Сложность лечения ревматоидного артрита (РА) связана с развитием хронического аутоиммунного воспаления в синовиальной оболочке суставов и развитием агрессивного синовита, разрушающего суставной хрящ и костную ткань головок мелких и крупных суставов. Заболевание носит прогрессирующий характер с постоянным персистированием активности воспаления в течение многих лет и десятилетий [1]. Нестероидные (НПВП) и стероидные (ГК) противовоспалительные препараты дают только временное уменьшение болевого синдрома и клинических проявлений активности. Пик заболеваемости РА приходится на 45–55 лет, что создает для врача дополнительные трудности в лечении. Больные РА нуждаются в постоянной противовоспалительной терапии в течение многих лет. Пожилой контингент представляет собой группу повышенного риска развития осложнений НПВП и в связи с возрастом, и в связи с частым наличием сопутствующей патологии и применением лекарственных средств по их поводу [2]. Базисные (медленнодействующие) противовоспалительные препараты (БПВП) способны в ограниченном числе случаев индуцировать развитие клинических ремиссий при РА но они в большей степени, чем НПВП и ГК, подавляют активность синовита и замедляют прогрессирование деструкции [3]. Тем не менее лечение конкретного больного в течение 10–20 лет требует не только эффективного подавления основных проявлений болезни, но и возможности длительного использования лекарственного средства. Большинство БПВП (соли золота, Д–пеницилламин, алкилирующие цитостатики) высоко эффективны при РА, однако только 30–50% больных переносят эти виды терапии более 12 месяцев. Кроме того, по мере увеличения срока лечения некоторыми из этих препаратов (соли золота, Д–пеницилламин, циклофосфамид, проспидин) развиваются тяжелые и потенциально жизнеопасные осложнения («золотая» почка, «золотое» легкое, мембранозный гломерулонефрит, миастенический синдром, лекарственная волчанка, геморрагический цистит, рак мочевого пузыря и пр.). Метотрексат в последние годы наиболее часто используется как БПВП при РА, что связано с его эффективностью у большинства больных и относительно хорошей переносимостью в течение многих месяцев и лет у большинства больных. Сульфасалазин также отличается хорошей переносимостью при РА, но будучи весьма эффективным при серонегативных вариантах болезни, он не всегда позволяет добиться 50% улучшения по критериям Американского колледжа ревматологов (ACR) при активных серопозитивных вариантах. Поэтому, как и плаквенил, сульфасалазин большей частью применяется при комбинированной базисной терапии РА. Степень токсичности БПВП определяется не столько частотой развития слабых или умеренных нежелательных реакций, которые требуют только временного перерыва в лечении, сколько частотой окончательных отмен препарата из–за непереносимости. Поэтому разработка новых методов эффективной и максимально безопасной терапии является весьма актуальным для клиницистов–ревматологов.

Успехи в изучении основных звеньев патогенеза РА и понимание роли пролиферации активированных Т–лимфоцитов, вызывающих развитие реакции гиперчувствительности по Th1–механизму (синтез ФНО–a, IFNg, IL–2, IL–12) [4], выделяющих медиаторы, регулирующие функции В–клеток, макрофагов, фибробластов (синтез провоспалительных медиаторов), позволили определить ключевую роль этих клеток в развитии и прогрессировании ревматоидного синовита [5,6].

Лефлуномид (Арава) (производства фармацевтической компании Aventis, Германия) – препарат, созданный специально для лечения РА, ингибирует фермент дегидрооротатдегидрогеназу, необходимую для синтеза уридинмонофосфата. Снижение синтеза пиримидиновых нуклеотидов приводит к торможению пролиферации активированных Т–клеток в фазе G1 клеточного цикла [7]. Изменяется Т–клеточный аутоиммунный ответ: подавляется синтез провоспалительных цитокинов, уменьшается синтез антител В–клетками [8]. Под влиянием лефлуномида происходит угнетение фактора транскрипции NF–kb [9] (фактор, необходимый для активации генов, кодирующих синтез провоспалительных медиаторов), угнетение ЦОГ–2 [10], синтеза молекул адгезии [11], повышение продукции цитокина TGFb [12], блокирующего пролиферацию Т– и В–лимфоцитов.

Лефлуномид является «пролекарством», в желудочно–кишечном тракте и плазме быстро превращается в активный метаболит – малононитриламид (А77 1726), имеющий, в отличие от лефлуномида, открытое боковое ароматическое кольцо. Именно действием активного метаболита А77 1726 опосредована терапевтическая активность лефлуномида. Под воздействием А77 1726 не уменьшается количество клеток. Лефлуномид не влияет на фагоцитоз человека [13] и не снижает продукцию IL–4 или рецепторов IL–2 [14]. Все вышеперечисленные свойства позволяют рассматривать лефлуномид в большей степени как иммуномодулятор, нежели как иммунодепрессант [15]. Кроме того, лефлуномид способен угнетать синтез ЦОГ–2, влияя на баланс простагландинов в зоне воспаления [10,16].

Период полувыведения лефлуномида составляет от 14 до 18 дней. Выводится препарат через почки и желудочно–кишечный тракт в равных соотношениях [17,18]. Побочные эффекты при лечении лефлуномидом наблюдаются у >5% пациентов и носят преимущественно легкий или умеренный характер [17,19]. По современным данным, использование лефлуномида не сочетается с повышенным риском возникновения злокачественных новообразований [20]. В сентябре 1998 г. лефлуномид был одобрен Министерством пищевой и лекарственной промышленности США для использования при РА; с этого времени в мире насчитывается более 200000 пациентов, принимающих препарат для лечения РА [21].

Препарат Арава (лефлуномид) относительно недавно стал использоваться для лечения РА в нашей стране. В предыдущих наших сообщениях [22] мы представляли опыт лечения данным препаратом 50 больных активным РА в течение 18 месяцев. К настоящему времени накоплен опыт по лечению больных РА в течение 3–х и более лет, что мы хотели бы отразить в данной статье.
Арава была назначена 50 больным активным РА. Эта группа больных была представлена преимущественно женщинами (92% больных); 84% пациентов были серопозитивны по ревматоидному фактору (РФ); средний возраст больных составил 54,5±12,4 года; у 30% больных длительность РА к моменту назначения Аравы была менее 3–х лет, у 46% – 4–10 лет и у 24% – более 10 лет. У 70% больных регистрировалась III–IV рентгенологические стадии. За исключением 2 больных активность РА была II–III степени, а по критериям Европейской антиревматической лиги (EULAR) с использованием индекса активности болезни (Disease activity score – DAS) все больные были с умеренной и высокой активностью РА. Внесуставные проявления к началу терапии были у 35 больных (70%) и были представлены: общеконституциональными проявлениями (лихорадка, лимфоаденопатия, анемия, снижение массы тела) у 56%, ревматоидными узелками у 14%, проявлениями васкулита и полинейропатии у 44% больных, в 1 случае имел место синдром Шегрена, в 1 – был выявлен перикардит и в 1 – миокардит.

33 больных этой группы (66%) были в возрасте старше 50 лет. Их средний возраст составил 61,03±8,17 года (М±d), при этом 15 больных (46%) были в возрасте до 60 лет, 11 пациентов (33%) – до 70 лет и 7 – (21%) – старше 70 лет. Серопозитивными по ревматоидному фактору (РФ) были 88% пожилых больных, активность заболевания по DAS у 75% из них соответствовала высокой степени, внесуставные проявления выявлялись к началу терапии Аравой у 64%. Среди пожилых больных сопутствующая патология органов пищеварения наблюдалась у 14 пациентов: анамнез язвенной болезни желудка или 12–перстной кишки соответственно у 3–х и 4–х больных; эрозивного гастрита у 2–х пациентов; у 6 больных выявлялись клинические и УЗИ признаки желчно–каменной болезни и хронического холецистита. Патология мочеполовой сферы была представлена преимущественно мочекаменной болезнью (10 больных). В 5 случаях выявлялись заболевания женских половых органов: миома матки, эндометриоз – у 4 и 1 пациентки соответственно. У 2 пациентов имелся хронический простой бронхит вне обострения, у 1 – бронхоэктатическая болезнь, в анамнезе у 1–й пациентки был инфильтративный туберкулез. У 13 больных имела место артериальная гипертензия.
Препарат назначался по стандартной схеме: первые 3 дня по 100 мг/сут., далее по 20 мг/сут. Доза временно уменьшалась у некоторых больных до 10 мг/сут. при появлении реакций непереносимости. Эффективность Аравы оценивалась по влиянию на показатели активности и прогрессирования РА.

Оценивалась выраженность суставного синдрома (количество болезненных и воспаленных суставов, интенсивность боли и общее состояние здоровья по визуальной аналоговой шкале, индекс Ritchie), продолжительность утренней скованности, функциональное состояние больных (тест Lee, опросник состояния здоровья – HAQ), рентгенологическое прогрессирование оценивалось по модифицированному нами методу Шарпа [23] с подсчетом количества эрозий в кистях и стопах и степени сужения суставной щели; для оценки темпа прогрессирования деструкции и сужения суставных щелей использовали коэффициент прогрессирования (Кпр.). Наличие и динамику внесуставных проявлений оценивали клинически и с использованием рентгенологических и ультразвуковых методов. Лабораторно оценивали СОЭ, СРБ, а также биохимические, клинические показатели крови и анализы мочи.

Появление эффекта Аравы отмечается через 4–5 недель от начала терапии у большинства больных. Через 1 месяц лечения уменьшение параметров активности на 20–70% отмечается у 24% больных, а через 4 месяца – уже у 72% больных. Причем у половины больных к 4–м месяцам терапии эффективность достигает 50–70% улучшения (хороший и очень хороший эффекты лечения). Через 12 месяцев лечения эффективность Аравы отмечается более чем у 90% больных и сохраняется на том же уровне при продолжении лечения в более длительные сроки.

Концентрация СРБ через месяц терапии снижается практически в 2 раза – с 2,83 мг% до 1,46 мг% (p<0,001) в среднем на группу, достигая нормального уровня у 24–х больных. Следует отметить, что СРБ, по мнению многих авторов [25] и по нашим данным [26], гораздо лучше коррелирует с активностью воспалительного процесса при РА, чем СОЭ. В данном исследовании достоверность уменьшения СРБ за первые 6 месяцев лечения соответствовала достоверности и выраженности уменьшения основных проявлений суставного синдрома, в то время как уровень СОЭ практически не менялся, составляя соответственно 35,26±12,93 и 31,75±14,61 мм/ч к началу терапии и через 6 месяцев лечения. Достоверное снижение СОЭ до 27,5±16,47 мм/ч (p<0,01) отмечено только через 12 месяцев лечения Аравой и сохранялось далее весь период приема препарата.

Оценивая динамику индекса активности болезни (DAS) в различной его модификации [27,28,29,30] – DAS3, DAS4, DAS28, можно увидеть, что Арава через 6, 12, 18, 24 и 36 месяцев достоверно снижала активность заболевания, причем выраженность уменьшения DAS соответствовала хорошему эффекту терапии (критерии EULAR). Так что через 6 месяцев лечения Аравой клинико–лабораторная ремиссия по критериям EULAR была достигнута у 13% (DAS28) – 30% (DAS4) больных, через 12 месяцев лечения – более, чем у 1/4 больных а через 1,5 года – более чем у 50% больных, что совпадает с эффективностью Аравы по критериям ACR.

Следует отметить, что у большинства больных эффективность Аравы сохраняется на уровне 70% уменьшения количества болезненных и воспаленных суставов, уровня СОЭ и СРБ и при лечении в течение 3–х лет. При сравнении быстроты развития и выраженности эффекта Аравы в группе лиц старше 50 лет со всей нашей группой, лечившейся Аравой (50 больных) принципиальных различий в эффективности терапии в двух группах не получено, хотя за первый месяц терапии эффект все же несколько меньше выражен у пожилых людей. Тем не менее через 4 недели лечения число воспаленных суставов (ВС) уменьшилось на =20%, а положительная динамика остальных параметров суставного синдрома приближалась к умеренному эффекту по критериям ACR. У пожилых больных в меньшей степени уменьшается болевой синдром (индекс Ричи – степень болезненности суставов при пальпации и уровень боли по 100–мм визуальной аналоговой шкале – ВАШ). Динамика индексов активности DAS4 и DAS28 в группе пожилых больных также отражает сходную эффективность Аравы у больных различного возраста.

Нами уже сообщалось, что Арава замедляет рентгенологическое прогрессирование, причем резкое уменьшение появления новых эрозий в суставах кистей и стоп отмечалось уже через 6 месяцев от начала терапии, тогда как при применении других БПВП отчетливое замедление прогрессирования деструкции отмечается к 12 месяцам непрерывной терапии [22]. Описан нами и случай репарации костной эрозии у больного с длительным активным РА через 18 месяцев лечения Аравой на фоне развившейся ремиссии [31]. При пролонгации лечения Аравой в сроки до 36 месяцев у 3–х больных отмечалось минимальное увеличение числа костных эрозий (1–2 за 12 месяцев), а в остальных случаях новые эрозии в мелких суставах не возникали.

Следует отметить хорошую переносимость Аравы как в ранние, так и в поздние сроки ее применения. Большинство нежелательный реакций развиваются в первые месяцы лечения. И в группе больных пожилого возраста применение лефлуномида показало удовлетворительную переносимость препарата, хотя и несколько хуже, чем в группе больных менее 50 лет. Развитие различных нетяжелых побочных реакций, которые не всегда были связаны с приемом Аравы, отмечалось у 89% больных (29 больных). Именно у пожилых больных чаще развивались характерные для Аравы симптомы непереносимости. Наиболее частыми и определенно связанными с проводимой терапией являлись аллергические проявления кожной локализации (зуд, реже с сыпью) у 67% больных, а также нарушения функции ЖКТ (диарея, метеоризм, тошнота) у 16 больных (48%). Именно у пожилых больных мы были вынуждены отменить Араву в 6 случаях из–за стойкого кожного зуда и в 1 случае из–за рецидивирующей диареи средней интенсивности, несмотря на временные перерывы в лечении, уменьшение дозы до 10 мг/сут. и назначение лечения симптомов непереносимости. У лиц младше 50 лет эти нежелательные симптомы были менее стойкими и постепенно проходили без окончательной отмены Аравы. У половины больных, которым Аравы была отменена из–за зуда, в анамнезе были аллергические реакции на другие базисные препараты, что должно служить ориентиром для врача для более внимательного отношения к таким больным. У 4 пожилых больных отмечалось увеличение концентрации сывороточных трансаминаз, щелочной фосфатазы, g–глутамилтранспептидазы более чем в 1,5 раза, однако ни в одном случае это не послужило причиной прекращения лечения и проходило самостоятельно. Повышенное выпадение волос чаще отмечалось у лиц молодого возраста, но было и у 5 больных старше 50 лет. При уменьшении дозы или перерыве в лечении до 3–4 недель выпадение волос прекращалось и при возобновлении лечения более не рецидивировало.

Связанный с приемом препарата гриппоподобный синдром (flu–синдром), проявляющийся периодами недомогания, ознобом, субфебрилитетом, миалгиями и усилением болей в суставах, развивался только у пожилых больных (в 3–х случаях) и проходил после кратковременного перерыва в лечении.
За 36 месяцев лечения Аравой зарегистрировано 37 случаев ОРВИ у 11 больных, не носившей затяжного характера и не отличавшейся от респираторных заболеваний в анамнезе. У 3 больных отмечались признаки острой пневмонии; у 1 больной дважды обострялся хронический пиелонефрит. Во всех случаях появления симптомов инфекции лечение Аравой прерывалось, проводилась антибактериальная терапия. После купирования инфекционного заболевания прием лефлуномида возобновлялся. Частота инфекционных заболеваний на фоне Аравы не зависела от возраста больных.
Развитие инфекционных заболеваний, транзиторное повышение уровня ферментов печени, кратковременное нестабильное течение АГ свидетельствуют лишь о возможной или неоцененной их связи с приемом препарата (с учетом длительного приема НПВП, наличия сопутствующих заболеваний и сопутствующей терапии). Не отмечалось тяжелого течения инфекционных заболеваний, выраженного нарушения функции печени, стойкого повышения АД, резистентного к гипотензивной терапии. За период наблюдения не было зафиксировано ни одного случая развития серьезных побочных проявлений.

В литературе описывается, что на фоне Аравы примерно у 7–8% больных появляется артериальная гипертензия или утяжеляется ее течение [32], однако в нашей группе больных вне зависимости от возраста этот феномен не отмечался, хотя 13 больных, получавших Араву, страдали артериальной гипертензией и получали антигипертензинвую терапию. Описано при применении Аравы в пожилом возрасте развитие нейропатии: чаще – сенсорная нейропатия и реже – сенсо–моторная нейропатия [33,34]. Возраст больных колебался от 57 до 78 лет, средняя длительность лечения к моменту первых проявлений нейропатии – 7,5 мес. (от 3 недель до 29 месяцев). Всем больным проводилась сопутствующая терапия различными препаратами, в том числе противодиабетические средства (4), статины (2), альмитрин (1). После отмены лефлуномида у половины пациентов симптомы нейропатии уменьшились, у остальных сохранялись без нарастания. К сожалению, из данных сообщений трудно понять связь данной патологии с приемом Аравы или с проявлением сопутствующих заболеваний (диабет, атеросклероз).

Таким образом, Арава является эффективным базисным средством лечения больных РА. Частота развития эффекта и частота развития симптомов непереносимости практически не зависит от возраста больных, хотя препарат в нашей группе больных чаще пришлось отменять из–за непереносимости у пациентов старше 50 лет.

Литература

1. Балабанова Р.М. «Ревматоидный артрит» в Руководстве по ревматологии М., 1997
2. Насонов Е.Л. “Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения”. Русский медицинский журнал, т 9,№ 7–8, 2001, 265–270.
3. Чичасова Н.В. «Лечение различных вариантов течения ревматоидного артрита» Московский мед. журнал, 1997, №1, 21–26
4. Berner B, Akca D, Jung T, et al. Analysis of Th1 and Th2 cytokines expressing CD4+ and CD8+ T cells in rheumatoid arthritis by fiow cytometry. J Rheumatol 2000;27:1128.
5. C.M. Weyand. New insights into the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2000;39:3–8.
6. Breedveld FC. New insights in the pathogenesis of rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1998;53:3–7.
7. Chervinski HM, Coln Rg, Cheung P, Webster DJ, Xu Y–Z, Caulfield JP, et al. The immunosuppressant Leflunomide inhibits lymphocyte proliferation by inhibiting pyrimidine biosynthesis. J Pharmacol Exp Ther 1995;275:1043–9.
8. Siemasko KF, Chong ASF, Williams JW, Bremer EG, Finnegan A. Ragulation of B cell function by the immunosuppressive agent leflunomide. Transplantation 1996;61:635–42.
9. Manna SK, Aggarwal BB. Immunosuppressive leflunomide metabolite (A77 1726) blocks TNF–dependent nuclear factor–kb activation and gene expression. J Immunol., 1999,162,2095–2102.
10. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide inhibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
11. Kraan M.C., Reece R.G., Barg F.C., et al. Expression of ICAM–1 and MMP–12 in rheumatoid synovial tissue after treatment with leflunomide or methotrexate. 63 Ann.Scient. Meet. Amer.Coll.Rheumatol., 1999,Boston.
12. Cao W, Kao P, Aoki Y., et al. A novel mechanism of action of the immunomodulatory drug, leflunomide: augmentation of the immunosuppressive cytokine, TGF–bl, and suppression of the immunostimulatory cytokine, IL–2. Transplaht. Proc., 1996,28,3079–3080.
13. Zelinski T, Muller HJ, Scheyerbach R, et al. differential effects of leflunomide on leucocytes: inhibition of rat in vivo adhesion and human in vitro oxidative burst without affecting surface marker modulation. Agents Actions 1994 Aug; 41 Spec. Iss.:276–8.
14. Lang R, Wagner H, Heeg K. Differential effects of the immunosuppressive agents cyclosporine and leflunomide in vivo: Leflunomide blocks clonal T cell expansion yet allows production of lymphokines and manifestation of T–cell–mediated shock. Transplantation 1995 Feb 15;59:382–9.
15. Prakash A, Jarvis B. Leflunomide: a review of its Use in Active rheumatoid Arthritis. Drugs 1999;58:1137–64.
16. Hamilton L., Voinovic I., Bakhle Y., et al. The anti–inflammatory drug leflunomide ingibits in vitro and in vivo the activity of COX–2 more potently than the induction of COX–1 or iNOS. Br.J.Rheumatol., 1997,120,49
17. Amitabh Prakash and Blair Jarvis. Leflunomide – a review of its use in active RA. Drugs 1999; 58:1137–1164.
18. Д.В.Решетняк, Е.Л.Насонов. Новые направления лечения РА: механизмы действия и клиническая эффективность лефлуномида. Научно–практическая ревматология, 616.72–002.77–08.
19. Cohen S, Weaver A, Schiff M, Strand V. Two–year treatment of active RA with leflunomide compared with placebo or methtrexate. Arthritis rheum. 1999; 42: Abstract.
20. Sciff MN, Strand V, Oed C, Loew–Fridirrich I. Leflunomide: efficacy and safety in clinical trials for the treatment of RA. Drugs today. 2000;36:383–394.
21. American College of rheumatology, Erik Matteson, John J.Cush. Reports of leflunimide hepatotoxicity in patients with RA. 2001.
22. Н.В. Чичасова, К.А. Чижова, Е.В. Иголкина и соавт. «Новый базисный препарат для лечения ревматоидного артрита – Арава (лефлуномид): опыт многомесячного применения». РМЖ, 2004, том 12, №2, стр. 124–128.
23. Крель А.А., Болотин Е.В., Каневская М.З., Ращупкина З.П., Чичасова Н.В. Объективизация проявлений РА, характеризующих его эволюцию. I. Метод количественной оценки выраженности ревматоидного артрита и темпов его прогрессирования в суставах кистей и стоп. Вопр. ревматизма 1981;3:11–15.
24. Felson DT., Anderson J., Boers M. et. al. ”The American College of Rheumatology preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis” Arthr. Rheum., 1995, V.38: 727–735
25. Van Leeuwen MA, van Rijswijk MH, Sluter WJ et al. Individual relationship between progression of radiological damadge and the acute phase response in early RA. J Rheumatol 1997;24:20–7.
26. Насонов Е.Л., Чичасова Н.В., Баранов А.А. и соавт. Клиническое значение С–реактивного белка при РА (обзор литературы и собственные данные). Клин.Мед.1997;6:34–36.
27. Van der Heijde D.M.F.M, van`t Hof M.A, van Riel P.L.C.M, van Leeuwen M.A, van Rijswijk M.H, van de Putte L.B.A. Validity of single variables and composite indices for measuring disease activity in RA. Ann Rheum Dis 1992;51:177–181.
28. Smolen J.S, Breedveld F.C, Eberl G, Jones I, Leeming M, Wylie G.L, Kirkpatrick J. Validity and reliability of the twenty–eight–joint count for the assessment of RA activity. Arthritis Rheum 1995;38:38–43.
29. Prevoo M.L.L, van`t Hof M.A, Kuper H.H, van Leeuwen M.A, van de Putte L.B.A, van Riel P.L.C.M. Modified disease activity scores that include twenty–eigth–joint counts. Arthritis Rheum 1995;38:44–48.
30. Van Gestel AM, Prevoo MLL, van’t Hof MA, van Rijswijk MN, van de Putte LB, van Riel PLCM. Development and validation of the European League Against Rheumatism response criteria for RA . Arthritis Rheum. 1996; 39:34–40.
31. Заживление эрозий на Араве
32. АГ на Араве
33. Carulli M.T. “Peripheral neuropathy: an unwanted effect of leflunomide?” Rheumatology? 2002? 41: 952–953
34. K. Martin., F. Bentaberry, C. Dumoulin et.al. “Neuropathy associated with leflunomide: a case series” Ann. Rheum. Dis., 2005, 64: 649–650