В лечении пролиферативного волчаночного нефрита внутривенный (в/в) циклофосфамид в виде продолжительных схем введения является достаточно эффективным средством, обладающим, однако, выраженным токсическим действием. В последнее десятилетие последовательные схемы, состоящие из краткого индукционного курса внутривенного циклофосфамида, с последующим приемом мофетила микофенолата (ММФ) или азатиоприна в режиме поддерживающей терапии продемонстрировали эффективность и безопасность, а также уменьшение длительности применения циклофосфамида. В исследовании поддерживающей терапии принимали участие в основном латиноамериканцы и афроамериканцы. Больные, получавшие ММФ или азатиоприн в качестве поддерживающей терапии, имели большую возможность не развития летального исхода и хронической почечной недостаточности, чем принимавшие поддерживающий курс циклофосфамида в/в один раз в три месяца (89% - ММФ, 80% - азатиоприн и 45% - в/в циклофосфамид). Более того, поддерживающая терапия ММФ и азатиоприном была ассоциирована со значительно меньшей частотой развития серьезных инфекций (по 2% в группах приема ММФ и азатиоприна; 25% - в группе в/в циклофосфамида), стойкой аменореи (6% - ММФ, 8% - азатиоприн, 32% - в/в циклофосфамид) и госпитализации (1 койка день на количество больных, пролеченных за год в каждой из групп ММФ и азатиоприна и 10 - в группе в/в циклофосфамида). В европейском исследовании индукционной терапии в основном принимали участие лица европеоидной расы. В этом испытании больные, принимавшие любую из последовательных схем - малую или высокую дозу в/в циклофосфамида с последующей терапией азатиоприном, имели низкую кумулятивную возможность неэффективности лечения (84% в группе приема малой дозы в/в циклофосфамида и 80% - высокой дозы в/в циклофосфамида; неэффективность лечения определялась как состоящая из отсутствия формирования резистентности к кортикостероидам, без нефротического синдрома, удвоения уровня креатинина и стойкого его повышения). Малые и высокие дозы в/в циклофосфамида в режиме индукционной терапии ассоциировались с низкой частотой развития стойкой аменореи (по 4% в каждой группе) и серьезных инфекционных осложнений (11% в группе приема малой и 22% - высокой дозы в/в циклофосфамида). Следует отметить, что большинство эпизодов серьезных инфекций были отмечены во время индукционной фазы лечения в/в циклофосфамидом. В заключение, в азиатском исследовании было продемонстрировано, что больные пролиферативным волчаночным нефритом могут быть эффективно пролечены кратковременным курсом перорального циклофосфамида с последующей поддерживающей терапией азатиоприном. Кумулятивная возможность достижения полной ремиссии составляла 76%. Рецидив возникал в 11% случаев. Стойкая аменорея и инфекционные осложнения наблюдались у 8% и 33% больных соответственно. Увеличение вдвое исходного уровня сывороточного креатинина не наблюдалось ни у одного пациента. Поддерживающая терапия ММФ и азатиоприном после короткой индукционной терапии циклофосфамидом (схема последовательного применения) является эффективной и безопасной в лечении пролиферативного волчаночного нефрита.

Ключевые слова: поддерживающая терапия азатиоприном; волчаночный нефрит; мофетила микофенолат

Волчаночный нефрит значительно ухудшает течение заболевания и увеличивает смертность у больных системной красной волчанкой (СКВ). Больные СКВ с пролиферативным волчаночным нефритом являются группой высокого риска развития основных осложнений - смертельного исхода и хронической почечной недостаточности (ХПН). При очаговом пролиферативном гломерулонефрите 5-летняя выживаемость почки и больного составляет 85% и 72% соответственно; при диффузном пролиферативном гломерулонефрите эти показатели достигают соответственно 86% и 67% [1].

Проводимые в период с 1970 по 1996 гг. контролируемые исследования сравнивали разные схемы иммунодепрессантов, применяемых в онкологии и трансплантологии, со схемами кортикостероидов. В контролируемых исследованиях Национальных институтов здоровья США (NIH) было установлено, что продолжительное применение в/в циклофосфамида является наиболее эффективным средством в лечении пролиферативного волчаночного нефрита; обладающим, однако, выраженным токсическим действием преимущественно на яичники [2-6]. Анализ выживаемости показал, что 72-х месячная совокупная вероятность не развития ХПН при длительной в/в терапии циклофосфамидом находится в пределах 75%-100%. У молодых женщин с СКВ, находящихся на такой схеме лечения, наблюдается более высокая частота возникновения аменореи - от 29% до 57%.

Учитывая развитие выраженной недостаточности яичников [6], группа NIH сравнивала эффективность и безопасность краткого курса в/в циклофосфамида (6 ежемесячных курсов в/в пульс терапии циклофосфамидом) и длительного в/в применения циклофосфамида, состоящего в аналогичном 6-месячном курсе индукционной терапии, с последующим проведением около 12 пульс введений раз в три месяца - поддерживающая терапия. Несмотря на то, что количество случаев стойкой аменореи было достоверно ниже в группе краткого курса при сопоставлении с длительной терапией (17% против 64%, р=0,03), у больных первой группы наблюдалась меньшая совокупная вероятность не возникновения рецидива при условии отсутствия поддерживающей терапии другими иммунодепрессантами, кроме кортикостероидов (40% против 87% в группе длительного применения в/в циклофосфамида, р<0,03). Опыт применения индукционного краткого курса перорального циклофосфамида в клинике Мейо показал, что ранние преимущества этой схемы исчезают по прошествии времени, когда в качестве поддерживающей терапии назначаются только кортикостероиды [7].

Контролируемые исследования, проводимые в последнее десятилетие [8-11], оценивали эффективность и безопасность современных иммунодепрессантов в сравнении с циклофосфамидом. Трансплантационные модели применения последовательных схем иммунодепрессантов в лечении пролиферативного волчаночного нефрита являются идеальными с целью уменьшения длительности применения циклофосфамида. Целями такого последовательного подхода является достижение ремиссии при ограничении приема циклофосфамида во время индукционной фазы и подавление во время поддерживающей терапии возникновения рецидивов со стороны почек. В данной статье мы будем обсуждать наш опыт применения ММФ и азатиоприна в качестве поддерживающей терапии в сравнении с циклофосфамидом, вводимым в/в один раз в 3 месяца после короткого курса в/в индукционной терапии. Мы предоставим разумное объяснение нашего выбора применения поддерживающей терапии ММФ или азатиоприном по сравнению с циклофосфамидом, вводимым в/в один раз в 3 месяца в режиме поддерживающей терапии больных группы высокого риска [12-15]. Наконец, мы также сравним поддерживающую терапию ММФ и азатиоприном. Сравнение схем индукционной терапии и механизмов действия новых иммунодепрессантов, таких как ММФ, не являются целями этого раздела, поскольку они описаны в других источниках.

Иммунодепрессанты в качестве поддерживающей терапии

Мы недавно опубликовали результаты рандомизированного контролируемого исследования, проводимого в нашем центре [10]. В нашем испытании мы сравнивали эффективность и безопасность 3-х иммунодепрессантов в режиме поддерживающей терапии: циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца (n=20), ММФ (n=20) и азатиоприна (n=19) у 59 больных волчаночным нефритом, получающих перед рандомизацией одинаковую схему индукционной терапии в/в циклофосфамидом. Средняя продолжительность лечения составила 25, 29 и 30 месяцев в группах циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца, ММФ и азатиоприна соответственно (р=0,38). В начале поддерживающей терапии 3 группы сравнения были сопоставимы по клиническим характеристикам, за исключением титра ANA, который был ниже в группе циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца, чем в группе азатиоприна (р=0,04) (таблица 1). Несмотря на то, что индекс активности был сопоставим во всех 3-х группах, индекс хронического течения болезни в группе циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца был на 1,9 балла ниже при сравнении с группой ММФ (р=0,009).

В таблице 2 представлены дозовые характеристики иммунодепрессантов в поддерживающей фазе лечения. Средняя доза циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца, и азатиоприна была сопоставимой при визитах в различных временных интервалах. Средняя доза ММФ в первые 12 месяцев составила 1500 мг/день, а затем была уменьшена в ходе поддерживающей терапии. Поддерживающая доза ММФ была оттитрована в зависимости от побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта и лейкопении, и уменьшена у больных, достигнувших устойчивой ремиссии после минимум 12 месяцев лечения. В целом, средняя доза преднизона была статистически достоверно выше в группе циклофосфамида, вводимого в/в один раз в 3 месяца (0,21±0,15 мг/день) в сравнении с ММФ (0,12±0,13 мг/день, р=0,002) и азатиоприном (0,15±0,14 мг/день, р=0,01). Доза кортикостероидов, принимаемых во время поддерживающей терапии, определялась в зависимости от возникновения рецидива.

Таблица 1. Характеристики больных волчаночным нефритом в начале поддерживающей фазы лечения

Характеристики	Предподдерживающая терапия
	Азатиоприн (n=19)	Циклофосфамид, вводимый в/в один раз в 3 месяца (n=20)	ММФ (n=20)
Возраст (лет)	33±10	33±12	33±11
Женщины (n)	18	18	19
Национальная принадлежность (n)
Афроамериканцы	9	9	9
Латиноамериканцы	8	11	10
Европейцы	2	0	1
Классы по ВОЗ (n)
III	6	2	4
IV	13	17	16
Vb	-	1	-
Нефротическая протеинурия (n)	3	3	2
Антикардиолипин (n)	7	11	10
Гипертензия (n)b	18	20	19
иАПФ или ААII	18	14	16
САД (мм рт. ст.)	92±13	95±16	93±17
Гематокрит (%)	35±3	33±6	34±4
Лейкоциты (×1000 клеток/мм3)	5,6±2,6	7,1±4,5	5,6±3,0
Тромбоциты (×1000 клеток/мм3)	267±37	275±87	307±91
Азот мочевины (мг/дЛ)е	16±10	21±12	21±15
Креатинин (мг/дЛ)f	0,96±0,5	0,97±0,5	1,16±0,7
Альбумин (мг/дЛ)	3,5±0,5	3,4±0,5	3,3±0,5
Титр ANAс	160 (40-2560)	40a (40-640)	40 (40-2560)
anti-dsDNA (МЕ/мЛ)d	102±117	115±128	139±145
С3 (мг/дл)	94±34	96±34	106±29
С4 (мг/дл)	22±8	21±10	24±11
Лейкоциты в моче	1-5±1-5	5-10±1-5	1-5±0-2
Эритроциты в моче	1-5±1-5	1-5±1-5	1-5±1-5
Клеточные цилиндры в моче	0±0	0±0-2	0±0
Зернистые цилиндры в моче	0±0-2	0±0-2	0-2±1-5
Б/К (мг/мг)	1,3±1,4	2,3±3,8	1,5±2,4
ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения САД - среднее артериальное давление иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ААII - антагонисты ангиотензина II Б/К - соотношение белок/креатинин мочи а - р=0,04 - разница между группами в/в циклофосфамида и азатиоприна b - Гипертензия определена как артериальное давление 140/90 мм рт. ст. или выше или прием антигипертензивных средств c - титр ANA (антинуклеарные антитела) указан как медиана и диапазон значений d - anti-dsDNA - антитела к двуспиральной ДНК: данные имеются только для 45 пациентов е - чтобы перевести единицы измерения на мкмоль/л, необходимо произвести умножение на 0,357 f - чтобы перевести единицы измерения на мкмоль/л, необходимо произвести умножение на 88,4

 
Таблица 2. Дозы иммунодепрессантов и кортикостероидов, принимаемых во время поддерживающей терапии

Диапазон визитов в месяцах	Азатиоприн		Стероиды		ММФ
	Азатиоприн (мг/кг/день)	Стероиды (мг/кг/день)	В/в циклофосфамид (мг/м2)	Стероиды (мг/кг/день)	ММФ (мг/день)а	Стероиды (мг/кг/день)
0-6	1,2±0,4	0,18±0,11	542±70	02,4±0,19	1500 (1500-2000)	0,18±0,15
6-12	1,0±0,5	0,11±0,09	565±62	0,18±0,12	1500 (1500-2000)	0,08±0,06b
12-18	1,1±0,6	0,11±0,07	562±106	0,20±0,14	1250 (1000-1500)	0,11±0,18
18-24	0,8±0,6	0,19±0,22	530±119	0,14±0,09	1000 (500-1500)	0,04±0,01c
24-30	1,1±0,5	0,20±0,20	644±4	0,24±0,23	1000 (500-1250)	0,06±0,1
30-36	1,1±0,6	0,14±0,10	541±36	0,17±0,09	500 (250-500)	0,11±0,04
±значение - ± стандартное отклонение а - медиана дозы ММФ и в круглых скобках 95% доверительный интервал b - р=0,02 - разница между ММФ и в/в циклофосфамидом c - р=0,02 - разница между ММФ в сравнении с в/в циклофосфамидом и азатиоприном

 
Рецидив со стороны почек

В ходе поддерживающей терапии рецидив заболевания возник у 17 пациентов (8 - в группе в/в циклофосфамида, 6 - азатиоприна, 3 - ММФ). У всех 17 больных наблюдалось увеличение уровня протеинурии вдвое. Безрецидивная выживаемость была выше в группе ММФ при сравнении с группой в/в циклофосфамида (р=0,02) (таблица 3). У 6 из 17 пациентов отмечалось увеличение сывороточного креатинина на 50% или более (3 - в группе в/в циклофосфамида, 2 - азатиоприна, 1 - ММФ).

Таблица 3. Актуарная безрецидивная выживаемость в ходе поддерживающей терапии

Диапазон месяцев	Азатиоприн	В/в циклофосфамид	ММФ
0-6	94%	88%	100%
6-12	88%	58%	94%
12-18	81%	58%	88%
18-24	65%	43%	88%
24-30	57%	43%	88%
30-36	57%	43%	77%

 
Первичные конечные точки исследования

Во время поддерживающей терапии у 5 пациентов развилась ХПН (3 - в/в циклофосфамид; 1 - азатиоприн; 1 - ММФ). У одного больного развилась терминальная стадия ХПН только через 2 недели приема ММФ. Уровень сывороточного креатинина увеличился вдвое у двух пациентов в группе в/в циклофосфамида с последующим развитием терминальной стадии ХПН. Еще у двух больных (1 - в/в циклофосфамид, 1 - азатиоприн) наблюдалось стойкое удваивание сывороточного уровня креатинина.

Летальный исход наблюдался у 5 больных, находящихся на поддерживающей терапии (4 - в/в циклофосфамид; 1 - ММФ). Причиной смерти 4-х больных в группе в/в циклофосфамида было развитие сепсиса. 3 их них умерли, получая в/в циклофосфамид один раз в 3 месяца. У двоих пациентов при последнем определении количество лейкоцитов составило соответственно 2,6 и 2,4×1000 клеток/мм³ и они умерли через 1 и 4 месяцев после терапии. Количество лейкоцитов при последнем определении еще у одного больного составило 9,2×1000 клеток/мм³ и он умер через 2 месяца. Один пациент умер после обычного 27-месячного курса поддерживающей терапии в/в циклофосфамидом; через 10 месяцев после окончания поддерживающей фазы лечения у него развилась аутоиммунная тромбоцитопения, требующая в/в введения метилпреднизолона, которое осложнилось сепсисом и остановкой сердца. В группе ММФ один больной умер вследствие развития респираторного дистресс синдрома на фоне пневмоцистной пневмонии. Через 10 месяцев приема ММФ этот пациент был переведен на прием метотрексата по причине медленного ответа на лечение некротического васкулита мягких тканей и он умер по прошествии 5 месяцев.

Несмотря на то, что наиболее частой причиной смерти больных СКВ является высокая активность заболевания, инфекционные осложнения и поражение почек могут увеличить смертность среди меньшей части пациентов [13, 14]. Для предотвращения смертельного исхода у больных СКВ необходимо не только раннее распознавание и диагностика заболевания, но и назначение адекватного лечения. К сожалению, применение иммунодепрессантов сопряжено с риском развития сепсиса.

В нашем исследовании, ММФ и азатиоприн были более эффективны у больных с более высокой вероятностью не развития летального исхода или ХПН при сравнении с длительной поддерживающей терапии в/в циклофосфамидом (таблица 4).

Таблица 4. Актуарная безсобытийная (смерть или ХПН) выживаемость во время поддерживающей терапии

Диапазон месяцев	Азатиоприн	В/в циклофосфамид	ММФ
0-12	100%	90%	95%
12-24	100%	79%	89%
24-36	100%	60%	89%
36-48	100%	45%	89%
48-60	80%	45%	89%
60-72	80%	45%	89%

 
Пациенты, принимающие длительную поддерживающую терапию в/в циклофосфамида, в нашем исследовании имели сходную совокупную возможность не развития ХПН при сравнении с больными в исследованиях NIH. В отличие от исследований NIH [2-5], больные, принимающие в/в циклофосфамид в нашем исследовании имели меньшую совокупную возможность не возникновения рецидива. При анализе в зависимости от назначенного лечения было выявлено, что более частое развитие рецидивов обусловило прием более высоких доз кортикостероидов в группе в/в циклофосфамида. Это свидетельствует о необходимости применения более высокой дозы циклофосфамида в фазе поддерживающей терапии с целью достижения адекватного контроля заболевания, что, вероятно, приведет к увеличению частоты побочных эффектов. Следует отметить, что наше исследование включало преимущественно больных с высоким риском (афроамериканцы и латиноамериканцы) [12-15], при сопоставлении с исследованиями NIH, в которых принимали участие в основном больные Европейского происхождения [2-5]. Это, вероятно, явилось причиной неутешительных результатов в группе в/в циклофосфамида в нашем исследовании.

Центр по контролю заболевания недавно сообщил, что количество смертельных исходов у афроамериканцев с СКВ увеличился в течение прошлых двух десятилетий [16]. За период 1979-1998 гг. количество смертей в год увеличилось с 879 до 1406, а общий коэффициент смертности увеличился с 39 до 52% на 10 миллионов населения. За время проведения исследования было сообщено о 22 861 смертном исходе. Такая же неутешительная ситуация сообщалась в проводящихся у латиноамериканцев исследованиях [13, 14]. Не до конца понятно, почему есть изменения количества смертей среди этих популяций. Относительно этого явления было предложено несколько гипотез. Значительно выше у афроамериканцев (51%) и латиноамериканцев (43%), чем у больных, принадлежащих к европейской расе (14%, р для этой тенденции <0,0001) [17], не только суммарная частота развития волчаночного нефрита, но и, как сообщалось, эти популяции хуже отвечают на стандартную терапию, чем больные европейской расы [12]. У этих популяций, несмотря на лечение, наблюдается более высокая активность СКВ с более высоким риском возникновения рецидива, смертельного исхода или ХПН по сравнению с больными европейской расы [13-18].

В нашем наблюдательном исследовании афроамериканцы с волчаночном нефритом имели худший прогноз, чем латиноамериканцы и больные европейской расы, независимо от социально-экономического статуса. Суммарная частота развития ХПН была выше у афроамериканцев и латиноамериканцев, чем у больных европейской расы (31%, 18% и 10%, р для этой тенденции <0,05), так же как и суммарная частота ХПН или смерти (34%, 20%, 10%, р для этой тенденции <0,025). У афроамериканцев также наблюдалось исходно более высокое артериальное давление, более высокий сывороточный креатинин, более низкий гематокрит, что свидетельствовало о более агрессивном течении заболевания [15].

Наше исследование получило критическую оценку за применение комбинированного исхода, включавшего смерть и ХПН. Однако, использование смерти как составляющего первичного исхода объясняется повышенным ее риском у меньшинства популяций, как указано выше, а также риском возникновения инфекционных осложнений вследствие приема иммунодепрессантов. При анализе выживаемости почек в частности, цензурирование смертельных исходов может недооценить риск или переоценить преимущества, связанные с применением иммунодепрессантов.

Наше исследование продемонстрировало, что ММФ и азатиоприн обладали боле высоким профилем безопасности, чем в/в циклофосфамид в качестве поддерживающей терапии (таблица 5).

Частота серьезных инфекций в группах ММФ и азатиоприна была значительно ниже, чем в группе в/в циклофосфамида. Госпитализация требовалась реже в группах ММФ и азатиоприна (1 койка день на количество больных, пролеченных за год в каждой из групп) в сравнении с группой длительного применения в/в циклофосфамида (10 койка дней на количество больных, пролеченных за год). Частота стойкой аменореи в группах ММФ и азатиоприна была невысокой и сопоставимой с таковой в аналогичных группах в исследовании Houssiau, в котором сравнивалась 2 схемы индукционной терапии краткого курса в/в циклофосфамида, с последующим приемом азатиоприна в качестве поддерживающей терапии.

В группе, получавшей поддерживающую терапию в/в циклофосфамидом в нашем исследовании, наблюдалась большая частота стойкой аменореи, составившая 32% в сравнении с 6% и 8% в других группах поддерживающей терапии. Высокая частота развития стойкой аменореи в группе поддерживающей терапии в/в циклофосфамида сопоставима с таковой в группах, получавших длительно в/в циклофосфамид в исследованиях NIH [2-6], 29% и 57% соответственно.

Наше исследование проводилось не с целью выявления небольших различий при лечении ММФ и азатиоприном в качестве поддерживающей терапии. Диапазон различий варьировал от 5% до 11% в актуарной безсобытийной выживаемости в комбинированной конечной точке (летальный исход или ХПН) во время исследования (таблица 4). Безрецидивная выживаемость была выше в группе ММФ, чем у принимавших азатиоприн; однако разница в актуарной выживаемости, находящаяся в диапазоне от 6% до 31%, не была статистически достоверной (таблица 3). Многоцентровое исследование, сравнивающее схемы последовательной терапии в/в циклофосфамида/ММФ и в/в циклофосфамида/азатиоприна в настоящее время проходит в Европе (персональное сообщение F. Houssiau).

Таблица 5. Частота развития аменореи, инфекционных осложнений и других нежелательных явлений в ходе поддерживающей терапии

Побочные эффекты	Азатиоприн	В/в циклофосфамид	ММФ	Значение р
Аменорея	8	32	6	0,03b,c
Общие инфекции	29	77	32	0,002b, 0,005c
Большие инфекции	2	25	2	0,01b, 0,02c
Малые инфекции	28	52	30	0,06b, 0,011c
Лейкопения	6	10	2	0,43b, 0,15c
Тошнотаa	7	65	14	<0,001b,c
Рвотаa	4	55	10	<0,001b,c
Диарея	9	12	12	0,97b, 0,63c
Большие инфекции включали сепсис, пневмонию и менингит Малые инфекции включали инфекции верхних дыхательных путей, мочеполовой системы, опоясывающий лишай a - тошнота и рвота включали их развитие после введения циклофосфамида b - значение р - разница между группами в/в циклофосфамида и азатиоприна c - значение р - разница между группами в/в циклофосфамида и ММФ Лейкопения определялась как уменьшение количества лейкоцитов <2000 в мм3

Заключение

Для лечения пролиферативного волчаночного нефрита поддерживающая терапия ММФ и азатиоприном после короткой индукционной терапии циклофосфамидом (схемы последовательной терапии) оказалась более эффективной и безопасной, чем длительное применение в/в циклофосфамида. Несмотря на то, что в нашем исследовании больные европейской расы были представлены недостаточно и мы не включали уроженцев Азии, мы рассмотрели возможность обобщения результатов применения последовательных схем на эти популяции пациентов, базируясь на результатах других двух клинических исследований. В испытании, опубликованном Houssiau и соавт. [9], включавшем преимущественно больных европейской расы, сравнивались 2 последовательных иммуносупрессивных схемы в/в циклофосфамида/азатиоприна. Одна группа больных получала индукционную терапию малыми дозами в/в циклофосфамида (фиксированная доза 0,5 г) каждые 2 недели по 6 пульс введений. Другая группа получала индукционную терапию высокими дозами в/в циклофосфамида, состоящую из 6 ежемесячных пульс введений и двух пульс введений в течение трех месяцев в дозе 0,5 г/м², установленной в зависимости от количества лейкоцитов. Совокупная доза индукционного в/в циклофосфамида составила приблизительно от 3 до 8 г. Каждая схема индукционной терапии включала кортикостероиды, и после нее назначалась поддерживающая терапия азатиоприном и кортикостероидами. Обе схемы были эффективными и сопоставимыми в совокупной эффективности лечения (80% до 84%), частоте развития стойкой аменореи (4%), схожие нашему исследованию. Частота серьезных инфекционных осложнений в группах низкой и высокой дозы в/в циклофосфамида составила 15% и 25% соответственно. Следует отметить, что большинство случаев серьезных инфекций отмечалось во время индукционной фазы лечения. На уроженцах Азии Chan и соавт. продемонстрировали, что больные пролиферативными формами волчаночного нефрита могут быть эффективно пролечены кратковременным курсом перорального циклофосфамида и кортикостероидов, а затем поддерживающей терапией азатиоприном перорально и кортикостероидами без значительного риска прогрессирования ХПН. Авторы применяли индукционную терапию циклофосфамидом в течение 6 месяцев, с последующей поддерживающей терапией азатиоприном перорально. При этом ремиссия достигалась в 76% случаев. Частота возникновения рецидива составляла 11%. Стойкая аменорея и инфекционные осложнения возникли у 8% и 33% случаях соответственно, увеличение уровня сывороточного креатинина вдвое не наблюдалось ни у одного больного.

Литература

1. Appel GB, Cohen DJ, Pirani CL, Meltzer JJ, Estes D. Long-term follow-up of lupus nephritis: a study based on the WHO classification. Am JMed 1987; 83: 877-885.

2. Austin III HA, Klippel JH, Balow Jb. el at. Therapy of lupus nephritis controlled trial of prednisone and cytotoxic drugs. N Engl .1 Med 1986: 314:614-619.

3. Steinberg AD, Steinberg SC. Long-term preservation of renal function in patients with lupus nephritis receding treatment that includes cyclophosphamide versus those treated with prednisone only. Arthritis Rheum 1991; 34: 945-950.

4. BoumpasDT, Austin III HA, Vaughan EM et al. Controlled trial of pulse methylprednisolone versus two regimens of pulse cyclophosphamide in severe lupus nephritis. Lancet 1992; 340: 741-745.

5. Gourley MF, Austin HA, Scott D el at. Methylprednisolone and cyclophosphamide, alone or in combination, in patients with lupus nephritis a randomized, controlled trial. Ann Intern Med 1996; 125: 549-557.

6. Boumpas DT. Austin IIA, Vaughan EM, Yarboro CH, Klippel JH, Balow Jh Risk for sustained amenorrhea in patients with systemic Lupus erythematosus receiving intermittent pulse cyclophosphamide therapy. Ann Intern Med 1993: 119: 366-369.

7. DonadioJV Jr. Holley KE, Ferguson RH, IlstrupDM. Treatment of diffuse prohferative lupus nephritis with prednisone and combined prednisone and cyclophosphamide. N Engl J Med 1978; 299: 1151 -1155.

8. Chan T-M, ll F-K, Tang CSO et a!. For the Hong Kong-Guangzhou nephrology study group. Efficacy of mycophcnolate mofetil in patients with diffuse proliferative lupus nephritis. N Engl J Med 2000, 343: 1156-1162.

9. Houssiau FA, Vasconcelos C, D'Cruz D et al. Immunosuppressive therapy in lupus nephritis; the Euro-Lupus Nephritis Trial, a randomized trial of low-dose versus high-dose intravenous cyclophosphamide. Arthritis Rheum 2002; 46: 2121 -2131.

10. Contreras G, Pardo V, Leclercq B et al. Sequential therapies for proliferate lupus nephritis. N Engl J Med 2004; 350: 971 -980

11. Ginzler EM, Aranow C, Buyon J et al. A multicenter study of mycophenolate mofetil (MMF) vs. intravenous cyclophosphamide (IVC) as induction therapy for severe lupus nephritis (LN): preliminary results [Abstract]. Arthritis Rheum 2003; 48: S647.

12. Dooley MA, Hogan S, Jennette C, Falk R. For the glomerular disease collaborative network: cyclophosphamide therapy for lupus nephritis: poor renal survival in black Americans. Kidney Int 1997; 51: 1188-1195.

13. Alarcon GS, McGwin G Jr, Bastian HM et al. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups.  VII [correction of VIII]. Predictors of early mortality in the LUMINA cohort. LUMINA Study Group. Arthritis Rheum 2001; 45: 191-2(12).

14. Alarcon GS, McGwm G Jr, Pctn M et al PROF1LK Study Group. Baseline characteristics of a multiethnic lupus cohort: PROFILE. Lupus 2002; 11:95-101.

15. Oliver L, Contrcras G, Pardo V et al. Outcomes in minority populations with lupus nephritis. J Am S Nephml 2004; 15: Abs F-P022.

16. Sacks JJ, Helmick CO, Langmaid G, Sniczek JR. Division of Adult and Community Health, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, CDC'. MMWR 2002, May 2.

17. Bastian HM, Roseman JM. McGwin G Jr et at. for the LUMINA Study Group. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. Risk factors for lupus nephritis after diagnosis. Lupus 2002152-160.

18. Alarcon GS, RosiJinan .1, Bartolucci AA et al. for the Luminagroup. Systemic lupus erythematosus in three ethnic groups. II. Feature predictive of disease activity early in its course. Arthritis Rheum41: 1173-1180.