Рандомизированное многоцентровое, двойное-слепое, сравнительное исследование Этодолака и диклофенака в лечении остеоартрoза коленного сустава

Резюме

Рандомизированное, двойное-слепое, многоцентровое исследование было проведено для сравнения эффективности и безопасности Этодолака и диклофенака в лечении пациентов с остеоартрозом коленного сустава. В исследование были включены 32 пациента, принимавшие Этодолак (400мг/день) и 32 пациента, принимавшие диклофенак (100 мг/день). После приема лечения было выявлено, что Этодолак и диклофенак сопоставимо уменьшают боль по 10 см визуальной аналоговой шкале.

В группе, принимавшей препарат Этодолак было зарегистрировано меньшее количество побочных эффектов. Также в группе пациентов, принимавшие лечение Этодолаком, была определена более низкая частота желудочно-кишечных симптомов. Статистически более высокий процент больных, принимавших препарат Этодолак, лучше переносили лечение по сравнению с больными, принимавших препарат диклофенак. В период исследования, пациенты, принимавшие препарат Этодолак, принимали меньшее количество антацидов, чем те, которые принимали диклофенак.

В заключении, лечение с Этодолаком имеет меньше побочных действий, чем лечение с диклофенаком для пациентов с остеоартрозом коленного сустава.

Введение

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) обычно используются для облегчения некоторых симптомов вызванных артритом, включая воспаление, отек, неподвижность в суставе и боль. Тем не менее, они вызывают некоторые болезненные и неудобные побочные эффекты, которые могут плохо переноситься некоторыми пациентами. Следовательно, есть потребность в новых НПВС, которые должны быть как эффективные, так и хорошо переносимые.

Этодолак характеризуется тетрагидро-пирано-индольной структурой. Обладает противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием. Механизм действия заключается в ингибировании синтеза простагландинов на уровне циклооксигеназы¹. Широко проведенные исследования в лечении Этодолаком пациентов с остеоартрозом показали, что Этодолак является таким же эффективным средством, как и другие НПВС, как например, индометацин и пироксикам^2-6.

Кроме того, в исследованиях Этодолак по сравнению с другими НПВС была продемонстрирована более высокая эффективность и высокий безопасный профиль, проявляющейся более низкой частотой желудочно-кишечных симптомов^5,7.

Кроме того, разработка и маркетинг пролонгированной формы Этодолака способствует большей комплиентности пациентов из-за сокращения частоты дозировки, в то же самое время поддерживая ту же эффективность уровня как и в стандартной формулировке^5,7,8.

Диклофенак, который также является эффективным НПВС в лечении остеоартритов, коммерчески доступен с 1974.

Цель этого многоцентрового исследования состоит в сравнении эффективности и безопасности Этодолака  по 400 мг в день и диклофенака по 100 мг в день при лечении пациентов с остеоартрозом коленного сустава посредством двойного-слепого, рандомизированного исследования в параллельных группах.

Пациенты и методы

В исследовании были зачислены 79 пациентов обоих полов из ревматологического отделения Тайваньской национальной университетской больнице и Муниципальной больницы Ван Фанга при Медицинском Университете Таipei.

Все зачисленные пациенты были в возрасте между 50 и 75 годами, диагностированные с остеоартрозом коленного сустава, который был подтвержден клиническими и радиологическими исследованиями. Также пациенты показали оценку интенсивности боли 5 или выше, измеренную по 10-см визуальной аналоговой шкале (VAS) и, чтобы лечение НПВС продолжалось по крайней мере 28 дней.

Пациенты, которые страдали острым остеоартрозом и нуждались в хирургическом вмешательстве, не были включены в исследование.

В исследование не были включены так же женщины, которые были беременны или кормили грудью и пациенты с аллергическим анамнезом на НПВС. Кроме того, не были включены пациенты с тяжелыми болезнями печени или почек или клинически значимыми  лабораторными изменениями. Также были исключены пациенты, которые страдали активной язвой желудка или двенадцатиперстной кишки.

Протокол этого исследования был одобрен медицинскими регулирующими органами и ревизионными советами научных учреждений (IRBs) двух сторон исследования. Исследование было проведено в соответствии с Хельсинской Декларацией, каждый пациент подписал информированное согласие для участия в исследовании.

Пациенты, которые получали любой НПВС до зачисления, подверглись методу "промывания" (или "отсеивания", wash-out) в течении, вплоть, до 7 дней, чтобы устранить любой предшествующий эффект НПВС перед применением медикаментов исследования.

В конце периода wash-out, пациентам произвольно были назначены Этодолак по 400 мг в день и диклофенак по 50 мг 2 раза в день.

Контрольные посещения, для оценки эффективности, а также безопасности требовались на 2 и 4 неделях после базового посещения.

Кроме того, исследователи могли назначить антациды тем пациентам, у которых отмечались желудочно-кишечные расстройства. Использование анальгетиков, других НПВС, стероидов, салицилатов, метотрексата, лития, дигоксина, диуретиков, циклоспорина, антикоагулянтных или противодиабетических средств строго были запрещены на протяжении всего исследования.

Оценки эффективности

Глобальная интенсивность боли измерялась 10-см визуальной аналоговой шкалой (VAS), которая служит оценкой эффективности для этого исследования. Оценки эффективности также включали степень функционального расстройства и дозы парацетамола, которые были приняты в течении периода лечения. Степень функционального расстройства была оценена исследователями с помощью Индекса Lequesne.

Оценки безопасности

Как пациент, так и исследователи выполняли глобальную оценку переносимости лекарства, которая была разделена на пятибалльную шкалу («очень хорошо», «хорошо», «удовлетворительно», «плохо», «очень плохо»), в каждом посещении во время лечения.

Каждый побочный эффект, развивающийся в течение исследования, был записан каждым пациентом. Для каждого побочного эффекта исследователи определяли интенсивность, а также связь с приемом исследуемых лекарственных средств. Лабораторная оценка, которая включала различные гематологические и биохимические исследования, была выполнена при каждом посещении. Полный медицинский осмотр был выполнен при зачислении, при базовых посещениях и при последнем посещении.

Результаты

Из 79 пациентов, которые были зачислены в исследование, 64 (по 32 в каждой группе) получили подтверждение для приема, по крайней мере, одной дозы исследованного лекарства и были включены в исследование. Демографические характеристики, а также основные данные пациентов в двух группах представлены в Таблице 1. Пациенты двух групп были сравнимы по почти всем основным признакам, кроме возраста. Пациенты, принимавшие Этодолак, были более старше, чем те, которые принимали диклофенак (средняя величина = 65, в сравнении с 61 лет). Кроме того, женщин было больше, чем мужчин, в обеих группах.

Table 1. Demographic characterstics and baseline values of the patients studied

Оценки эффективности

Данные трех пациентов, принимавшие Этодолак, были исключены из анализа эффективности, поскольку не была доступна оценка интенсивности глобальной боли после лечения. Пациенты обеих групп отметили снижение боли после приема лечения. Хотя при последнем доступном визите большее улучшение было отмечено у пациентов принимавших Этодолак (средняя величина изменений = 1,46 в сравнении с 1,43 см для пациентов принимавших диклофенак), изменения от базовой линии между двумя группами статистически не достоверны (p = 0,989). У обеих групп отмечено достоверное снижение интенсивности боли после лечения по сравнению с базовой линией (p = 0,0002 для Этодолака, p = 0,0008 для диклофенака).

Пациенты обеих групп замечали непрерывное функциональное улучшение на протяжении всего периода лечения. Кроме того, пациенты обеих групп принимали меньше таблеток парацетамола после полученного лечения. Аналогично результатам теста для интенсивности глобальной боли, не было никакого статистически значимого различия между группами для других двух оценок эффективности. Тем не менее, все эти оценки эффективности показывали значимые изменения от базовой линии в обеих группах принимавшие лечение. Средние величины индекса Лекена (Lequesne) и ежедневная доза парацетамола в течение 2 и 4 недель показаны на Рисунках 1 и 2.

Оценки безопасности

В конце анализа пациенты принимавшие Этодолак получили лучшую оценку чем те, которые принимали диклофенак в отношении переносимости лекарства, по оценке самих пациентов и исследователей. В общей сложности 82,1% пациентов принимавшие Этодолак оценили его переносимость как «очень хорошо» и «хорошо», тогда как только 56,7% пациентов принимавшие диклофенак оценили его переносимость как «хорошо». Результат теста Кохрана-Мантеля-Ханзеля (Cochrane-Mantel-Haenszel) показал статистически значимое различие (p = 0,043) между группами для глобальной оценки переносимости по оценке пациентов.

Пациенты принимавшие Этодолак отметили меньшее количество побочных эффектов в течение анализа чем те, которые принимали диклофенак. Тринадцать пациентов (инцидентность = 40,6%) из группы принимавшие Этодолак сообщили по крайней мере один побочный эффект по сравнению с 27 пациентами принимавшие диклофенак (инцидентность = 84,4%), которые отметили побочные эффекты в течение исследования. Три побочных эффекта в группе принимавшей диклофенак, были определены как достоверно связанные с приёмом лекарственного средства, тогда как не было ни одного побочного эффекта достоверно связанного с приёмом Этодолака. Один пациент, принимавший Этодолак, был госпитализирован из-за предшествующих сердечно-сосудистых симптомов. Один случай госпитализации произошел в группе лечения диклофенаком из-за предшествующей хронической обструктивной болезни легкого. Оба эффекта определены как не связанные с исследуемыми препаратами.

Два пациента отметили абдоминальные боли, и у пяти пациентов, развились желудочно-кишечные кровотечения в периоде приема Этодолака. Почти половина пациентов принимавшие диклофенак , отметили абдоминальные боли в течение исследования.

Количество и частота наиболее часто зарегистрированных побочных эффектов указаны в Таблице 3.

Относительно результатов лабораторных исследовании, у трох пациентов, принимавших диклофенак, были определены повышение уровней АлАТ по сравнению с группой принимавшей Этодолак, где повышения уровней трансаминаз не было определенно ни у одного пациента. Изменения от базовой линии уровня АлАТ указан в таблице 4.

Перед началом исследования пациенты из группы принимавшей лечение Этодолаком, использовали большее количество антацидных препаратов по сравнению с пациентами из группы принимавшие лечение диклофенаком.

После окончания исследования средняя дневная доза антацида уменьшилась для пациентов принимавшие лечение Этодолаком. В то же время в группе пациентов принимавшие лечение диклофенаком, использование антацида возросло в течение периода исследования. Фигура 3 показывает изменения средней дневной дозы антацида для обеих групп от базовой линии при последнем посещении.

Не было определено никаких клинически значимых изменений в обеих группах в результате медицинских осмотров или жизненных признаков.

Обсуждение

Результаты настоящего исследования показывают, что пролонгированная форма Этодолака 400 мг является эффективным НВПС для облегчения боли, вызванной остеоартрозом. Пациенты, а также исследователи указали, что Этодолак  имеет хорошую переносимость. Также наблюдался отличный профиль безопасности относительно желудочно-кишечных симптомов и влияния на функции печени в группе пациентов, принимавших Этодолак .

Этодолак был широко исследован по сравнению с другими НВПС при лечении остеоартрита коленного сустава2,3,5,6,8,9,10. Некоторые клинические исследования также использовали для сравнения диклофенак. Аналогично настоящему исследованию, было определено статистически значимое различие между группами, принимавшие этодолак и диклофенак для изменений уровня АлАТ (-1,3 U/L и +11,2 U/L, соответственно), наблюдаемый в одном предшествующем исследовании. Был один пациент, принимавший диклофенак, чей уровень АлАТ возрос с 23 U/L до 190 U/L при последнем посещении в том же исследовании3. Принимая во внимание, что у трех пациентов, принимавшие диклофенак, были определены повышение уровней АлАТ в настоящем исследовании, возможные побочные эффекты со стороны функции печени должны быть отношены к диклофенаку.

В открытом мультицентровом исследовании было определено, что Этодолак значительно реже приводит к развитию желудочно-кишечных кровотечений чем напроксен у здоровых добровольцев7. Аналогичные данные получены в настоящем исследовании – в группе пациентов принимавшие лечение Этодолаком  была определена более низкая частота желудочно-кишечных симптомов и потребления антацида чем в группе пациентов принимавшие лечение диклофенаком.

В заключение, Этодолак является таким же эффективным средством, как диклофенак при лечении остеоартроза коленного сустава. Этодолак превосходит диклофенак по безопасности, как например, желудочно-кишечные симптомы и влияние на функции печени.

Литература: