Эффективность Диклоната П при ревматоидном артрите

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) являются наиболее широко употребляемыми лекарственными средствами во всем мире. Они составляют около 5% всех назначаемых врачами медикаментов. К примеру, в США ежегодно выписывается более ста миллионов рецептов на НПВП, более 1,2% населения страны принимают эти препараты постоянно, а ежедневно потребляется более 50 миллионов таблеток аспирина [5].

Если не касаться кардиологических аспектов популярности аспирина, то столь высокая потребность населения в этих препаратах обусловлена их способностью купировать наиболее распространенные патологические симптомы – боль, повышение температуры и воспаление. Основными потребителями НПВП являются больные ревматическими заболеваниями, при которых достижение антифлогистивного и анальгетического эффектов представляет собой одну из главных терапевтических целей [6, 10].

Промышленный выпуск первого препарата этой группы – салициловой кислоты – был налажен еще в 1853 году, хотя широкое применение салицилатов (ацетилсалициловой кислоты) в клинической практике началось лишь в конце XIX века. За последние 40 лет список НПВП пополнился десятками новых представителей, различающихся не только по химической структуре, но и по выраженности антифлогистивного, антипиретического и анальгетического действия, частоте развития и спектру побочных реакций. При этом в основе как лечебных, так и нежелательных эффектов всех НПВП лежит угнетение циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента, инициирующего каскад превращений от арахидоновой кислоты до простагландинов и тромбоксанов. Вследствие этого предупреждается синтез простагландинов – прямых медиаторов воспаления, а также простагландинов, относящихся к другим классам и имеющих значение в разнообразных молекулярных гомеостатических реакциях. [1, 4].

В обширной и разнородной группе НПВП особое место принадлежит диклофенаку натрия. Этот препарат поступил в распоряжение клиницистов в 1977 году, почти одновременно с напроксеном и пироксикамом, и очень скоро завоевал себе репутацию лучшего представителя этой группы лекарственных средств. Многочисленные экспериментальные и клинические испытания показали, что диклофенак обладает мощной анальгетической активностью, оставляя позади себя такие известные препараты как индометацин, флюрбипрофен, анальгин, пироксикам, напроксен, в несколько раз превосходя по этому виду активности ибупрофен, фенилбутазон и аспирин [2, 11]. По противовоспалительной активности диклофенак уступает лишь индометацину, хотя первенство индометацина, к сожалению, нивелируется высокой частотой побочных реакций, что отодвигает его на резервные по сравнению с диклофенаком позиции [1, 4]. Клинически важной особенностью диклофенака натрия является быстрое наступление эффекта, что обусловлено достижением максимальной концентрации в крови через 10-30 минут после внутримышечного введения и через 0,5-2 часа после приема внутрь (в любых формах выпуска). Ранее значимым достоинством пироксикама и некоторых других долгоживущих НПВП (напроксен, фенилбутазон, сулиндак) считалась длительность действия, что позволяло больным принимать эти препараты 1-2 раза в день. Однако с появлением ретард- форм диклофенака это преимущество перестало быть существенным. Одна из фармакокинетических особенностей диклофенака натрия заключается в способности дольше и в более высоких концентрациях, чем в крови, находиться в синовиальной жидкости и синовиальной ткани. При этом, в отличие от аспирина, ибупрофена, фенилбутазона и индометацина, он не ингибирует биосинтез гликозаминогликанов в суставном хряще и, следовательно, не вызывает катаболических изменений в нем [3, 8].

Важнейшим преимуществом диклофенака является низкая частота вызываемых им побочных реакций [1-4]. По общему их количеству на миллион прописей НПВП диклофенак занимает третью (с конца) позицию, за ним – только флюрбипрофен и ибупрофен. Что же касается наиболее серьезного осложнения – НПВП–индуцированных гастропатий, в том числе кровотечений, то среди всех неселективных ингибиторов ЦОГ диклофенак по безопасности стоит на втором месте после ибупрофена; степень риска развития гастропатий при его приеме в 2-4 раза ниже по сравнению с напроксеном, индометацином, сулиндаком, пироксикамом и другими НПВП. Сходное положение занимает этот препарат и относительно других видов токсичности. Примечательно, что диклофенак является пока единственным НПВП, приём, которого допускается на всех этапах беременности, родов и при кормлении грудью. Сочетание высокой эффективности с благоприятным профилем побочных действий находит свое отражение в том, что, по сводным данным отечественных и зарубежных авторов, около 42% больных ревматоидным артритом (РА) отдают предпочтение именно диклофенаку. Это в 2,8-8,4 раза выше по сравнению с другими распространенными НПВП.

Необходимо отметить, что появление умеренно селективных ингибиторов ЦОГ-2 (мелоксикам, набуметон, нимесулид) практически не поколебало лидирующие позиции диклофенака натрия. При сопоставимой клинической эффективности преимущественных ингибиторов ЦОГ-2 и других НПВП, включая диклофенак, снижение частоты желудочно- кишечных поражений при лечении мелоксикамом, нимесулидом оказалось не столь значительным (около 30%), как ожидалось на основании полученных in vitro коэффициентов ингибирования ЦОГ-1/ЦОГ-2 [7, 9, 13, 14]. Предполагалось, что это связано с несоответствием угнетения двух изоформ ЦОГ in vitro и in vivo. Действительно, определение соотношения ЦОГ-1/ЦОГ-2 при условиях, максимально приближающихся к таковым в организме, показало, что величина этого соотношения для диклофенака является наилучшей среди всех неселективных НПВП и мало отличается от соответствующих величин для селективных ингибиторов ЦОГ-2 целекоксиба и нимесулида [12]. То есть с помощью новых методических подходов была подтверждена наибольшая среди "старых" высоко эффективных НПВП безопасность диклофенака натрия. Сравнение же этого препарата с селективными ингибиторами ЦОГ-2 по соотношению эффект/токсичность/цена позволяет заключить, что на сегодняшний день диклофенак натрия остается препаратом выбора в симптоматическом лечении хронических воспалительных ревматических заболеваний.

Нами была изучена эффективность разных лекарственных форм диклофенака натрия (Диклонат П, фирма «ПЛИВА», Хорватия) у 52 больных РА, находившихся на стационарном лечении в ревматологическом центре г. Киева. Среди обследованных было 39 женщин и 13 мужчин в возрасте от 22 до 64 лет (в среднем 44,9 года). Длительность заболевания составила 5 мес – 14лет (в среднем 4,3 года). Ревматоидный фактор в сыворотке крови (по латекс-тесту) определялся в патологическом титре у 29 больных (55,8%). У большинства обследованных – 30 человек – была установлена ІІ степень активности воспалительного процесса, у остальных – ІІІ. По выраженности рентгенологических изменений в суставах кистей и стоп преобладали больные со ІІ – ІІІ стадией процесса – 76,9%. В исследование не включали больных с язвенными поражениями желудочно-кишечного тракта, недостаточностью кровообращения выше 1 стадии по классификации Стражеско-Василенко, хронической почечной недостаточностью и бронхиальной астмой.

Диклонат П применялся в трех лекарственных формах: таблетки-ретард по 100 мг с медленно освобождающимся активным веществом, свечи по 50 мг и ампульный раствор, содержащий 75 мг препарата. Суточная доза диклоната П составляла 125 – 175 мг при сочетании различных лекарственных форм. Всем больным препарат назначался в два приема через 12 часов. 12 больных получали таблетку-ретард 100 мг утром и 75 мг внутримышечно вечером. У 22 больных сочетался прием таблетки-ретард утром и ректальной свечи 50 мг вечером. 18 больным, страдающим хроническим гастродуоденитом, диклонат П вводился утром внутримышечно в дозе 75 мг и вечером в виде ректальной свечи 50 мг.

Таблетированная форма препарата принималась через 10 – 15 мин после приема пищи. Продолжительность лечения составила 14 дней. При хорошем эффекте больные продолжали получать диклонат П до окончания пребывания в стационаре, при недостаточном лечебном действии или отсутствии эффекта препарат отменялся и назначались другие НПВП или глюкокортикостероиды. Более чем у половины больных диклонат П применялся на фоне приема базисных препаратов: метотрексата в дозе 7,5 мг в неделю – у 19 больных, метотрексата в сочетании с делагилом или плаквенилом – у 3 больных, сульфасалазина в суточной дозе 1- 1,5 г – у 3 больных, парентеральных препаратов золота – у 2 больных. Кроме того, 15 больных планово получали перорально низкие дозы глюкокортикостероидов – 5 – 12,5 мг в пересчете на преднизолон.

Исходно и в конце лечения оценивали следующие параметры: длительность утренней скованности (мин), болезненность суставов (баллы), количество воспаленных и болезненных суставов, объем движений в пораженных суставах. Для лабораторной оценки активности воспаления и контроля побочных действий определяли СОЭ, уровень С-реактивного белка, титр ревматоидного фактора, белковые фракции, уровень гемоглобина, число эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов, активность аминотрансфераз, щелочной фосфатазы, уровень креатинина и мочевины, общий анализ мочи. Изменения показателей после лечения считали существенными при их отклонениях не менее ?10% от исходного значения, для С- реактивного белка – не менее ?25%, не титра ревматоидного фактора – не менее одной ступени разведения.

Диклонат П оказывал у большинства больных выраженный анальгетический эффект (см. табл.). Боль в суставах уменьшилась у 35 (67%) больных, индекс Ричи снизился в среднем на 38,8% у 39 (75%) больных, число болезненных суставов уменьшилось на 34,1% у 34 (65,4%) больных. Более заметно препарат повлиял на утреннюю скованность, длительность которой сократилась в 76,9% случаев. При этом у 8 (15,4%) больных, среди которых преобладали пациенты со ІІ степенью активности и небольшим стажем РА (до 1 года), она полностью исчезла. Наряду с анальгетическим, диклонат П оказывал и противовоспалительное действие. Это проявлялось уменьшением числа воспаленных суставов у 36 (69,2%) больных, снижением СОЭ (в среднем на 11,8 мм/ч) у 15 (28,8%) больных, уровня С-реактивного белка у 17 (32,7%) больных, ?2 – глобулинов – у 13 (25%) больных. Титр ревматоидного фактора существенно не изменялся, а уровень гемоглобина в среднем по группе имел тенденцию к снижению (на 5,1%).

Интегральным результатом клинической эффективности диклоната П явилось увеличение объема движений в пораженных суставах, зарегистрированное у 28 (53,8%) обследованных. В целом положительная динамика хотя бы одной из трех составляющих оценки лечебного действия (болевые, воспалительные суставные индексы, лабораторные показатели активности процесса) имела место у 40 больных. У 10 больных каких-либо позитивных клинико-лабораторных изменений не выявлено, а состояние 2 пациентов за период лечения ухудшилось.

При раздельном анализе результативности лечения больных, получавших различные комбинации лекарственных форм препарата, оказалось, что наиболее часто положительный эффект достигался при утреннем приеме таблетки-ретард и вечерней инъекции диклоната П – у 83,3% больных по сравнению с 77,3% в случае комбинации таблетки и свечи и 72,2% - инъекции и свечи. При первом варианте комбинации длительность утренней скованности уменьшилась у 75%, а при последнем – лишь у половины обследованных. 8 из 18 больных, получавших инъекцию утром и свечу на ночь, отмечали возобновление или усиление артралгий в вечерние часы. Это, как и более низкая в целом эффективность лечения в данной группе, может быть связано не только с меньшей суточной дозой лекарства, но и с более быстрой элиминацией (по сравнению с таблеткой-ретард) препарата после внутримышечной инъекции. У больных, которые планово принимали глюкокортикостероиды, анальгетический эффект диклоната П был хорошо выражен, а противовоспалительное действие выявлялось в 1,6 раза реже, чем у остальных обследованных.

Во время лечения побочные реакции наблюдались у 5 больных: в 3 случаях – боли в животе и/или тошнота, в одном – головная боль, у одной больной зарегистрировано асимптоматичное повышение активности аминотрансфераз. Других отклонений со стороны биохимических показателей и анализов мочи на выявлено.

Таким образом, наши данные свидетельствуют о высокой эффективности диклоната П как анальгетического и антифлогистивного препарата и хорошей его переносимости. У больных с активным воспалительным процессом в суставах предпочтительнее комбинировать прием таблеток-ретард с внутримышечными инъекциями препарата.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дзяк Г.В., Викторов А.П., Гришина Е.И. Нестероидные противовоспалительные препараты. - К.: Морион, 1999. - 122 с.
2. Коваленко В.Н., Ангелуца П.А.. Викторов А.П. Клиническая фармакология и фармакотерапия в ревматологии. – К., 1995. – 504 с.
3. Сигидин Я.А. Ревматоидный артрит // Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М. Диффузные болезни соединительной ткани. – М.: Медицина, 1994. – С. 91-230.
4. Acute renal failure and glomerulopathy caused by nonsteroidal anty-inflammatory drugs / Shankel S.W., Johnson D.C., Clark P.S. et al. // Arch. Intern. Med. – 1992. – Vol. 152, N 5. – P. 986-990.
5. Balaa M.A. Nonsteroidal anty-inflammatory gastropathy: from theory to practice // Amer. J. Med. Sci. – 1991. – Vol. 301, N 4. – P. 272-276.
6. Brooks P. Recent advances: Rheumatology // Brit. Med. J. – 1998. – Vol. 316. – P. 1810 – 1812.
7. Distel M. Meloxicam. Clinical data on a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor // J. Clin. Rheumatol. – 1998. – Vol. 4. – P. S32-S39.
8. Effect of indomethacin on swelling, lymphocyte influx and cartilage proteoglycan depletion in experimental arthritis / E.R. Pettipher, B. Henderson, J.C.W. Edwards, G.A. Higgs // Ann. Rheum. Dis. - 1989. - Vol. 48, N 8. - P. 623-627.
9. Gastrointestinal tolerability of meloxicam compared to diclofenac in osteoarthritis patients / Hawkey C., Kahan A., Steinbruck K. et al. // Brit. J. Rheumatol. – 1998. – Vol. 37, N 9. – P. 937-945.
10. Matteson E.L. Current treatment strategies for rheumatoid arthritis // Mayo Clin. Proc. – 2000. – Vol. 75, N 1. - P. 69-74.
11. McQuay H.J., Justins D., Moore R.A. Treating acute pain in hospital // Brit. Med. J. – 1997. – Vol. 314. – P. 1531-1535.
12. Nonsteroid drug selectivities for cyclooxigenase-1 rather then cyclooxigenase-2 are associated with human gastrointestinal toxity: a full in vitro analysis / Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. et al. // Proc. Natl. acad. Sci. USA. – 1999. – Vol. 96. – P. 7563-7568.
13. Rabasseda X. Nimesulide: A selective cyclooxygenase-2 inhibitor antiinflammatory drug // Drugs Today.-1996.-Vol. 32. - P. 365-384.
14. Wolf M.M., Lichtenstein D.R., Singh G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal antiinflammatory drugs // N. Engl. J. Med. – 1999. – Vol. 340. – P. 1888-1899.

THE EFFICIENCY OF DICLONAT P IN RHEUMATOID ARTHRITIS
O.B. Yaremenko, S.H. Ter-Vartanyan, A.V. Harchenko, N.V. Shebeko

Summary

The efficiency of the various medicinal forms diclofenac natrium (Diclonat P, "PLIVA") at 52 rheumatoid arthritis patients with mild and high degree of activity inflammatory process is investigated. After 14-day's treatment positive dynamics subjective and objective arthritic indexes is registered at 53,8-76,9 % of the patients. The laboratory parameters of inflammation activity were reduced no more than at third of patients. Most frequently (83,3 % of the patients) positive effect received with reception of a combination 100 mg a tablet -retard in the morning + i/m injection 75 mg of a preparation in the evening, most rare (72,2 %) with a combination i/m injection 75 mg of a preparation in the morning + suppositorium 50 mg in the evening. Serious by-effects, which have forced to cancel a preparation, have not registered. Key words: rheumatoid arthritis, treatment, diclonat P.