Болезнь Рейтера - хроническое, склонное к рецидивам заболевание,
характеризующееся одновременным поражением мочеполовой системы, суставов и
глаз, а также нередко кожи, слизистых оболочек и внутренних органов.
Первые упоминания о классической триаде относятся к концу XVI века - это
записи, сделанные одним из врачей Христофора Колумба после возвращения из
второго плавания к берегам Америки. В 1916 г. немецкий военный врач N. Reiter описал
случай сочетания негонококкового уретрита, полиартрита и конъюнктивита у
больного после перенесенной дизентерии, назвав его "spirochaetosis arthritica".
За две недели до публикации N. Reiter во Франции появилась статья N. Fiessinger
и E. Leroy, наблюдавших комбинированное поражение уретры, суставов и глаз у
французских военнослужащих во время эпидемии дизентерии. Заболевание получило
название "синдром Рейтера-Фесинджера-Леруа", или "уретроокулосиновиальный
синдром", что закрепилось в мировой литературе. В Международную классификацию
болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) данная патология включена как "болезнь
Рейтера" (М 02.3).
Точных данных о заболеваемости болезнью Рейтера (БР) нет. Однако в настоящее
время она является одной из самых частых причин острого артрита у мужчин и
женщин молодого возраста, хотя описаны случаи заболевания у детей и пожилых
лиц. Большинство авторов-венерологов сообщают, что среди больных негонококковым
уретритом мужчин БР регистрируется в 1-4 % случаев. Группа экспертов Всемирной
организации здравоохранения утверждает, что примерно у 10 % больных с
хламидийной инфекцией мочеполовых органов можно диагностировать поражение
суставов, глаз и сердца. По нашим расчетам, в Украине заболеваемость БР
составляет примерно 5 случаев на 100 000 населения.
Соотношение мужчин и женщин, больных БР, составляет по разным данным от 1:2 до
1:100 [1, 19]. По мнению И. И. Ильина и Ю. Н. Ковалева, это дает основание
предположить генетически обусловленную связь БР с полом, передающуюся,
по-видимому, по отцовской линии по рецессивному типу [2]. S. Bas и соавторы [7]
считают, что большую частоту БР у мужчин можно объяснить меньшим уровнем
гуморального иммунного ответа на хламидийный антиген у них по сравнению с
женщинами. Другие же авторы полагают, что различие в заболеваемости мужчин и
женщин обусловлено недостатками диагностики, а также тем, что большие группы
больных БР наблюдались в военных госпиталях.
По нашему мнению, связь БР с полом является доказанной. Для всех артропатий
характерен половой диморфизм. Возможно, здесь играет роль разный гормональный
статус больных, что проявляется как разной частотой встречаемости БР у мужчин и
женщин (в том числе и среди детей), так и более легким течением болезни у
женщин.
В Институте дерматологии и венерологии АМН Украины (ИДВ) было проведено
наблюдение 203 больных с БР. Общее соотношение мужчин и женщин было 1,8:1.
Однако при распределении пациентов по возрастным категориям соотношение
отличалось от средних цифр. Так, в возрастной группе 14-20 лет оно было 4,7:1,
и по мере увеличения возраста этот показатель уменьшался: в возрастной группе
31-40 лет - 1,43:1, в группе 41-50 лет - 0,95:1. Очевидно, возрастные
гормональные изменения у женщин, сопровождающиеся остеопорозом, обуславливают
большую частоту болезни Рейтера у женщин в возрастной группе старше 41 года.
Большинство авторов рассматривают БР как полиэтиологическое заболевание с
наследственной предрасположенностью. Развитие болезни обусловлено
иммунопатологическими факторами, связанными с нарушением иммунного
распознавания у лиц, имеющих антиген HLA-B27. Этот антиген относится к I классу
антигенов главного комплекса гистосовместимости. Их выявляют на поверхности
большинства клеток организма, в том числе лимфоцитов. Они участвуют в
реализации иммунного ответа. Ассоциация HLA-B27 различна среди разных видов
спондилоартропатий: от 50 % при псориатическом до 80 % - при реактивных
артритах (в том числе БР) и более 95 % - при первичном анкилозирующем
спондилите [14]. Ассоциация HLA-B27 и болезни Рейтера составляет, по данным разных
авторов, 40-50 % [19].
HLA-B27 распространен в мире повсеместно, однако частота его встречаемости не
одинаковая в различных популяциях населения. Так, у коренных жителей северных
территорий земного шара он превалирует (20-50 %), в то время как у коренных
жителей Полинезии практически отсутствует [14]. Среди населения западной и
южной Европы частота обнаружения HLA-B27 низкая (2-6 %), среди славянских
народов - 7-14 %.
На наш взгляд, теории, объясняющие взаимодействие HLA-B27 и БР, еще
недостаточно обоснованы, так как не объясняют, например, почему поражаются
преимущественно суставы нижних конечностей, если HLA-B27 присутствует на
поверхности всех нуклеарных клеток организма, или почему БР все-таки
развивается у 50-60 % В-27-негативных людей.
Так, болезнь развивается у лиц, в фенотипе которых нет гена В27. Правда, при
этом у них обнаруживаются другие антигены системы HLA (В7, В22, В35, В42, В60 и
др.), перекрестно реагирующие с В27. На сегодняшний день известно, по крайней
мере, 20 серотипов антигена В27, при этом связь с артритами прослеживается
только у 7 из них [20]. Более вероятно, что HLA-B27 не играет прямой роли в
развитии болезни, но тесно связан с геном иммунного ответа.
Многочисленные клинические наблюдения свидетельствуют о том, что развитию венерической
формы БР предшествует урогенитальная инфекция. При этом роль C. trachomatis как
основного этиологического фактора не вызывает сомнений. Имеются данные об
этиологической роли в развитии БР и таких возбудителей инфекций, передающихся
половым путем (ИППП), как микоплазмы (Ureaplasma urealyticum, Mycoplasma
genitalium, Mycoplasma hominis). Триггерными агентами кишечной формы БР
являются бактерии рода Yersinia, Salmonella, Shigella и Campylobacter.
Кроме того, возбудителей ИППП, в том числе и БР, обнаруживают и при других
заболеваниях опорно-двигательного аппарата, например, при ревматоидном артрите,
первичном анкилозирующем спондилоартрите, ювенильном артрите. Однако частота
выявления хламидий и микоплазм в урогенитальном тракте этих больных обычно не превышает
таковую в популяции больных без заболеваний суставов. Поэтому рассматривать эти
инфекции в качестве триггерных на фоне современных данных об их этиопатогенезе
нельзя.
Частота выявления C. trachomatis в урогенитальном тракте при БР колеблется от
32 до 100 %. Эти различия часто связаны с уровнем чувствительности способов
диагностики и с приемом антибиотиков пациентами до проведения исследования.
В ИДВ было проведено обследование большой группы больных БР. Наиболее часто
выявлялась Chlamydia trachomatis - у 188 (92,6 %) случаев и Ureaplasma
urealitycum - у 54 (26,6 %). При этом хламидийная моноинфекция обнаружена у
68,5 % больных, смешанная хламидийно-уреаплазменная - у 16,3 %,
хламидийно-трихомонадная - у 3,9 %, хламидийно-гонорейная - у 0,5 %. Сочетание
трех инфекционных агентов (ИППП) при БР наблюдалось у 7 человек. При анализе
полученных данных отмечена большая выявляемость хламидийной моноинфекции у
женщин, а также большая частота смешанной хламидийно-уреаплазменной мочеполовой
инфекции у мужчин.
Об инфекционной (урогенитальной) этиологии БР свидетельствует обнаружение
антител и антигенов хламидий в суставной жидкости и периартикулярных тканях
пораженных суставов.
В 1966 г.
J. Schachter и соавторы выделили хламидии из пунктата суставов у 4 больных
[17]. В 1973 г.
А. А. Шаткин и И. И. Мавров изолировали хламидии из суставной жидкости путем
адаптации их к эпителиальным клеткам оболочек куриных эмбрионов [6]. Была
получена экспериментальная модель хламидийного артрита. Патоморфологические
изменения, выявляемые при динамическом изучении срезов суставных тканей,
пораженных патологическим процессом, были сходны с таковыми при хроническом
артрите у людей с БР. При этом авторам удалось доказать, что так называемые
суставные штаммы хламидий отличаются по своим биологическим, генетическим и
морфологическим свойствам от штаммов, выделенных из уретры при отсутствии
артрита. Это положение в определенной степени объясняет развитие БР не у всех
больных урогенитальным хламидиозом, а только у 1-4 % из них.
R. Nanagara и соавторы [15] обнаружили хламидии в 6 образцах синовиальной ткани
и 2 образцах синовиальной жидкости у больных как с острыми, так и хроническими
формами хламидийных артритов.
В исследованиях А. Ф. Панасюка и соавторов была показана возможность инфицирования
хламидиями клеток соединительной ткани, в частности хондроцитов суставного
хряща и фибробластов кожи человека [5].
В последние годы в качестве инфекционного агента, вызывающего БР, стали
рассматривать урогенитальные микоплазмы. Эти микроорганизмы обнаруживают в
половых органах и синовиальной жидкости больных БР и их половых партнеров.
Вместе с тем, некоторые авторы отрицают возможность микоплазменной природы БР,
мотивируя это тем, что микоплазмы обладают "слабыми" антигенными свойствами
(так как не имеют клеточной стенки) и вряд ли могут запустить
иммунопатологический процесс в организме [2, 19].
Экспериментальное моделирование [10] показало, что уреаплазмы могут быть
причиной хронического артрита, способны персистировать в течение нескольких
месяцев или лет. Патологический процесс при этом имеет склонность к спонтанным
ремиссиям.
Следует подчеркнуть, что если микоплазменная этиология БР вызывает сомнения у
некоторых исследователей, то бесспорным является тот факт, что сочетание
микоплазм с другими возбудителями (хламидиями) значительно повышает риск
возникновения БР.
Природа факторов, представляемых хозяином и окружающей средой для типичного
жизненного цикла хламидий, неизвестна. Однако отклонения от него в значительной
степени соответствуют изменениям в условиях культуры клеток (присутствие
антибиотиков, факторов некроза клетки-хозяина) и отклонениям в количестве
необходимых питательных веществ [8]. Эти факторы задерживают созревание
ретикулярных телец (РТ), ингибируют их дифференциацию в элементарные тельца
(ЭТ) и обуславливают появление атипичных форм хламидий большого размера,
именуемых "персистирующая инфекция". У персистирующих микроорганизмов изменена
не только морфология, но и экспрессия ключевых хламидийных антигенов.
Исследования неспецифического иммунитета у пациентов с БР позволили установить
угнетение клеточного его звена: уменьшение количества Т-лимфоцитов при
незначительном увеличении числа В-лимфоцитов, повышение уровня иммуноглобулинов
классов А, M, G и циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК), нарушение
интерферонпродуцирующей функции клеток периферической крови.
Наличие ЦИК, возникающих в организме в ответ на длительное антигенное
раздражение при персистирующей инфекции, является доказательством участия
иммунных реакций в развитии БР. ЦИК активируют комплемент и оказывают
хемотаксическое действие на лейкоциты. Под влиянием гидролаз лейкоцитов и
лимфокинов происходит демаскировка антигенов предстательной железы и серозных
оболочек. В настоящее время существуют доказательства антигенного сродства
между различными микроорганизмами, вызывающими реактивные артриты. Так,
обнаружены ЦИК, содержащие антитела к липополисахариду клеточной стенки
грамотрицательных кишечных бактерий [16]. Сходные липополисахариды выявлены у
сальмонелл и хламидий, что, возможно, объясняет кажущуюся полиэтиологичность
БР.
В патогенезе БР существенную роль играют нарушения обменных процессов. В
исследованиях И. И. Маврова было показано значительное увеличение уровня
клеточного кальция в эритроцитах на фоне нормального его содержания в сыворотке
крови, и уменьшения - в лимфоцитах. Нарушения кальциевого обмена при длительном
течении процесса носят необратимый характер, что способствует развитию
различных поражений опорно-двигательного аппарата [4]. Изменение содержания
кальция может оказывать влияние как на иммунные процессы, так и на динамику
суставных поражений.
Клиническая картина БР разворачивается на фоне дисбаланса оксидантного
гомеостаза организма. Основой биохимического механизма повреждения межуточного
вещества соединительной ткани, в частности при заболеваниях суставов, является специфическое
действие протеаз на биологические субстраты. Избыточная протеолитическая
активность при ревматических заболеваниях приводит к разрушению хрящевого
матрикса, других суставных тканей, эластических волокон сосудов, кожи и
внутренних органов.
Малоизучен, к сожалению, путь распространения хламидий из
мочеполовых органов в суставы - один из центральных патогенетических аспектов.
Предположение о гематогенном переносе возбудителя из гениталий в
суставы и другие органы было высказано A. N. Harkness еще в 1950 году. Другие
авторы рассматривали лимфогенный путь передачи инфекции. Но исследования А. А.
Шаткина и И. И. Маврова (1983) показали, что уретрогенные штаммы хламидий, в
отличие от венерической лимфогранулемы, не являются лимфотропными, и, следовательно,
лимфогенная диссеминация не играет первостепенную роль [6].
И только в последние годы, в связи с появлением
высокочувствительных и специфичных методов молекулярной диагностики
(полимеразная цепная реакция), появилась возможность изучения этиопатогенеза
болезни Рейтера на качественно новом уровне. E. Schmitz и соавторы [18] на
культуре моноцитов периферической крови in vitro показали возможность
персистирования C. trachomatis в моноцитах (метод ПЦР), при этом инфекция была
непродуктивной, при сохраненной экспрессии белков клеточной стенки МОМР и LPS.
A. M. Beutler и соавторы обнаружили включения Chlamydia trachomatis в
моноцитах/макрофагах в синовиальной ткани больных с реактивными артритами [9]
(рис. 1, 2).
При электронно-микроскопическом исследовании препаратов маточных
труб больных хламидийным сальпингитом были обнаружены ЭТ хламидий в моноцитах и
просвете сосудов микрогемоциркуляторного русла (Мавров Г. И., 1996).
В ИДВ при обследовании 42 больных с венерической формой БР до начала лечения у
16 (38,1 %) из них в моноцитах периферической крови обнаружена ДНК Chlamydia
trachomatis [3]. При этом у 14 из 16 пациентов ПЦР-позитивной группы была
хроническая или хроническая рецидивирующая форма БР. Средняя продолжительность
заболевания составила 58,4 ё 4,2 месяца. И наоборот - у 38,6 % больных
ПЦР-негативной группы (10 из 26) диагностирована острая и подострая формы БР.
По нашему мнению, это объясняется тем, что при острой и подострой формах БР
длительность диссеминации хламидийной инфекции из мочеполовой системы
относительно непродолжительна. Возможно также, что количество микроорганизмов в
моноцитах невелико, из-за чего определить их с помощью существующих методов
диагностики не удается.
При хронической или хронической рецидивирующей формах БР периодические рецидивы
болезни могут быть связаны как с активацией урогенитальной инфекции и, как
следствие, новой волной диссеминации хламидий в суставы, так и с активацией
персистирующей хламидийной инфекции внутри суставов, вызванной разного рода
"стрессовыми" иммунологическими воздействиями. В результате, вероятно,
происходит выделение в кровяное русло значительно большего количества хламидий
из различных очагов предшествующих дессименаций. Это позволяет их
диагностировать у большинства больных с данными формами болезни Рейтера.
Моноциты периферической крови выполняют важнейшую функцию в
неспецифическом иммунном ответе макроорганизма благодаря их фагоцитарной и
бактериоцидной активности. Хламидии, как и любые другие внутриклеточные
микроорганизмы, при их фагоцитозе вызывают ответную иммунную реакцию. Известно,
что при урогенитальном хламидиозе, как и при любом другом инфекционном
заболевании, возбудитель выступает в роли пускового антигена, активирующего
CD4+ Т-хелперы, которые продуцируют большое количество цитокинов. Значительная
часть покровных синовиальных клеток являются активными фагоцитами, способными
захватывать инфекционный материал, циркулирующий в крови и протекающий через
синовиальную мембрану. При контакте Т-лимфоцитов с бактериальным антигеном в
суставе они активируются, вырабатывая цитокины, которые контролируют воспаление
и деструкцию тканей в суставе.
В исследовании, проведенном в ИДВ, в группе из 21 пациента с болезнью Рейтера
хламидийной этиологии изучали уровень цитокинов в моноцитах периферической крови
и синовиальной жидкости. Было установлено превышение цитокиновой активности
периферической крови по сравнению с синовиальной жидкостью. Обнаружен
доминирующий Th-2 тип реагирования иммунной системы у больных БР и угнетение
Th-1-звена. Можно предположить, что недостаточный Th-1 ответ на хламидии может
приводить к персистенции их в суставе.
Суставы как поверхностные структуры часто подвергаются
микротравматизации, приводящей к незначительно выраженным воспалительным
изменениям с поступлением в суставную полость компонентов плазмы и реакцией на
них синовиальных клеток. Значительная часть покровных синовиальных клеток
(синовициты А) являются активными фагоцитами и способны захватывать
инфекционный или любой другой антигенный материал из крови, протекающей через
синовиальную мембрану. Очевидно, в крупных суставах и суставах, выполняющих
опорную функцию (нижние конечности и позвоночник), а также подвергающихся
незначительным травмам, степень захвата антигенного материала будет больше.
Соответственно, уровень поступления клеточных элементов крови в воспаленные
суставы будет выше. Эти факторы могут объяснить то, что при БР поражаются в
основном крупные суставы нижних конечностей и позвоночник, а также суставы,
ранее подвергшиеся травматизации. Таким образом, сустав можно рассматривать как
потенциальный очаг местной антигенной стимуляции.
Существуют и другие гипотезы, объясняющие возникновение болезни
Рейтера. Так, при исследованиях, посвященных распознаванию HSP 60 Т-клетками,
обнаружено, что HSP 60, выделенный у C. trachomatis, практически идентичен HSP
60 С. pneumoniae. Вследствие широкого распространения инфекции, вызываемой С.
pneumoniae, у большинства больных, впервые инфицированных C. trachomatis,
иммунная система уже может быть сенсибилизирована для ответа на HSP 60 C. trachomatis благодаря
предыдущему инфицированию С. pneumoniae [11]. Это в определенной степени
подтверждается исследованиями клинического течения трахомы в эндемичных
районах. Ранние стадии трахомы при первичном заражении характеризовались относительно
слабыми клиническими симптомами, в то время как у людей старшего возраста,
перенесших повторное инфицирование, обнаруживались осложнения в виде рубцов
роговицы и слепоты при малом проценте выделения культуры хламидий из пораженных
тканей. При реактивных артритах в редких случаях в анамнезе имеется
предшествующая симптоматическая инфекция урогенитального тракта, возможно
связанная с С. pneumoniae и являющаяся сенсибилизирующим событием. Однако на
сегодня эти данные еще являются предметом исследования.
С другой стороны, возможно перекрестное реагирование по типу
"молекулярной мимикрии" между HSP 60
C. trachomatis и человеческим HSP 60, который может
распознаваться Т-клетками человеческого организма как аутоантиген вследствие
схожести их структуры. Непосредственно в пораженном суставе это может приводить
к аутоиммунному процессу разрушения суставных тканей. Эти исследования также
находятся в стадии разработки.
Еще один из возможных механизмов персистирующей инфекции
рассматривается в работах M. C. Jendro и соавторов и Y. Geng и соавторов [12,
13]. В исследовании на клеточной культуре человеческих моноцитов/макрофагов
было показано, что инфицированные Chlamydia trachomatis макрофаги могут не
только стимулировать образование Т-клеток, но и вызывать их апоптоз
(запрограммированная гибель клетки). Ранее этот механизм был описан только для
вирусов, в частности для вируса иммунодефицита человека. Авторы предполагают,
что выявленное угнетение Т-клеточного иммунитета путем апоптоза может приводить
к развитию персистирующей хламидийной инфекции, в частности при хламидийных
артритах.
Таким образом, многие патогенетические аспекты болезни Рейтера на
сегодняшний день являются неизученными и требуют дальнейший исследований. Без
глубокого изучения этих аспектов невозможно эффективное лечение и профилактика
болезни Рейтера.
Литература
[1] Агабабова Э. Р. Реактивные артриты. Некоторые
вопросы теории и практики// Терапевт. арх. - 1991. - № 5. - С. 8-12.
[2] Ковалев Ю. Н., Ильин И. И. Болезнь Рейтера. - Челябинск: Вариант-книга,
1993.
[3] Мавров Г. И., Бондаренко Г. М., Кондакова А. К. и др. Обнаружение ДНК
Chlamydia trachomatis в моноцитах периферической крови при болезни Рейтера//
Журн. дерматологии, венерологии. - 2003. - № 1 (19). - С. 54-57.
[4] Мавров И. И., Гончаренко М. С., Кондакова А. К. и др. О нарушении
кальциевого обмена при болезни Рейтера// Вест. дерматологии, венерологии. -
1989. - № 8. - С. 7-9.
[5] Панасюк А. Ф., Солдатова С. И., Шубин С. В. и др.
О патогенетических аспектах урогенных артритов, ассоциированных с хламидиями:
возможность микроорганизма размножаться в клетках суставного хряща// Терапевт.
арх. - 1998. - № 5. - С. 45-48.
[6] Шаткин А. А., Мавров И. И. Урогенитальные хламидиозы. - K.: Здоров'я, 1983.
[7] Bas S., Scieux C., Vischer T. L. Male
sex predominance in Chlamydia trachomatis sexually acquired reactive arthritis:
are women more protected by anti-chlamydia antibodies?// Ann. Rheum. Dis. -
2001. - № 60 (6). - Р. 605-611.
[8] Beatty W. L., Morrison R. P., Byrne G. I. Persistent chlamidiae: from cell
culture to a paradigm for chlamydial patogenesis// Microbiol. Rev. - 1994. - №
58 (4). - Р. 686-699.
[9] Beutler A. M., Schumacher H. R., Whittum-Hudson J. A. et al. In sito
hybridization for detection of inapparent infection with Chlamydia trachomatis
in synovial tissue of patient with Reiter's syndrome// Am. J. Med. Sci. - 1995.
- V. 310. - P. 206-213.
[10] Сolle B. C.,
Casselle Y. H. Experimental arthritis// Arch. Rheum. - 1979. - V. 12. - P. 22.
[11] Gaston J. S. Immunological basis of Chlamydia induced reactive arthritis//
Sex. Transm. Inf. - 2000. - V. 76. - P. 156-161.
[12] Geng Y., Shane R. B., Berencsi K. et al. Chlamydia pneumoniae inhibits
apoptosis in human peripheral blood mononuclear cells through induction of
IL-10// J. Immunol. - 2000. - V. 64 (10). - P. 5522-5529.
[13] Jendro M. C., Deutsch I. T., Kоrber I. B. et al. Infection of Human
Monocyte-Derived Macrophages with Chlamydia trachomatis Induces Apoptosis of T
Cells: a Potential Mechanism for Persistent Infection// Infect. Immun. - 2000.
- V. 68. - P. 6704-6711.
[14] Lopez-Larrea C., Gonzalez S., Martinez-Borra J. The role of HLA-B27
polymorphism and molecular mimicry in spondylarthropathy// Molecular Med. Tod.
- 1998. - V. 12. - P. 540-549.
[15] Nanagara R., Li F., Beutler A. et al. Alteration of Chlamydia trachomatis
biologic behavior in synovial membranes. Suppression of surface antigen
production in reactive arthritis and Reiter's syndrome// Arthritis. Rheum. -
1995. - V. 38 (10). - P. 1410-1417.
[16] Phillips P. E. Clinical Immunology. Scientific basis of Rheumatology. - London: Edw. Arnold,
1982. - Р. 1-21.
[17] Schachter J., Barnes M. C., Janes J. P. et al. Isolation of Bedsoniae from
the joints of patients with Reiter's syndrome// Proc. Soc. Exp. Biol. - 1966. -
V. 122. - P. 283-285.
[18] Schmitz E., Nettelnbreker E., Zeidler H. et al. Intracellular persistence
of chlamydial major outer-membrane protein, lipopolysaccharide and ribosomal
RNA after non-productive infection of human monocytes with Chlamydia
trachomatis serovar K// J. Med. Microbiol. - 1993. - V. 38 (4). - P. 278-285.
[19] The spondylarthritidis/ Calin A., Taurog J. D. (eds.). -
UK: Oxford University
Press, 1998.
[20] Zanelli E., Breedveld F. C., de Vries R. R. HLA association with
autoimmune disease: a failure to protect?// Rheumatol.
- 2000. - V. 39. - P. 1060-1066.