебных вопросов. Вопреки бытующему мнению, первые эрозии появляются не в суставах кистей, а в суставах стоп (рис. 2 и 3), наиболее часто – в головке У плюсневой кости.

Лечение РА должно быть практически непрерывным и комплексным. Его компонентами являются: 1) системная медикаментозная терапия, 2) эфферентные методы (плазмаферез, энтеросорбция), 3) локальная терапия (внутрисуставные инъекции пролонгированных ГКС, мази и кремы на основе нестероидных противовоспалительных препаратов/НПВП/, компрессы на основе ДМСО), 4) физиотерапевтические методы, 5) ортопедическое лечение, 6) физическая и медико-социальная реабилитация, 7) санаторно- курортное лечение. За последние годы наиболее существенные изменения произошли в подходах к системной медикаментозной терапии. Она включает применение 4 групп препаратов: а) НПВП, б) модифицирующие течение болезни препараты (базисные), в) ГКС и г) биологические агенты. Такой класс препаратов, как иммуномодуляторы, исчез из ревматологической практики, поскольку не существует ни одного международного контролируемого исследования, в котором была бы доказана их эффективность.

По современной классификации НПВП подразделяются на три группы: неспецифические ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (все "старые" препараты типа диклофенака, индометацина, ибупрофена, пироксикама, напроксена), преимущественные ингибиторы ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид), специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб). Клиническая эффективность всех НПВП практически одинакова, хотя существует индивидуальная чувствительность к отдельным препаратам. Специфические ингибиторы ЦОГ-2 отличаются наилучшим профилем безопасности, в первую очередь в отношении язвенных поражений желудочно-кишечного тракта. При применении НПВП следует учитывать следующие положения:

• НПВП назначаются всем больным с активным РА.
• НПВП имеют анальгетический и противовоспалительный эффект, однако не изменяют течение заболевания и не предупреждают разрушение суставов.
• Анальгезирующий эффект НПВП наступает быстро (от 30 минут до нескольких часов), однако для уменьшения признаков воспаления и, следовательно, оценки эффективности препарата может понадобиться 1-2 недели.
• Следует избегать комбинации 2 или более НПВП, поскольку эффективность лечения остается неизменной, а риск возникновения побочных эффектов возрастает.
• Доза НПВП может быть уменьшена путем одновременного назначения парацетамола.

Как подчеркивалось при рассмотрении патогенеза РА, ключевым моментом в построении лечебной тактики является как можно более раннее начало базисной терапии. Поэтому быстрое развитие клинического эффекта – важнейшее преимущество лефлюномида, сульфасалазина и метотрексата, что и выдвигает их на лидирующие позиции среди других модифицирующих течение болезни препаратов. Пероральные препараты золота (ауранофин) не оправдали возлагавшихся на них надежд из-за длительного латентного периода действия и наличия, кроме свойственных кризанолу, еще и более частых гастроэнтерологических побочных эффектов. По причине низкой эффективности и высокой токсичности в настоящее время практически не применяется D-пеницилламин.

Современные требования к базисной терапии предусматривают выполнение следующих принципов:

• Базисные препараты необходимо назначать не позднее 3 месяцев с момента установления диагноза всем больным с активным РА, у которых, несмотря на лечение НПВП, прогрессирует или стойко сохраняется активный воспалительный процесс в суставах.
• Неэффективные на протяжении 1,5-3 мес. базисные препараты должны быть заменены или использована их комбинация и/или назначены низкие дозы ГКС. 6 месяцев – критический срок, не позднее которого должна быть подобрана действенная базисная терапия.
• Эффективные базисные препараты не отменяются, а используются в поддерживающей дозе неопределенно долго (до утраты эффективности или развития побочных действий). - Лучшим препаратом для начала базисной терапии при тяжелом течении РА, РФ- позитивности, наличии внесуставных проявлений является метотрексат. Решение о его неэффективности может быть принято только после ступенчатого повышения дозы до 20- 30 мг в неделю.
• Комбинации базисных препаратов (метотрексат+плаквенил; метотрексат+сульфасалазин; метотрексат+сульфасалазин+плаквенил; метотрексат+лефлюномид; препараты золота+плаквенил) используются при агрессивном течении РА, недостаточном эффекте (частичной реакции или рефрактерности) отдельных базисных препаратов.
• Слабые (делагил/плаквенил, пероральные препараты золота) и медленно действующие (делагил/плаквенил, парентеральные препараты золота) базисные препараты могут применяться в качестве монотерапии (без комбинации с метотрексатом, сульфасалазином, или ГКС-”мостика”) только при мало прогрессирующем течении РА, I степени активности.

При применении метотрексата можно снизить вероятность развития ряда побочных эффектов (стоматит, алопеция, миелосупрессия) путем одновременного приема фолиевой кислоты (1 мг/д). В связи с опасностью развития панцитопении недопустимо на фоне лечения метотрексатом назначать антифолатные препараты – например, бисептол.

Показаниями к плановому системному применению ГКС являются: 1) "терапия- мостик" (преднизолон ? 10 мг) - до получения эффекта от базисных препаратов с дальнейшей постепенной отменой ГКС; 2) рефрактерный РА - неэффективность или непереносимость НПВП и базисных препаратов; 3) наличие висцеритов, распространенных васкулитов; 4) псевдосептический вариант РА, синдромы Стилла и Фелти. В последних трех случаях может применяться пульс-терапия метилпреднизолоном.

Внедрение в практику раннего агрессивного лечения РА, в том числе комбинированной базисной терапии, повышает требования к адекватному контролю возникновения побочных эффектов.

В последние годы доказана высокая эффективность в лечении РА биологических агентов (антицитокиновая терапия), к которым относятся химерные моноклональные антитела к ФНО-?, рекомбинантные человеческие растворимые рецепторы ФНО-? и антагонисты рецепторов ИЛ-1. Эти препараты продемонстрировали способность замедлять рентгенологическую прогрессию РА, в связи с чем в ряде ведущих ревматологических клиник мира они отнесены к разряду базисных препаратов. Основным сдерживающим фактором широкого распространения биологических агентов является их высокая стоимость.