Некоторые вопросы лечения ревматоидного артрита с сопутствующим хроническим гепатитом В или С

1. Как правильно «построить» лечение пациента с активным ревматоидным артритом на фоне вирусного гепатита С или В, если артрит не чувствителен к традиционной терапии и требует назначения иммунобиологических препаратов?

Лечение пациентов с ревматоидным артритом и сопутствующими заболеваниями — постоянная задача для ревматологов и врачей других специальностей, причем возможности специалистов с каждым годом непрерывно меняются. Последние тенденции в гепатологии позволяют предположить, что уже через год-два мы будет иметь совершенно другие виды терапии и совершенно другие ее результаты.

Фактор некроза опухоли (ФНО) играет важную роль в элиминации вируса гепатита С и его репликации. Уровень ФНО в крови повышен при гепатите С и принимает участие в противовирусной резистентности. По некоторым данным, назначение анти-ФНО препарата этанерцепта при ревматоидном артрите на фоне противовирусной терапии хронического гепатита С (интерфероном 2b и рибавирином) не только не снижает, но даже повышает эффективность последней: полная эрадикация вируса наблюдалась у 63% пациентов, а при назначении вместо этанерцепта плацебо — только у 32%. В то же время, терапия анти-В-лимфоцитарными препаратами (ритуксимаб) снижала уровень IgG, усиливала репликацию вирусной РНК и вызывала диссеминацию вирусных частиц из разрушенных В-лимфоцитов. Однако, ритуксимаб эффективен при криоглобулинемическом васкулите при гепатите С.

Интерлейкин 6 играет роль в регенерации и пролиферации печеночных клеток. Уровень интерлейкина 6 повышен в крови больных с хроническим гепатитом С, циррозом, и гепатоцеллюлярной карциномой. Пока очень мало информации о возможностях применения тоцилизумаба при ревматоидном артрите на фоне хронического гепатита С.

При гепатите С, если нет активного воспаления в печени и гепатоцеллюлярного некроза, большая часть врачей обычно из иммунобиологических препаратов применяет ингибиторы фактора некроза опухоли (ФНО-ингибиторы). Накоплен достаточный опыт подобного лечения при гепатите С, и Рекомендации Американской Коллегии Ревматологов 2012 года ссылаются на эти данные. Если на момент начала терапии артрита у пациента сравнительно нормальные показатели ферментов печени, такая тактика лечения не должна вызывать опасений.

В соответствии с Рекомендациями Американской Коллегии Ревматологов (ACR), гепатологи должны наблюдать таких пациентов и мониторировать их состояние, включая проведение биопсии печени до начала лечения, динамику печеночных ферментов и уровень вирусной нагрузки. В Рекомендациях не указано, можно ли заменить биопсию печени методами неинвазивной оценки поражения печени по показателям крови (например, фибротест или фибромакс). ACR рекомендует назначать в этих случаях этанерцепт при хроническом гепатите С. При остром гепатите или обострениях хронического гепатита С назначения биологических препаратов следует избегать.

Применяемая фоновая терапия метотрексатом или лефлуномидом может усугубить тяжесть поражения печени, поэтому монотерапия иммунобиологическими препаратами предпочтительнее комбинации с базисными препаратами. Новые стратегии лечения гепатита С, основанные на безинтерфероновых препаратах, не имеют тяжелых побочных эффектов обладают очень высокой эффективностью, в связи с чем возможности лечения гепатита значительно расширяются.

Что касается гепатита В, то Рекомендации ACR 2012 не рекомендуют применение биологической терапии у больных с активным гепатитом В, но ничего не говорят о пациентах, которые перенесли его в прошлом и являются серопозитивными.

По данным Американской Ассоциации Гастроэнтерологов (2015), иммуносупрессивные препараты можно классифицировать на 3 группы по частоте реактивации гепатита В:

• препараты высокого риска (>10% случаев) — ритуксимаб;
• умеренного риска (1–10%) — все другие иммунобиологические препараты;
• низкого риска (<1%) — традиционные базисные препараты (метотрексат, лефлуномид, сульфасалазин).

У пациентов с наличием HBsAg в крови следует выяснить вирусную нагрузку (количество вируса в единице объема крови) до начала лечения, а противовирусную терапию обязательно начать за неделю до начала применения биологических препаратов (высокого или умеренного риска реактивации). Противовирусное лечение следует продолжать не менее 3–6 месяцев после прекращения биологической терапии артрита. Европейская Ассоциация по изучению болезней печени (EASL) рекомендует предпочитать энтекавир и тенофовир ламивудину. Такая же тактика у HBsAg-негативных и HBcAb-позитивных больных при обнаружении вируса гепатита В в крови.

Продолжаются дебаты о тактике лечения пациентов без поверхностного антигена гепатита В (HbSAg) при обнаружении антител к HBCor антигену без определяемого ДНК HBV методом полимеразной цепной реакции в крови. В основном это касается пациентов, у которых раньше некоторые тесты на гепатит В были положительны или сомнительны. При этом следует иметь в виду, что при применении некоторых биологических препаратов (особенно это касается ритуксимаба) у пациентов с положительными тестами на наличие антител к гепатиту В и отрицательными на наличие антигенов есть опасность реактивации болезни. По данным исследований, при использовании ритуксимаба частота реактивации возрастает от 3,4% до 80% среди HBsAg-позитивных и от 1,5% до 23,8% у HBsAg-негативных пациентов, иногда с летальным исходом.

В то же время, недавние результаты длительных наблюдений за большим количеством HBsAg-негативных пациентов с наличием антител к HBcor-антигену, которым в лечении артрита использовали множество биологических препаратов (включая ритуксимаб) без какой-либо предшествующей противовирусной профилактики, не продемонстрировали сероконверсии у этих больных при наблюдении от 2 до 5 лет, т. е. риск реактивации инфекции у них был достаточно низким. И в большей части случаев больной с гепатитом В при наличии антител к Cor-антигену может получать биологические препараты.

В настоящее время EASL и Американская Академия Гастроэнтерологов при лечении ритуксимабом (биологический препарат с высоким риском реактивации гепатита В) рекомендуют назначение профилактической противовирусной терапии. При лечении биологическими препаратами умеренного риска реактивации хорошей альтернативой может быть тщательный мониторинг возможной реактивации вирусной инфекции (уровень трансаминаз, HBsAg, вирусная нагрузка).

И хотя большинство пациентов с хронической формой гепатита В вынуждены принимать противовирусную терапию практически постоянно, эти препараты, в основном, не очень токсичны. Поэтому тактика лечения ревматоидного артрита для пациента с хроническим гепатитом В, даже в случае, если терапия с подавлением вируса вынуждена проводится длительно, обычно допускает применение биопрепаратов без особого опасения, что вирус выйдет из-под контроля (при условии постоянного клинико-лабораторного наблюдения и контроля инфекционистом и ревматологом).

2. Какие пациенты наиболее подходят для применения терапии ингибиторами Янус-киназы (JAK), и на каком этапе лечения больных ревматоидным артритом, принимающих метотрексат, уместно добавление терапии JAK-ингибиторами?

К сожалению, в настоящее время нет диагностических инструментов и предикторов ответа на биологические препараты разных групп (классов).

Поэтому клиническая оценка целесообразности применения того или иного препарата — единственно доступный инструмент (можно учитывать приемлемость внутривенных или подкожных введений, или же предпочтения пациентов принимать только таблетированные средства). Следует также учитывать опыт предшествующей терапии биологическими препаратами у данного конкретного пациента при принятии решения о продолжении терапии.

В то же время, данные об эффективности применения JAK-ингибиторов подтверждают, что они нисколько не уступают ингибиторам ФНО. Опубликованы несколько сравнительных исследований, включая опубликованные в New England Journal of Medicine, где тофацитиниб (JAK-ингибитор) сравнивался с ФНО-ингибитором адалимумабом, и продемонстрировал при этом достаточно неплохие результаты. Тофацитиниб и адалимумаб продемонстрировали схожие преимущества в сравнении с плацебо у пациентов, страдающих ревматоидным артритом и имеющих недостаточную реакцию на метотрексат, который они продолжали принимать в качестве фоновой терапии. Шестимесячное применение обоих агентов привело к клиническому и статистическому уменьшению проявлений и симптомов активного ревматоидного артрита; статистически разница по шкалам ACR-20 и ACR-50 была заметна уже через один месяц. Спустя полгода активного применения, улучшилась физическая функция, ремиссии удлинились. Повышения уровней аминотрансфераз наблюдались чаще, чем в плацебо; также было отмечено уменьшение уровня нейтрофилов и умеренная анемия. У части пациентов отмечено небольшое повышение уровней сывороточного креатинина, холестерина и холестерина липопротеидов высокой и низкой плотности. Серьезные инфекции возникли у 3,4% и 4% пациентов, принимавших тофацитиниб в дозах 5 мг и 10 мг соответственно, и у 1,5% пациентов, получавших адалимумаб.

С точки зрения безопасности, большинство пациентов, по-видимому, предпочтут начать терапию с препаратов, которые имеют многолетний опыт применения, если только не вмешаются иные соображения или возобладает желание перорального приема препарата. В связи с этим, большинство пациентов, да и, наверное, ревматологов предпочитают начинать лечение с ФНО-ингибиторов, просто из-за того, что они знакомы с ними уже 15 с лишним лет.

3. Какую стратегию лечения можно рекомендовать пациентам с ревматоидным артритом, которым не помогает терапия метотрексатом, ритуксимабом или актемрой?

Для тех пациентов, которым не помогает биологическая терапия указанными выше препаратами, ингибиция Янус-киназы может оказаться отличным выбором.

Тот факт, что этот препарат оказывает воздействие одновременно на многие цитокины, очень обнадеживает, поскольку это может приводить к воздействию сразу на несколько звеньев воспалительного процесса при ревматоидном артрите.

Обычно рекомендуют прием тофацитиниба дважды в день или барицитиниба один раз в день, в сочетании с другими препаратами. Следует отметить, что тофацитиниб очень хорошо показал себя у тех пациентов, которые не могут или не хотят принимать метотрексат в качестве фоновой терапии.

К сожалению, ингибиторы Янус-киназы в Украине и в странах Европы пока не зарегистрированы, но, поскольку в ближайшие годы у ревматологов этих стран появится возможность использовать эти препараты в своей повседневной практике, нужно быть готовым к назначению этих средств и знать об их возможностях и ограничениях.

Материалы подготовлены на основе Рекомендаций Американской Коллегии Ревматологов 2012 года, а также статьи John S Richards и соавт. How to use biologic agents in patients with rheumatoid arthritis who have comorbid disease. BMJ 2015;351.