Системные васкулиты — группа потенциально опасных для жизни аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которые характеризуются воспалением сосудов и полиорганным поражением. Золотым стандартом лечения данной патологии являются кортикостероиды и циклофосфамид в качестве индукционной терапии, и азатиоприн и метотрексат — в качестве поддерживающего лечения. Мофетила микофенолат (ММФ) все более широко применяется для лечения аутоиммунных заболеваний. В данной статье рассматривается применение ММФ при системных васкулитах.

Введение

Системные васкулиты — группа потенциально опасных для жизни аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, которые характеризуются воспалением сосудов и полиорганным поражением. Хотя васкулиты относятся к числу редких заболеваний, очень важно раннее установление диагноза с целью избежания долгосрочной заболеваемости и смертности. Клинический спектр системных васкулитов разнообразен в отношении органов, вовлеченных в патологический процесс, и размера пораженных сосудов. Отсутствие лечения приводит к высокой смертности. Например, смертность в течение одного года при генерализированном гранулематозе Вегенера достигает 80% [1].

После того, как для лечения системных васкулитов начали применять циклофосфамид (1971 г.), прогноз заболеваний значительно улучшился, и 5-летняя выживаемость составила более 80% [2]. Однако на фоне такого лечения возникало большое количество побочных эффектов. Длительный прием циклофосфамида перорально ассоциировался с повышенным риском возникновения инфекционных осложнений, токсическим воздействием на костный мозг, возникновением геморрагического цистита, рака мочевого пузыря и развитием бесплодия [3]. Поэтому начали применяться менее продолжительный курс приема циклофосфамида (3—6 мес. в качестве индукционной терапии) с последующим назначением менее токсических препаратов (азатиоприн) [4]. Метотрексат использовался как в индукционной, так и в поддерживающей терапии при легких формах васкулитов [5].

ММФ все более широко применяется для лечения аутоиммунных заболеваний соединительной ткани, таких как системная красная волчанка (СКВ), а также системных васкулитов. Было показано, что ММФ является эффективным иммуносупрессивным препаратом с хорошей переносимостью. В настоящее время есть ряд сообщений о применении ММФ в лечении системных васкулитов.

ANCA-ассоциированные васкулиты

Во многих исследованиях изучалось применение ММФ в качестве поддерживающей терапии, проводимой после стандартной индукционной терапии циклофосфамидом и кортикостероидами.

Nowasck et al. приводят данные по 11 больных с тяжелым генерализированным гранулематозом Вегенера (n = 9) и микроскопическим полиангиитом (n = 4). У всех больных был некротизирующий гломерулонефрит [6]. При достижении ремиссии на фоне терапии пероральным циклофосфамидом и кортикостероидами, больных переводили на ММФ в дозе 2 г в день в течение до 15 мес. Только у одного больного возник рецидив заболевания. У остальных пациентов поддерживающая терапия ММФ была высоко эффективной, так как у 6 из них исчезла протеинурия и нормализовались титры антинейтрофильных цитоплазматических антител (ANCA). Кроме того, у 3 больных был отменен преднизолон, принимаемый перорально, у остальных его доза была снижена в среднем до 5 мг в день.

Langford et al. лечил 14 больных с гранулематозом Вегенера по стандартной схеме индукционной терапии, после чего назначал ММФ в дозе 2 г/день в течение 10 мес. Согласно протоколу данного исследования при достижении ремиссии через 2 года доза ММФ постепенно снижалась, и препарат отменялся. У 6 больных (43%) рецидив возник в среднем через 10 мес. периода наблюдения, и только у 2 пациентов удалось отменить ММФ. У 2 больных в среднем через 8 мес. были отменены кортикостероиды. Несмотря на достигнутую ремиссию, титры ANCA оставались положительными у 10 пациентов.

Случай, сообщенный Waiser et al. свидетельствует о том, что ММФ может применяться в качестве индукционной терапии [8]. У больного с ANCA-положительным васкулитом на фоне индукционной терапии циклофосфамидом в течение 2 мес. возникло тяжелое поражение легких. Через 6 мес. у него возник рецидив васкулита (острая почечная недостаточность). После назначения ММФ в комбинации с кортикостероидами улучшилась функция почек и уменьшились титры ANCA.

Neumann et al. сравнивали фармакокинетические параметры разовой дозы ММФ 1 г у 10 больных с ANCA-ассоциированным системным васкулитом и у 6 больных с системной красной волчанкой (СКВ) с фармакокинетикой у 16 пациентов после трансплантации почек [9]. Средняя концентрация микофенольной кислоты через 12 часов была достоверно выше у больных с васкулитом и волчанкой, чем у пациентов после трансплантации почек. Однако, площадь под кривой «концентрация-время» была одинаковой у обеих групп больных. Авторы исследования заключают, что фармакокинетика ММФ у больных после трансплантации почек может отличаться от таковой у пациентов с системным васкулитом и СКВ.

Haubitz и de Croot сообщили о применении ММФ у 5 больных с ANCA-ассоциированным системным васкулитом и терминальной стадией почечной недостаточности [10]. Пациенты получали пероральный циклофосфамид в течение 17 мес., затем им был назначен ММФ по 1 г в день с возможным повышением дозы до 2 г в день. Однако у 4 больных развилась тяжелая анемия и 2 из них были необходимы трансфузии крови или временная отмена ММФ. У 1 больного развилась лейкопения и у 3 — неблагоприятные явления со стороны ЖКТ, что потребовало снижения дозы ММФ до 1 г у 2 пациентов и отмены препарата у 1 больного. В то время как 3 пациента длительно принимали ММФ, максимально переносимая доза препарата не превысила 1 г в день. Т.о., ММФ хуже переносится у больных с ANCA-ассоциированным системным васкулитом и терминальной стадией почечной недостаточности.

 В целом, у пациентов с ANCA-ассоциированным системным васкулитом ММФ хорошо переносился. Выраженные побочные эффекты регистрировались у небольшого количества больных. В исследовании Nowasck et al. большинство неблагоприятных явлений были кратковременными, но у 1 больного развился цитомегаловирусный колит, требующий назначения ганцикловира [6]. Woywodt et al. Сообщили о случае возникновения сальмонеллезного и цитомегаловирус-ассоциированного колита у больного с гранулематозом Вегенера на фоне лечения ММФ [11]. Maes et al. описывают возникновение острого воспалительного синдрома у 2 больных с гранулематозом Вегенера после начала терапии ММФ. Через неделю приема ММФ у обеих больных повысилась температура, появились миалгии и артралгии, которые исчезли после отмены препарата. Однако, в отличие циклофосфамида, ММФ не проявляет выраженного токсического действия на костный мозг, не вызывает бесплодия и рака мочевого пузыря.

Другие системные васкулиты

Daina et al. Сообщили о 3 больных с артериитом Такаясу, у которые был получен ответ на терапию ММФ (2 г/день) без выраженных побочных эффектов. У этих больных на фоне приема ММФ удалось снизить дозу пероральных кортикостероидов или отменить их [12]. В одном исследовании 6 больных с заболеванием Бехчета получали ММФ в дозе 2 г в день в течение 6 мес. Наблюдалось улучшение со стороны кожных проявлений заболевания, но при снижении дозы кортикостероидов развился рецидив заболевания. В отдельных сообщениях описывается применение ММФ у больных с синдромом Чарг-Стросса и гипокомплементарным уртикарным васкулитом [14, 15].

Краткие выводы

В настоящее время все больше изучается применение ММФ в лечении васкулитов. При этом в целом препарат хорошо переносится и является эффективным. Несмотря на это, на фоне лечения гранулематоза Вегенера могут возникать рецидивы заболевания. Результаты небольших исследований и данные отдельных случаев применения ММФ свидетельствуют о необходимости проведения рандомизированных контролируемых исследований.

Литература

1. Walton EW Giant cell granuloma of the respiratory tract (Wegener’s granulomatosis) Br Med J 1958, 2- 265—270 

2. Hoffinan GS, Kerr GS, Leavitt RY et al Wegener granulomatosis an analysis of 158 patients Ann Intern Meet 1992; 116 488—498.

3. Stillwell TJ, Benson RC Jr, DeRemee RA, McDonald TJ, Weiland LH Cyclophosphamide-induced bladder toxicity in Wegener’s granulomatosis Arthritis Rheum 1988, 31 465—470 

4. Jayne D, Rasmussen N, Andrassy K et al European Vasculitis Study Group A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies N Engl J Med 2003, 349 36—44 

5. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC Use of methotrexate and glucocorticoids in the treatment of Wegener’s granulomatosis Long-term renal outcome in patients with glomerulonephntis Arthritis Rheum 2000,43 1836—1840 

6. Nowack R, Gobel U, Klooker P Hergesell O, Andrassy K, van der Woude FJ Mycophenolate mofetil for maintenance therapy of Wegener’s granulomatosis and microscopic polyangntis a pilot study in 11 patients with renal involvement J Am Soc Nephrol 1999, 10 1965—1971 

7. Langford CA, Talar-Williams C, Sneller MC Mycophenolate mofetil for remission maintenance in the treatment of Wegener’s granulomatosis Arthritis Rheum 2004, 51 278—283 

8. Waiser J, Budde K, Braasch E, Neumayer HH Treatment of acute c-ANCA-positive vasculitis with mycophenolate mofetil Am J Kidney Dis 1999, 34 e9s;

9. Neumann I, Haidmger M, Jager H et al Pharmacokmetics of mycophenolate mofetil in patients with autoimmune diseases compared renal transplant recipients J Am Soc Nephrol 2003, 14 721—727 

10. Haubitz M, de Groot K Tolerance of mycophenolate mofetil in end-stage renal disease patients with ANCA-associated vasculitis Clin Nephrol 2002, 57 421 -424 

11. Woywodt A, Choi M, Schneider W, Kettritz R, Gobel U Cytomegalovirus colitis during mycophenolate mofetil therapy for Wegener’s granulomatosis Am J Nephrol 2000, 20 468—472 

12. Daina E, Schieppati A, Remuzzi G Mycophenolate mofetil for the treatment of Takayasu arteritis report of three cases Ann Intern Med 1999, 130 422—426 

13. Adler YD, Mansmann U, Zoubouhs CC Mycophenolate mofetil is ineffective in the treatment of mucocutaneous Adamantiades-Behcet’s disease Dermatology 2001, 203 322—324 

14. Assaf C, Mewis G, Orfanos CE, Geilen CC Churg-Srrauss syndrome successful treatment with mycophenolate mofetil Br J Dermatol 2004, 150 598—600 

15. Worm M, Sterry W, Kolde G Mycophenolate mofetil is effective for maintenance therapy of hypocomplementaemic urticanal vascuhtis Br J Dermatol 2000, 143 1324